i tumori neuroendocrini - Gruppo di Sbobinatura • Indice
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i tumori neuroendocrini - Gruppo di Sbobinatura • Indice
CORSO INTEGRATO DI ANATOMIA PATOLOGICA ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi ATTIVITA’ ED ORGANIZZAZIONE DEL SERVIZIO DI ANATOMIA PATOLOGICA ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi ATTIVITA’ DEL SERVIZIO DI ANATOMIA PATOLOGICA •ESECUZIONE DI AUTOPSIE • RISCONTRO DIAGNOSTICO DI CAUSA DI MORTE •DIAGNOSTICA ISTOPATOLOGICA • SU MATERIALE OPERATORIO E BIOPTICO (ANCHE DA AUTOPSIA) •DIAGNOSTICA CITOLOGICA • SU CELLULE ISOLATE ED IN GRUPPI OTTENUTE IN VARIO MODO (ESCREATO, URINE, SPAZZOLAMENTO, RASCHIAMENTO, APPOSIZIONE, ETC) TIPI DI PRELIEVO Prelievo citologico: campione cellulare ottenuto per • esfoliazione (striscio, apposizione, citocentrifugazione di liquidi o versamenti) • aspirazione con ago sottile (fine needle aspiration biopsy: FNAB) Vantaggi: minima invasività, ripetibilità, assenza di rischio di disseminazione. Svantaggi: possibilità di falsi negativi, non è sempre possibile l’indicazione dell’istotipo. Quando possibile, va validato con l’esame istologico (ad es. citologia esfoliativa cervico-vaginale) ma in casi selezionati (ad es. citologia bronchiale positiva in paziente con quadro radiologico di neoplasia polmonare) puo’ autorizzare l’inizio della terapia. TIPI DI PRELIEVO Biopsia chirurgica: il campione è rimosso dal chirurgo e immerso in formalina tamponata al 10%. Il patologo esegue il prelievo sul tessuto fissato ed esamina il campione dopo inclusione in paraffina ed allestimento di sezioni sottili. • Biopsia incisionale: viene rimossa solo parte della lesione, a fini diagnostici. • Biopsia escissionale: si pone l’obiettivo di asportare per intero la lesione da studiare; oltre alla diagnosi, il patologo deve dare informazioni sulla completezza dell’escissione (margini di resezione superficiali e profondi). ORGANIZZAZIONE DEL SERVIZIO DI ANATOMIA PATOLOGICA 1. ACCETTAZIONE 2. PREPARAZIONE 3. DIAGNOSI & REFERTAZIONE 4. ARCHIVIAZIONE 1. Accettazione del materiale • Richiesta firmata dal medico • MATERIALE • FRESCO SICUREZZA!! • vantaggio per scelta • Controllo corrispondenza del fissativo più tra quanto inviato e adeguato quanto scritto • FISSATO VOLUME FISSATIVO • Assegnazione numero progressivo di archivio MODULO DI RICHIESTA PER ESAME ISTOLOGICO O CITOLOGICO COMPILARE CORRETTAMENTE IN OGNI SUA PARTE CHE SIA LEGGIBILE Paziente: nome e cognome, sesso, età Reparto di provenienza Medico richiedente Materiale inviato Sede & Descrizione della lesione Notizie cliniche e quesito clinico Precedenti diagnosi istologiche Data di consegna del campione MODULO DI RICHIESTA PER ESAME ISTOLOGICO O CITOLOGICO Sede del prelievo: ogni sede anatomica ha sue peculiari patologie! Storia clinica accurata: precedente diagnosi, etc… Quesito clinico: perché è stato fatto il prelievo? Sospetto di neoplasia? Sospetto di recidiva? Sospetto di metastasi? Tipizzazione della neoplasia? Ricerca di indici prognostici? Etc. MODULO DI RICHIESTA PER ESAME ISTOLOGICO O CITOLOGICO PARTE A CURA DEL MEDICO RICHIEDENTE PARTE A CURA DEL DEL SERVIZIO DI AP 2. Preparazione del materiale • ESAME ANATOMO PATOLOGICO E SCELTA DEI CAMPIONI DA SOTTOPORRE ALL’ESAME MICROSCOPICO • SCELTA DELLE TECNICHE DI STUDIO • INCLUSIONE, TAGLIO, COLORAZIONE, MONTAGGIO 2. Preparazione del materiale esame anatomo-patologico macroscopico e scelta dei campioni • • • • RICONOSCIMENTO DI OGNI STRUTTURA ANATOMICA NORMALE REGISTRAZIONE DEI CARATTERI MACROSCOPICI DEL CAMPIONE RICONOSCIMENTO DELLE ALTERAZIONI PRESENTI INTERPRETAZIONE E DIAGNOSI MACROSOPICA PRESUNTIVA (modificabile dopo esame microscopico) • MISURE E PESO DEL CAMPIONE • DESCRIZIONE DEL CAMPIONE SECONDO MODELLI STANDARD • PRELIEVI DI CAMPIONI PER ESAME MICROSCOPICO – REGISTRARE NUMERO DEI CAMPIONI – SEGUIRE PROCEDURE STANDARD DI CAMPIONAMENTO – RICHIEDERE COLORAZIONI SPECIALI 2. Preparazione del materiale scelta della tecniche di studio istologiche • INCLUSIONE, TAGLIO, COLORAZIONE E MONTAGGIO PREPARATI • INCLUSIONE IN PARAFFINA (ALTRI MEZZI IDONEI SONO PARAPLAST, CELLOIDINA, ETC.) OD IN RESINE PER M.E. O TESSUTI PARTICOLARI • INCLUSIONE PER CONGELAMENTO • ESAME URGENTE O TECNICHE SPECIALI • TAGLIO • MICROTOMO • COLORAZIONE • EMATOSSILINA EOSINA + COLORAZIONI SUSSIDIARIE 3. Diagnosi & Refertazione • DIAGNOSI ISTOLOGICA DECISIVA PER PATOLOGIE CARATTERIZZATE DA LESIONI SPECIFICHE (neoplasie, malattie infettive, etc.) ED ESSENZIALE PER INTRAPRENDERE UNA ADEGUATA TERAPIA • DIAGNOSI ISTOLOGICA IMPORTANTE PER INQUADRAMENTO CORRETTO DEL CASO (diagnosi di compatibilità per malattie infiammatorie e/o sistemiche) • VA COMUNICATA DAL REFERTATORE AL RICHIEDENTE 3. Diagnosi & Refertazione • ORGANIZZATA IN DESCRIZIONE MACRO E MICROSCOPICA • DIAGNOSI CHIARA ED IN PRESENZA DI DUBBI A SOLLECITARE NUUOVE INDAGINI • CONTIENE TUTTE LE INFORMAZIONI UTILI AL TRATTAMENTO DEL PAZIENTE – tipo di lesione, gravità , sede, definizione eziologica se possibile, altre lesioni associate – per neoplasie il tipo istologico, il grado di anaplasia, il comportamento biologico, la modalità di accrescimento, il livello di infiltrazione, la completezza dell’asportazione, la reazione dell’ospite, la diffusione metastatica • SEGUE MODELLI STANDARD DI CLASSIFICAZIONE NOSOLOGICA 4. Archiviazione • FINALITA’ – CONSERVARE TUTTO IL MATERIALE RELATIVO AD UN DETERMINATO CASO PER MOTIVI MEDICO LEGALI • TIPO DI ARCHIVIAZIONE – CARTACEO • SCHEDARIO PER COPIA DELLE RICHIESTE E, SOPRATTUTTO, DELLE DIAGNOSI FIRMATE ED INVIATE – ELETTRONICA • COME SOPRA CON RICHIESTA E DIAGNOSI CONSERVATE ELETTRONICAMENTE (backup, sicurezza) – PER MATERIALE • VETRINI, INCLUSIONI, CAMPIONI (tempi e modalità di conservazione differenti) Accettazione del materiale • contenitore/i con pezzi chirurgici o bioptici • foglio di richiesta con i dati del paziente • controllo corrispondenza dati (richiesta-contenitori) • controllo quantità fissativo • attribuzione numero del registro del Laboratorio di Istopatologia IMPORTANZA DEL LIQUIDO DI FISSAZIONE IN CUI VIENE DEVE ESSERE IMMERSO IL CAMPIONE DA DESTINARE ALL’ESAME ISTOLOGICO FORMALINA AL 10% Campionamento/riduzione Prelievo, effettuato dal Patologo a partire dal materiale pervenuto, di uno o più campioni di tessuto che dovranno essere • di dimensioni ridotte (per consentire adeguata fissazione e processazione all’interno delle cassettine per inclusione) • rappresentativi ed informativi del campione di partenza Campionamento/riduzione PEZZI CHIRURGICI DI NOTEVOLI DIMENSIONI • descrizione macroscopica del pezzo operatorio, talvolta con documentazione fotografica • il Patologo effettua i prelievi da sottoporre a fissazione convenzionale, idonei per quantità e sede a fornire tutte le informazioni per una corretta diagnosi istopatologica Campionamento/riduzione PEZZI CHIRURGICI DI NOTEVOLI DIMENSIONI I prelievi campionati subiscono percorsi diversi a seconda del grado di fissazione già raggiunto durante la fissazione overnight dal pezzo chirurgico in toto la maggior parte dei prelievi è già fissata sufficientemente viene processata subito dopo la riduzione ( etanolo 70°-80°) campioni con molto parenchima adiposo (ad es. tessuto mammario) possono richiedere una fissazione più lunga prima di essere processati Campionamento/riduzione Eseguito dal Patologo assistito dal Tecnico di Accettazione che: • controlla la corrispondenza del Numero Istopatologico sulla richiesta e sul contenitore • trascrive tale numero sulle cassette da inclusione • annota sul foglio di richiesta: • la descrizione macroscopica • il numero di prelievi effettuati • le colorazioni richieste Marcatura dei pezzi chirurgici Procedura talvolta effettuata dal Patologo sui pezzi chirurgici al momento del campionamento • per rendere riconoscibili i margini di resezione di un campione • per es. massa tumorale all’osservazione microscopica per valutazione dell’eventuale infiltrazione dei margini Marcatura dei pezzi chirurgici • colorazione mono-cromatica con inchiostro di china spennellato sul pezzo chirurgico • fissazione dell’inchiostro all’aria o per immersione del pezzo in liquido di Bouin • recente uso di tempere colorate per la simultanea evidenziazione di più margini di resezione Fissazione • Scopo: preservare la morfologia di cellule e tessuti in uno stato il più possibile simile alle condizioni vitali • Modalità: deve avvenire nel più breve tempo possibile dopo la rimozione dei tessuti per evitare l’insorgenza dei fenomeni autolitici che portano alla distruzione irreversibile di cellule e tessuti • Sostanza utilizzata per routine: formalina neutra tamponata al 10%: • ottenuta diluendo 10 volte una sol.ne di formaldeide al 40% • tamponata con fosfati, 0.05 M, pH 7 • durata della fissazione variabile in relazione alle dimensioni e alle caratteristiche dei tessuti Processazione dei prelievi Serie di passaggi che hanno come scopo: • trasformazione dei tessuti in una massa omogenea • inclusione in un materiale adatto al taglio di sezioni sottili disidratazione chiarificazione infiltrazione con paraffina inclusione Inclusione • al termine dell’infiltrazione paraffina liquida permea i tessuti • prelievi nel processatore, alla t di fusione della paraffina • per l’inclusione i prelievi vengono portati a T ambiente la paraffina solidifica e crea un supporto attorno e all’interno del prelievo blocchetto idoneo al taglio centralina d’inclusione – serbatoio di paraffina liquida con erogatore – piastra riscaldata – piastra raffreddata (5°C) Taglio • microtomo: strumento utilizzato per la realizzazione di sezioni sottili (3-20 mm) da materiale biologico incluso in paraffina • dotato di lama molto affilata e meccanismo di avvicinamento preciso del blocchetto alla lama – microtomo rotativo – microtomo a slitta Colorazione dei vetrini • sezioni di materiale biologico molto sottili e prive di contrasto (componenti cellulari trasparente alla luce visibile) • colorazione delle sezioni istologiche con sostanze che si legano in modo selettivo ai diversi componenti cellulari Criotomia/esame al criostato • congelamento rapido di prelievi tissutali e sezione a temperature di circa -25°C in microtomo congelatore (criostato) • esame isto-patologico rapido, estemporaneo, in corso di intervento chirurgico, per valutare: • l’adeguatezza del materiale prelevato • la presenza e natura (maligna o benigna) di una lesione • i margine di resezione di una lesione • indirizza il proseguimento dell’intervento chirurgico • esame eseguito su tessuto fresco, non fissato Taglio al criostato Eseguito dal Patologo • nella camera del criostato (–20°C), supporto di metallo che viene ricoperto con un collante che solidifica a basse temperature (OCT) • prelievo appoggiato su OCT e da esso ricoperto • in circa due minuti, se ne ottiene il congelamento • taglio (sezioni di 4-7 mm) RISCONTRO DIAGNOSTICO AUTOPTICO • Verifica della diagnosi di morte • Limitata alla ricerca della causa di morte • Identificazione della patologia di base e delle patologie accessorie SISTEMA NERVOSO CENTRALE anatomia patologica ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi CORSO INTEGRATO DI ANATOMIA PATOLOGICA PROGRAMMA 1. CNS 2. TESTA COLLO 3. SISTEMA EMOLINFOPOIETICO 4. MEDIASTINO 5. APPARATO GENITALE FEMMINILE 6. GHIANDOLA MAMMARIA 7. VIE BILIARI 8. CUTE 9. OSSA E TUMORI DEI TESSUTI MOLLI 10. TESTICOLO 11. AMILOIDOSI CORSO INTEGRATO DI ANATOMIA PATOLOGICA PROGRAMMA 1. CNS 2. TESTA COLLO 3. SISTEMA EMOLINFOPOIETICO 4. MEDIASTINO 5. APPARATO GENITALE FEMMINILE 6. GHIANDOLA MAMMARIA 7. VIE BILIARI 8. CUTE 9. OSSA E TUMORI DEI TESSUTI MOLLI 10. TESTICOLO 11. AMILOIDOSI Sistema Nervoso Centrale •Sistema maggiore di comunicazione del corpo umano •La sua funzione dipende assolutamente dal mantenimento dell’integrità del suo alloggiamento e da complesse attività metaboliche •Le sue malattie dipendono da alterazioni di struttura o metaboliche Sistema Nervoso Centrale • Necessario rivedere rapidamente le strutture del SNC; si ricordi che segnali da e per specifiche aree del corpo originano da diverse aree del SNC • Lesioni che in altri organi hanno scarso effetto nel SNC risultano in danni di grande ampiezza e significato • Per es. un piccolo infarto renale non risulta in una significativa alterazione della funzione renale • Lesioni infartuali di dimensioni comparabili nella regione posteriore della capsula interna del cervello portano ad una paralisi completa della porzione controlaterale del corpo Sistema Nervoso Centrale • La protezione offerta dalla volta cranica rende il SNC relativamente protetto contro insulti meccanici di vario tipo ed entità • Di converso il fatto di essere alloggiato in una struttura chiusa rende il SNC suscettibile di danno a seguito di qualsiasi modificazione della pressione interna legata a tutti i tipi di lesioni espansive Sistema Nervoso Centrale • Il parenchima nervoso è costituito da NEURONI sostenuti da una complessa trama composta da – cellule gliali (astrociti, ologodendrociti ed ependima) – vasi ematici – microglia • L’insieme dei processi di queste cellule costituisce un delicato stroma fibrillare definito neuropilo Sistema Nervoso Centrale • NEURONI cellule eterogenee, dalle piccole cellule rotonde dello strato granulare del cervelletto, ai grandi elementi piramidali della corteccia motoria primaria – Necrosi coagulativa da danno ipossicoischemico (denaturazione proteica intracitoplasmatica con eosinifilia; picnosi nucleare e cariolisi) – Cromatolisi da danno assonale (dispersione della sostanza di Nissl ed edema del corpo neuronale) – Varie alterazioni degenerative (placche neurfibrillari dell’Alzheimer,etc.) – Inclusioni intranucleari ocitoplasmatiche da malattie infettive Sistema Nervoso Centrale • ASTROCITI cellule di supporto di maggiore importanza; reagiscono al danno parenchimale con una densa trama di processi citoplasmatici senza proteine extracitoplasmatiche tipo collagene (gliosi), con grande produzione di glial fibrillary acidic protein (GFAP) – citoplasma perinucleare eosinofilo con aspetto “pieno” degli astrociti (a. gemistocitici) – produzione di fibre di Rosenthal (alterata GFAP) che conferiscono qualità quasi rifrangenti agli a. – accumulo di materiale ricco in glicoproteine, a forma sferica, aspetto lamellare e basofila (corpora amilacea), con l’età nei processi di a. in diverse sedi (regioni sotto la pia, sotto l’ependima e perivascolari) Sistema Nervoso Centrale • OLIGODENDROCITI i loro processi avvolgono gli assoni costituendo mielina, similmente alle cellule di Schwann nel SN periferico; aspetto similinfocitario – loro danno è tipico di malattie demielinizzanti (sclerosi multipla) ed in leucodistrofie – nuclei con inclusioni talora osservabili in alcune malattie neuroedegenerative Sistema Nervoso Centrale • CELLULE DELL’EPENDIMA delimitano i ventricoli, sono strettamente correlate alle cellule cuboidali dei plessi corioidei – irregolarità dell’ependima (granulazioni ependimali) sulle superfici ventricolari da proliferazione astrocitaria sottostante – inclusioni intranucleari in infezioni (CMV) Sistema Nervoso Centrale • MICROGLIA a derivazione dai monociti circolanti serve come cellule di presentazione antigenica in ogni forma di infiammazione e, quando attivate, come macrofagi – Accumulo di materiale lipidico intracitoplasmatico – Formazione di noduli a circondare neuroni danneggiati (neuronofagia) Costituenti cellulari del SNC • • • • • • • Neuroni Astrociti Oligodendrociti (mielina) Ependimociti (ventricoli) Microglia/sistema monocitico-macrofagico Plessi corioidei Elementi cellulari di organi specializzati: Pineale Ipotalamo/(neuro)ipofisi Bulbo olfattorio • Cellule guaine nervose periferiche • Cellule meningee ENCEFALO •sospeso in LCS •ristretto in spazio rigido •avvolto da meningi •volume disponibile fisso •ad aumento di volume (parenchima-LCS-sangue) aumento pressione erniazioni, edema e idrocefalo SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •NEURODEGENERATIVE SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •NEURODEGENERATIVE MALATTIE DA COMPRESSIONE edema • Edema vasogenico – Da alterazione dell’integrità della barriera ematoencefalica con passaggio di fluidi dal sangue all’interstizio (nel SNC assenza di drenaggio linfatico!); localizzato (perineoplasia od ascesso) o generalizzato • Edema citotossico – secondario a danno cellulare con anormale trasporto ionico ed accumulo di acqua intracellulare MALATTIE DA COMPRESSIONE edema Encefalo più soffice del normale a riempire in eccesso la cavità cranica • circonvoluzioni piatte • solchi ristretti • cavità ventricolari compresse • abbondante liquido • sostanza bianca molle e gonfia • seguono erniazioni! MALATTIE DA COMPRESSIONE ernia L’espansione dell’encefalo porta al suo appiattimento e, ove possibile, incuneamento od erniazione – Subfalce, quando l’espansione unilaterale o simmetrica dell’emisfero spinge il giro cingolato sotto la falx • Compressione di branche dell’arteria cerebrale anteriore con debolezza ed alterazioni sensoriali e motorie degli arti (ischemia di parti delle aree sensoriali e motorie) MALATTIE DA COMPRESSIONE ernia – Transtentoriale, quando la parte mediale del lobo temporale è compresssa verso il margine libero del tentorio del cervelletto • Compressione del III cranico (blocco oculare omolaterale e midriasi; compressione dell’arteria cerebrale posteriore (ischemia temporale) MALATTIE DA COMPRESSIONE ernia – Erniazione tonsillare, quando le tonsille si inseriscono nel forame magno • Compressione del tronco e compromissione di funzioni vitali respiratorie • Seguono lesioni emorragiche del pons e midollo allungato od emorragie di Duret (verisimilmente da compressione di branche penetranti dell’arteria basilare) MALATTIE DA COMPRESSIONE ernia erniazione di parte encefalo via •falce (gyrus cingoli) •tentorio (uncus) •forame magno (tonsilla cerebellare) MALATTIE DA COMPRESSIONE ernia erniazione di parte encefalo via •falce (gyrus cingoli) •tentorio (uncus) •forame magno (tonsilla cerebellare) MALATTIE DA COMPRESSIONE idrocefalo • Liquido cefalorachidiano prodotto da plessi coriodei nei ventricoli laterali e nel IV • Circola nel sistema ventricolare, entra nella cisterna magna alla base del midollo allungato attraverso i forami di Luscka e Magendie e bagna le convessità degli emisferi dove è riassorbito dalle granulazioni aracnoidee del Pacchioni MALATTIE DA COMPRESSIONE idrocefalo • Eccesso di liquido cefalorachidiano (CSF) da assorbimento (frequente) o produzione (raro, tumori dei plessi) • I. non comunicante, da ostruzione del flusso entro il sistema ventricolare • I. comunicante, da ostruzione all’esterno (blocco granulazioni post meningite od emorragia) • Espansione di ventricoli ed incremento della pressione intracranica; nel bambino incremento della circonferenza cranica MALATTIE DA COMPRESSIONE idrocefalo •normale 500 ml/die •normale quantità 140-180 ml con turnover 6-8 h. * ostruzione intracerebrale = i. non comunicante * ostruzione spazi subaracnoidei = i. comunicante SISTEMA NERVOSO CENTRALE anatomia patologica ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •NEURODEGENERATIVE MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto - emorragia •Terza causa di decesso in USA (dopo cardiopatie e tumori) •SNC necessita O2 (15% gittata cardiaca e 20% consumo totale corpo di O2) •Non ha riserve O2 •Funzionalità persa dopo 8-10” •Danno irreversibile dopo 6-8’ •Ipossia funzionale da bassa ppO2 (es. incapacità trasporto O2) •Ischemia da ostruzione al flusso ematico con o senza ipotensione •Coma oppure danni focali MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto - emorragia • Tre categorie di danno – Danno parenchimale da riduzione generalizzata di flusso a comprendere l’encefalopatia globale ipossico-ischemica – Infarto da ostruzione vascolare locale – Emorragia intraparenchimale o dello spazio subdurale MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto - emorragia Encefalopatia globale ipossico-ischemica • <50 mmHg autoregolazione inefficiente • Ipossia = riduzione di O2 disponibile • Ischemia = riduzione di perfusione • Neuroni più sensibili che glia – alcuni probabilmente per motivi correlati al metabolismo di mediatori quali l’a.glutammico • Aree più sensibili se vicine a diramazioni arteriose MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto - emorragia Encefalopatia globale ipossico-ischemica Macro: visibile a 24-48 hr; soffice, edematoso; emorragie presenti nelle zone di biforcazione; marezzature della sostanza bianca e corticali (necrosi laminare corticale); non evidente distinzione tra sostanza grigia e bianca (edema); encefalo da respiratore! Micro: visibile a 12-24 hr; raggrinzamento neuronale, eosinofilia, picnosi, necrosi; aspetto vacuolato del parenchima con spazi perivascolari allargati; non o poca infiammazione da ridotta perfusione; col tempo scomparsa neuronale; gliosi diffusa MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto • Da interruzione locale del flusso ematico • Più frequente causa di malattia cerebrovascolare e responsabile del 70-80% degli ictus • VII decade di vita, maschi>donne • Più frequente da aterosclerosi cerebrale – Ipertensione, diabete e fumo – vasi maggiori (carotide interna, a. basilare) • Trombosi (@ biforcazione carotide) – da cuore o placche (@ a. cerebrale media) • Vasculiti o trauma (meno frequenti) MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto • Fattori che determinano l’estensione dell’infarto – – – – sede dell’occlusione il tempo di sviluppo dell’occlusione la presenza di anastomosi arteriose la pressione sistemica • Circolo collaterale peggio sviluppato nelle parti distali delle arterie • Pz con aterosclerosi sviluppano infarto al cadere della pressione MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto Macro/micro: aspetto normale nelle prime 4-12 hr con iniziali alterazioni evidenti all’esame micro come danno ischemico neuronale (cfr prima) ed infiltrato neutrofilo; a 36-48 hr rammollimento dell’area e demarcazione ridotta con il parenchima circostante per edema; emorragia si accompagna nelle ostruzioni transitorie emboliche, nelle zone arteriose di confine o da compressione esterna; a 72 hr infiltrato macrofagico con fagocitosi ed ulteriore rammollimento dell’area necrotica che inizia a cavitarsi; a 6 mesi area cavitata riempita di liquido. MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto Infarto (ictus) estensione dipende da sede occlusione vaso e da circoli collaterali Causa trombotica arteria basilare o arteria carotide extracerebrale (da aterosclerosi) infarto bianco Causa embolica poligono Willis (da trombi murali cardiaci) infarto rosso MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto Infarto bianco Macro A 1 g tessuto pallido rigonfio soffice A 2–10 gg aspetto gelatinoso Dopo 11 gg liquefazione e cavitazione Micro neuroni rossi e glia rigonfia, arrivo PMN, MO con emosiderina e detriti mielinici, astrociti su cavità Infarto rosso: come sopra con aree emorragiche MALATTIE VASCOLARI ischemia/infarto Clinica: esordio improvviso ma preceduto da episodi di disfunzione neurologica che durano da pochi minuti ad ore detti transient ischaemic attacks (TIA) dovuti a fenomeni di occlusione autolimitati; entro 5 anni infarto con danno clinicamente importante Se a. cerebrale media emiparesi e spasticità controlaterale, perdita di sensibilità, di visuale e linguaggio (emisfero dominante) Se a. carotide interna, da embolia, massivo infarto omolaterale e cecità monoculare ma possibile supporto anastomotico da Willis Se a. basilare, infarti estesi fatali, i piccoli silenti MALATTIE VASCOLARI emorragia 1 INTRAPARENCHIMALE 2 SUBARACNOIDEA 3 MISTA MALATTIE VASCOLARI emorragia Generalità E. intraparenchimali talora si sviluppano in sede di pregressi infarti specie dopo riperfusione in pz. in terapia anticoagulante o in pz. con occlusione venosa. E. intraparenchimali epi o subdurali tipiche del trauma E. intraparenchimali o subaracnoidee sono manifestazioni di malattia cerebrovascolare MALATTIE VASCOLARI emorragia E. primaria intraparenchimale • Spontanea, non trauma, età adulta, picco 60 aa • Causa più comune ipertensione – >50% delle e. – causa di morte in 15% pz. ipertesi • Altre cause – – – – – – Alterazione coagulazione Chirurgia a cuore aperto Neoplasia Angiopatia cerebrale amiloide Vasculiti Aneurismi sacculari e malformazioni MALATTIE VASCOLARI emorragia intraparenchimale Causa: ipertensione 80%; rottura rami cerebrale media, a volte posteriore Sede: putamen 60%, talamo 10%, ponte 10%, cervelletto 10% Patogenesi: ipertensione aumento spessore vaso degenerezione fibrinoide e necrosi indebolimento vaso microaneurismi di Charcot-Bouchard (<300mm) rottura a insorgenza rapida, estensione variabile, recupero per riassorbimento sangue (mesi); altra causa possibile angiopatia amiloide (rara) MALATTIE VASCOLARI emorragia intraparenchimale Sede per frequenza – gangli della base, nella regione del putamen e capsula esterna – talamo – sostanza bianca – pons – cervelletto Macro lesioni multiple rare; encefalo asimmetrico per effetto massa ed edema con erniazioni; al taglio ematoma ben demarcato; rammollimento del parenchima viciniore possibile; non vaste aree di necrosi; esiti in area cavitata MALATTIE VASCOLARI emorragia intraparenchimale Macro diffusa distruzione parenchimale Micro nucleo di sangue coagulato; bordo con danni anossici; danni arterie penetranti corteccia. MALATTIE VASCOLARI emorragia intraparenchimale Clinica Insorgenza improvvisa con sintomi da ipertensione endocranica ingravescenti, nausea vomito e perdita di sensi; segni di localizzazione possibili ma difficili da definire; la progressione porta a compressione del midollo allungato con coma, respiro irregolare ed apnee (r. di Cheyne-Stokes), pupille dilatate non responsive MALATTIE VASCOLARI emorragia subaracnoidea (ESA) Causa: aneurisma a bacca congenito oppure aterosclerotico sito in corrispondenza delle biforcazioni, per lo più nelle ramificazioni anteriori e medie del poligono di Willis; aneurisma sacculare 6-10mm più a rischio; aneurismi di 25mm effetto massa Patogenesi: per lesione degenerativa della parete più probabilmemte acquisita (difetto congenito media?) forse correlata a danno emodinamico; aumento pressione per sforzi rottura aneurisma raccolta sangue in spazio subaracnoideo Clinica: cefalea a rapido sviluppo e coma MALATTIE VASCOLARI emorragia subaracnoidea (ESA) Macro: usualmente piccoli <3mm; lesioni multiple nel 30% dei pz Micro: parete composta da tessuto collagene denso derivato da intima ed avventizia del vaso di origine; alla rottura invasione ematica dello spazio subaracnoideo e del parenchima cerebrale adiacente, quest’ultimo legato anche a spasmo arterioso presente in 40% dei casi MALATTIE VASCOLARI emorragia subaracnoidea (ESA) ESA può invadere il parenchima, i ventricoli e di qui l’aracnoide MALATTIE VASCOLARI emorragia subaracnoidea (ESA) Clinica • Meno comune dell’emorragia primaria la rottura di aneurisma colpisce donne > uomini, età <50 aa • Sintomi da ipertensione endocranica; CSF con sangue; exitus in 50% dei casi nei giorni immediatamente successivi; complicanze – – – – infarto entro 4-9 gg idrocefalo acuto erniazione possibile idrocefalo cronico in sopravvissuti MALATTIE VASCOLARI malformazioni vascolari Generalità • Da difetto dell’angiogenesi variano da lesioni minimali a lesioni che producono danni fatali emorragici – – – – Malformazioni arterovenose Telengectasie capillari Angiomi venosi Angiomi cavernosi • Le malformazioni arterovenose (MAV) sono le più comuni e le più prone a determinare emorragia in soggetti dopo la prima decade di vita MALATTIE VASCOLARI malformazioni arterovenose (MAV) Sede: emisferi cerebrali Macro: conglomerato di vasi spesso derivati dall’arteria cerebrale media Micro: vasi irregolari a parete arteriosa e venosa separati da parenchima; alterazioni secondarie da emorragie presenti e passate con calcificazioni e gliosi SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •NEURODEGENERATIVE MALATTIE DA TRAUMA Generalità • Causa di debilitazione permanente in 20% dei sopravvissuti; 5% stato vegetativo – Trauma chiuso da incidenti stradali, cadute, atti criminali (anche su bambini) – Trauma penetrante da proiettile • Fattori di rischio abuso di alcool, droghe, ritardo mentale, convulsioni MALATTIE DA TRAUMA •Gli effetti dipendono da •tipo di trauma; •forza; •movimento. •Diversi tipi di danno: •1 Osseo frattura su sinartrosi (diastatiche) o con spostamento osso vs encefalo (dislocate) •2 Parenchimale: concussione – contusione lacerazione; lesioni da colpo e contraccolpo (edema, emorragia, PMN, MO/gliosi, placche gialle) •3 Vascolare causati dal trauma o da rottura vasi MALATTIE DA TRAUMA 3 Vascolari causate dal trauma o da rottura vasi MALATTIE DA TRAUMA 1 EMATOMA EPIDURALE in spazio virtuale (dura adesa a periostio) da rottura di arteria meningea media o sua branca 2 EMATOMA SUBDURALE in spazio virtuale, vene a ponte tra superficie encefalo e dura 3 EMORRAGIA SUBARACNOIDEA 4 LESIONI MIDOLLO SPINALE da dislocazione colonna vertebrale (para/tetraplegia) MALATTIE DA TRAUMA 1 EMATOMA EPIDURALE Frattura squama temporale che incrocia arteria meningea media o sua branca rottura vaso scollamento dura raccolta sangue in max 2 ore Compressione circonvoluzioni e morte Emergenza NCH MALATTIE DA TRAUMA 2 EMATOMA SUBDURALE a seguito di rapido cambio di velocità del cranio, controlaterale al trauma, entro 48 ore, da trazione e rottura di vene a ponte •Raccolta ematica tra dura ed aracnoide; circonvoluzioni appiattite •Riassorbimento per lisi; fibroblasti (2 sett.); tessuto granulazione (3 sett.) aderenze MALATTIE DA TRAUMA 2 EMATOMA SUBDURALE •Acuto chiara storia di trauma; contiene sangue coagulato; edema del parenchima sottostante; effetto massa con deterioramento clinico, erniazioni, etc.; sintomi insorgono più lentamente che per e.epidurale (origine venosa); col tempo liquefazione e formazione di neomembrana di demarcazione •Cronico non chiara associazione a trauma; spesso con atrofia cerebrale e maggiore sensibilità a traumi anche lievi; speso bilaterale; spazio con sangue coagulato o liquido citrino e neomembrana; deficit a lenta evoluzione confuso con demenza da Alzheimer (CT ed MRI) MALATTIE DA TRAUMA 3 EMORRAGIA SUBARACNOIDEA di solito associata a traumi parenchimali MALATTIE DA TRAUMA 4 LESIONI DEL MIDOLLO SPINALE da dislocazione colonna vertebrale (para/tetraplegia) Micro: emorragia e necrosi evoluzione cistica + gliosi SISTEMA NERVOSO CENTRALE anatomia patologica ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •DEMIELINIZZANTI •NEURODEGENERATIVE MALATTIE CONGENITE Generalità • Malformazioni presenti 3% dei neonati, di cui il 30% nervose con conseguenze severe – primitive – secondarie (da danno perinatale) Primitive le cause includono genetica e fattori ambientali (tossine, infezioni, etc) in diverse combinazioni; causa ultima nota solo per una frazione di condizioni – Difetti del tubo neurale – Idrocefalo – Anormalie primitive del forebrain MALATTIE CONGENITE Difetti del tubo neurale • Chiusura tra 22 e 28 giorno • Difetti tra i più frequenti includono anencefalia, meningocele craniale, encefalocele, spina bifida • Anencefalia 1:500 nascite con significative variazioni regionali; bassi strati sociali; nati da donne >40; associazione con deficit di folati; più frequenti femmine MALATTIE CONGENITE Difetti del tubo neurale Assenza della volta cranica Facies a rana con protrusione oculare; Assenza neuroipofisi; ipolplasia adenoipofisi surrene e polmoni MALATTIE CONGENITE Difetti del tubo neurale • Encefalocele e meningocele craniale da danno più tardivo rispetto ad anencefalia; caratterizzato da protrusione di meningi e parenchima cerebrale di grado diverso per difetto delle ossa della volta, più spesso occipite; encefalocele anteriore più frequente in Asia; meningocele presenta solo meningi e CSF MALATTIE CONGENITE Difetti del tubo neurale • Difetti del tubo neurale spinale (spina bifida) più comunemente in regione lombosacrale – mielomeningocele erniazione di midollo spinale e meninge attraverso apertura nella colonna a costituire una sacca cistica (spina bifida cistica); associata spesso ad idrocefalo (S. di Arnold-Chiari); danni sensoriali e motori agli arti, vescica ed alvo – spina bifida occulta 20% delle nascite, difetto di chiusura degli archi posteriori vertebrali, segnalato da rilievo cutaneo e peli MALATTIE CONGENITE Difetti del tubo neurale La mutazione del gene metilen-tetraidrofolato reduttasi può aumentare il rischio. I folati sono cofattori di questo enzima che partecipa al pathway dell’omocisteina. Mutazioni C677T e A1298C si associano ad elevati livelli materni di omocisteina con rischio aumentato di difetti di chiusura del tubo neurale nel feto. Il rischio si riduce con l’assunzione di folati nella dieta prima e durante la gravidanza. MALATTIE CONGENITE Difetti del tubo neurale • Malformazioni associate ad idrocefalo – Diverse condizioni acquisite e primarie spesso a coinvolgere il cervelletto – s. di Arnold-Chiari (Chiari II) irregolare fossa cranica posteriore con passaggio di midollo allungato e parte del verme cerebellare nel forame magnocompressione del midollo allungato inferiorestenosi dell’acquedottoparte posteriore del mesencefalo malformata; si associano • assottigliamento delle ossa della volta; • mielomeningocele caudale del midollo spinale • idrocefalo MALATTIE CONGENITE Danno perinatale • Molti insulti esogeni (ipossia infezioni endouterine, tossine, traumi) possono portare a danno dello sviluppo cerebrale senza evocare meccanismi di riparo (gliosi, infiammazione) – Emorragia della matrice germinale, fino alla 35a settimana specie in regione subependimale nucleo caudato e talamo; cellule piccole con vasi delicati; variazioni del flusso ematico, ipossia, acidosi, possono portare a rottura dei vasi con emorragiamorte endouterina MALATTIE CONGENITE Danno perinatale – Necrosi della sostanza bianca, in infanti a termine e prematuri, associata a disfunzione cardiorespiratoria, malattia delle membrane ialine, shock, sepsi; area biancastra talora cavitata – Danno della sostanza grigia, da ipossiaischemia talora simil-infarto in zone sensibili quali nuclei della base, talamo e gangli basali; può dare origine a danni permanenti neurologici complessi; se il danno è esteso assume aspetti multicistici (encefalopatia multicistica) SISTEMA NERVOSO CENTRALE anatomia patologica ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •DEMIELINIZZANTI •NEURODEGENERATIVE MALATTIE INFETTIVE Vie di diffusione • ematogena • diretta (post-trauma o da difetto congenito) • estensione di infezioni locali (es. via naso) • invasione attraverso nervi periferici (es. rabbia) MALATTIE INFETTIVE • Risultano dallo sbilancio tra difese dell’ospite e natura dell’agente infettante • Ogni sede del CNS può essere colpita • Forme localizzate o diffuse MALATTIE INFETTIVE Infezioni epidurali e subdurali •ascessi subdurali ed epidurali relativamente rari con alta mortalità •complicanza da infezione dei seni paranasali, mastoide o da trauma •nel cranio sono localizzati •agenti infettivi comuni e virulenti quali stafilo e strepto •infezioni spinali più comuni (forami intervertebrali) MALATTIE INFETTIVE meningiti infiammazione leptomeningi e LCS MALATTIE INFETTIVE meningiti Causate da batteri che raggiungono il CNS per via ematica dopo colonizzazione del nasofaringe; associazioni frequenti clinica-agente infettivo •Neonati frequente infezione da tratto genitale materno E.coli, Streptococco B •Bimbi oltre i 6 mesi Haemofilus influenzae ( per vaccinazione); Streptococco pneumoniae •Bimbi più grandi, adolescenti e giovani Neisseria meningitidis •Adulti S.pneumoniae e gram •Anziani ed immunocompromessi Listeria monocytogenes •Pz trattati con shunt ventricolari CNS S.aureus MALATTIE INFETTIVE meningiti M. acuta piogena •LCS torbido; PMN > 90000 mmc •Neonati: E coli •Bambini: H influenza •Adolescenti: Neisseria meningitidis •Anziani: Strepto pneumoniae, Listeria Macro •meningi congeste con abbondante essudato, pus nella base (H Infl) o volta (S Pneumo); encefalo edematoso Micro •Congestione, PMN e batteri Gram + fibrosi leptomeningi idrocefalo (aracnoidite cronica adesiva) MALATTIE INFETTIVE meningiti M. acuta piogena Clinica •Febbre, mal di testa, rigidità nucale, stato mentale alterato; CSF torbido con neutrofili , proteine elevate (permeabilità dei vasi), glucosio basso rispetto a sangue (trasporto) •Prognosi dipende da diagnosi rapida e terapia adeguata MALATTIE INFETTIVE meningiti M. acuta linfocitica (virale od asettica) •Autolimitante; prognosi migliore; talora associata ad encefalite •Da echovirus, coxackie, v. della parotite ed HIV •LCS limpido; linfociti; glucosio normale •70% identificabile il virus Micro •pochi LC (non specifica) MALATTIE INFETTIVE meningiti M. cronica •Da Mycobacterium tubercolosis, Cryptococcus neoformans, Brucella e Treponema pallidum Macro varia da agente; dura e leptomeninge ispessite; talora essudato alla base (TBC) ad obliterare le cisterne Micro infiltrato linfoplasmacellulare; granulomi ed arterite obliterante (TBC) MALATTIE INFETTIVE meningite da TBC Evoluzione in fibrosi con possibile estensione alle radici spinali. • In corso di HIV aspetto simile ma con incremento del rischio di micobatteri atipici MALATTIE INFETTIVE Lue - Lyme Lue terziaria nel 10% dei pazienti non trattati A) meningite cronica con endoarterite obliterante B) forma paretica con perdita neuroni da invasione del treponema C) tabe dorsale da danno radici spinali posteriori e degenerazione delle fibre sensorie ascendenti con risultanti deficit sensitivi Malattia di Lyme (Borrelia burgdorferi) malattia sistemica con interessamento cerebrale (microorganismi extracellulari e gliosi) MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti ascesso •Agenti: stafilococco, streptococco ed anaerobi •Vie di diffusione: ematica (es da endocardite batterica acuta, ascessi polmonari, bronchiectasie); per contiguità (es sinusite, otite media suppurativa); diretta (trauma) •Sede: emisferi cerebrali (+ frequenti) •Clinica: aumento pressione intracranica; scarse cellule; glucosio normale; complicanze: rottura in ventricoli; erniazioni MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti ascesso Macro Lesione singola o multipla (via ematogena); area di rammollimento che poi liquefa (necrosi colliquativa) a contenuto verdastro denso; vallo; Micro neovascolarizzazione perinecrosi; gliosi reattiva MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti TBC Coinvolge sia meningi sia parenchima cerebrale per via ematogena da polmone Solo linfociti nel LCS; localizzata alla base encefalo; possibile estensione a plessi corioidei via LCS Macro tubercoloma, nodulo compatto con necrosi caseosa centrale Micro aggregati di istiociti e cellule giganti; presenza di micobattere alcool-acido resistente MALATTIE INFETTIVE micosi Invasione parenchima cerebrale con granulomi o ascessi normalmente associati a meningite •criptococco meningite basale (associazione con AIDS) •mucor e aspergillo vasculite •candida microacessi MALATTIE INFETTIVE protozoi Toxoplasma in aumento con AIDS (4-30%) ascessi Malaria Negleria (ameba) MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali Generalità •Infezioni virali sono la causa più comune di meningoencefalite generalizzata; sia parte di infezione sistemica, sia manifestazione predominanate od esclusiva. •A sede specifica (encefalite temporale da HSV) o generalizzata; per lo più associata a meningite. •Selettività di alcuni agenti: virus della rabbia infetta solo neuroni; oligodendroglia è colpita dalla leucoencefalopatia progressiva multifocale. •Soggetti sani (HSV) od immunodepressi (CMV). MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali Micro Aspetti comuni: classico infiltrato perivascolare mononucleato; noduli microgliali; eventuali corpi inclusi. Aspetti specifici (agente causale) MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali Encefaliti da zecche o zanzare •episodi epidemici •varie forme (in base ai paesi: equina occidentale, del Venezuela, St.Louis, California) •tarda estate (molte zanzare) •ospite intermedio (vertebrato) •LCS limpido, leucociti Micro classica infiammazione perivascolare nonspecifica e noduli microgliali (midollo allungato) MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali Encefalite herpetica HSV1 causa più comune di me virale in USA •forma acuta •subacuta (6 settimane) •lobo temporale e periorbitaria frontale HSV2 causa di devastante me in neonati da donne con HSV genitale Micro •Classica con inclusi virali (di Cowdry) in neuroni e glia •Necrotizzante •Emorragica MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali CMV •neonati ed immunodepressi •sede ependimale e subependimale con aspetto emorragico dei ventricoli •inclusi nucleari e citoplasmatici •necrotizzante •feti e soggetti immunodepressi Polio enterovirus •motoneuroni corna anteriori midollo •in diminuzione •forme fulminanti •paralisi flaccide MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali Rabbia da morso di animale infetto • via ascendente lungo i nervi • tempo 1-3 mesi • sintomi di ipersensibilità SNC (convulsioni, schiuma alla bocca od idrofobia) Micro • edema e flogosi nuclei base • corpi del Negri intracitoplasmatici (ricordano emazie) ippocampo MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali HIV 60% pazienti AIDS hanno disfunzioni cerebrali (autopsia 90%) da effetti diretti HIV, infezioni opportuniste e NHL; • subito dopo la sieroconversione 10% meningite asettica autolimitante (tropismo di HIV per CNS?) • in fase tardiva di infezione encefalite progressiva - AIDS demenza Encefalopatia da HIV-1 è la causa più comune di demenza in soggetti giovani MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti virali HIV Micro • lesioni della sostanza bianca e nuclei della base: infiltrato macrofagico con noduli microgliali e necrosi con cellule giganti multinucleate con particelle virali in maturazione • mielopatia vacuolare 20-30%: vacuolizzazione sostanza bianca e demielinizzazione dei cordoni dorsali e laterali del midollo spinale (somiglianza con lesioni da deficit di B12); patogenesi non chiara • neuropatie craniali e periferiche MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti (virali) ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (TSE) Uomo • Creutzfeld-Jakob (CJ) classica e variante • Kuru • sindrome di Gerstmann-Sträussler (GS) • Insonnia Familiare Fatale Animali • scrapie (pecora) • encefalopatia spongiforme (mucca pazza) TUTTE CARATTERIZZATE DA VACUOLIZZAZIONE MICROSCOPICA (SPONGIOSI) DEL NEURONE NEI CORPI CELLULARI E PERINEUROPILO MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti da prioni ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (TSE) Tutte causate da un’unica famiglia di proteine infettive chiamate PRIONI (PRoteinaceous InfectiON particle) 4 concetti fondamentali • Prioni unica classe di agenti infettivi privi di acidi nucleici • Le malattie da prioni si manifestano come forme infettive, sporadiche o genetiche • Le malattie da prioni derivano dall’accumulo di una proteina ripiegata in modo patologico • I prioni patogeni possono avere diverse conformazioni ciascuna associata ad una specifica malattia MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti da prioni ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (TSE) • Prioni sono una forma modificata di una proteina strutturale di membrana, - PrPc (C = cellulare) - di 30kD e 254AA, a funzione ignota, codificata da un gene su cromosoma 20, normalmente presente nel CNS di mammiferi, altamente espressa in neuroni • La malattia si sviluppa se PrPc va incontro ad alterazione conformazionale e forma una proteina anormale detta PrPsc (SC = scrapie) • Una volta formatasi PrPsc induce alterazioni conformazionali in PrPc a formare un numero abnorme di molecole alterate MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni PrPc è una proteina normale del cervello dei vertebrati • C-ter: 3 alfa eliche + 1 beta-sheet breve che dà stabilità alla molecola • N-ter: gomitolo disordinato di aminoacidi (random coil) PrPc diventa patologica dopo modifiche di struttura • Forma modificata (PrPSC) deriva da espansione del frammento beta a spese del random coil; risulta un preparato insolubile MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni Prioni: agenti della encefalopatia spongiforme trasmissibile (TSE) di natura proteica (PrPc) MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti da prioni ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (TSE) • In CJ la modifica di PrPc accade in modo spontaneo e lento, ma precipitata da mutazioni del gene • In animale l’inoculazione di PrPsc dà inizio a cambi conformazionali di PrPc che portano a TSE TRASMISSIBILITA’ DELLA MALATTIA • Forme ereditarie, trasmissione autosomica dominante, da gene PrP mutato che codifica per PrPc che spontaneamente si modifica in PrPsc a frequenza elevata • >20 mutazioni con differenti sindromi familiari fattori dell’ospite influenzano l’espressione del gene MALATTIE INFETTIVE meningoencefaliti da prioni ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (TSE) • Prioni hanno una grandissima resistenza ad ogni tipo di agente inattivante comprese le normali procedure di sterilizzazione MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni Storia • 1939 scrapie è trasmissibile in modelli sperimentali (lunga incubazione e resistenza a sterilizzazione); bersaglio piccolo per irradiazione con UV; spettro incompatibile con acidi nucleici; sospetta natura proteica? • Ipotesi “protein-only” (Alper) • Purificazione biochimica agente infettivo nome prione (Dr. Stanley Prusiner) • Clonaggio gene (che è dell’ospite) • Scoperto legame fra forme familiari di TSE e mutazioni gene PrPc. • Resistenza a infezione scrapie in topi knock-out per PrPc. MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni TSE • scrapie (ovina) • BSE (bovina) • Kuru (umana) • Creutzfeld-Jacob (umana, 85% sporadica) MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni Vari ceppi di scrapie ovino • modificazioni proteiche diverse • colpite zone cerebrali diverse • manifestazioni diverse • ogni ceppo associato a conformazioni diverse Funzione • non chiara; topi PrPc-KO deficit sonno • glicoproteina della membrana cellulare (segnale o trasporto) • per forma patologica serve altro protide (?) • la variazione conformazionale favorita da coda lunga, non strutturata e flessibile MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni Patogenesi • Neuroni sono il primo bersaglio • Vie di infezione • orale certa per il Kuru, BSE bovina ed alcune CJD varianti • altre CJD iatrogene: da iniezioni intramuscolari di GH, trapianto di cornea o da elettrodi sterilizzati male • Prione in tonsilla e placche Peyer • Quando ci sono sintomi il danno è già esteso (trovare sedi localizzazione precoce del danno potrebbe aiutare a prevenire la malattia) MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni Patogenesi Non è chiaro se il danno deriva da • Accumulo proteina modificata (contro alcune TSE hanno poca proteina in tessuto) • Deplezione proteina fisiologica (contro topi PrP KO hanno pochi deficit) MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni • • • • Attivazione Alterazioni Depositi di CJ variante astrociti e microglia letali funzioni elettriche cerebrali amiloide (placche del Kuru) spesso danno corteccia MALATTIE INFETTIVE malattia da prioni Clinica • CJ malattia dell’anziano, picco alla VII decade • CJ variante nel soggetto giovane CJ SISTEMA NERVOSO CENTRALE anatomia patologica ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •DEMIELINIZZANTI •NEURODEGENERATIVE MALATTIE NEOPLASTICHE •Includono tutte le neoplasie che originano entro il CNS e le metastasi da altre sedi •in USA 10-17/100000 nuovi casi/anno intracranici; 1-2/100000 intraspinali; 50-75% primitivi •20% di tutte le neoplasie dell’infanzia •70% negli emisferi cerebrali sopra il tentorio (adulti), 70% al di sotto (bambini) •Possono portare a morte il paziente indipendentemente dalla loro malignità istologica (compressione di strutture vitali) •Le possibilità di rimozione chirurgica sono limitate •Metastasi raramente ad altri organi (al CNS) Costituenti cellulari del SNC Neuroni Astrociti: gliosi Oligodendrociti: mielina Ependimociti: ventricoli Microglia/sistema monocitico-macrofagico Plessi corioidei Elementi cellulari di organi specializzati: Pineale Ipotalamo/(neuro)ipofisi Bulbo olfattorio Cellule guaine nervose periferiche Cellule meningee MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali • • • • • • • Neuroni Astrociti Oligodendrociti Ependimociti Microglia Plessi corioidei Cellule di • Ipotalamo/(neuro)ipofisi • Pineale • Bulbo olfattorio • Cellule della guaina nervosa periferica • Cellule meningee B. C. D. E. F. G. Tumori Tumori Tumori Tumori Tumori Tumori T. neuronali T. astrocitari T. oligodendrogliali T. ependimali T dei plessi corioidei T. della pineale T. neuroblastici dei nervi periferici delle meningi emo-linfopoietici/linfomi a cellule germinali della regione sellare metastatici MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali 1. T.astrocitari 2. T.oligodendriali 3. Gliomi misti 4. T.ependimali 5. T.dei plessi corioidei 6. T.gliali di origine incerta 7. T.neuronali e misti neuronali-gliali 8. T.neuroblastici 9. T.pineali 10.T.embrionali MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS B.Tumori dei nervi periferici 1. 2. 3. 4. Schwannoma Neurofibroma Perineurioma T.maligno delle guaine dei nervi periferici (Malignant Peripheral Nerve Sheat Tumour) C.Tumori delle meningi 1. 2. 3. 4. T.meningoteliali T.mesenchimali non meningoteliali Lesioni melanocitarie primitive T. ad istogenesi incerta MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS D. E. F. G. Linfomi e neoplasie ematopoietiche Tumori a cellule germinali Tumori della regione sellare Tumori metastatici MALATTIE NEOPLASTICHE Aspetti generali • 10 % di tutti i tumori 50% primitivi 50% metastasi 60% gliomi (50% glioblastomi) polmone 15% meningiomi mammella 10% schwannomi melanoma ignota • Bambini 75% sotto-tentoriali rene • Adulti 75% sovra-tentoriali tiroide • Segni e sintomi da: - edema (vasogenico/erniazione) - compressione/infiltrazione - deficit funzionali/stimoli irritativi MALATTIE NEOPLASTICHE •4 categorie maggiori •Gliomi •T. neuronali •Neoplasie poco differenziate •Meningiomi GLIOMI A derivazione dalle cellule gliali includono •Astrocitomi •Oligodendrogliomi •Ependimomi MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali 1. T.astrocitari 2. T.oligodendriali 3. Gliomi misti 4. T.ependimali 5. T.dei plessi corioidei 6. T.gliali di origine incerta 7. T.neuronali e misti neuronali-gliali 8. T.neuroblastici 9. T.pineali 10.T.embrionali MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori neuroepiteliali astrocitari Morfologia Tipo •Atipie nucleari diffuso •Mitosi •Cellularità •Proliferazioni anaplastico vascolari •Necrosi glioblastoma Genetica Prognosi P53 mut PDGF-Ra overexpr. 5 aa LOH 19q Rb alteraz. 2-5 aa LOH 10q, EGFR ampl. PTEN mut. PDGF-Ra overexpr. perdita DCC < 1 aa MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMI •Esistono diverse categorie istologiche inclusive di a. fibrillare-glioblastoma, a. pilocitico, xantoastrocitoma pleomorfo ed altri tipi più rari, tutti con specifiche caratteristiche istologiche, distribuzione, età e decorso clinico MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA: FIBRILLARE (Diffuso) - GLIOBLASTOMA •80% dei tumori primitivi del CNS nell’adulto •Emisferi cerebrali di preferenza; si possono trovare anche in midollo allungato, cervelletto e midollo spinale •IV-VI decade •Sintomi comuni: convulsioni, mal di testa deficit neurologici focali da localizzazione locale specifica •Correlazione significativa tra istologia ed andamento clinico MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA: FIBRILLARE (Diffuso) - GLIOBLASTOMA MACRO •Da ben differenziati a poco differenziati (a. anaplastico - glioblastoma) •Neoplasia a margini mal definiti, grigia, che si espande e distorce la sostanza grigia •Da pochi cm a lesioni molto grandi; superficie di taglio compatta o soffice-gelatinosa con aree di degenerazione cistica (necrosi- emorragia) •Variazioni di aspetto macro sono tipiche del glioblastoma •RX effetto massa ed edema; vasi anormali MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA: FIBRILLARE (Diffuso) - GLIOBLASTOMA MICRO •A. ben differenziati: lieve-moderato incremento del numero delle cellule gliali; scarso pleomorfismo, feltro di processi cellulari GFAP positivi con aspetto fibrillare; transizione da tessuto normale a neolastico indistinta •A. gemistocitico: prevalentemente astrociti con citoplasma brillantemente eosinofilo •A.anaplastico: regioni densamente cellulate; pleomorfismo cellulare MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA: FIBRILLARE (Diffuso) - GLIOBLASTOMA MICRO •Glioblastoma (glioblastoma multiforme): simile all’a.anaplastico presenta in aggiunta aree di necrosi a pattern serpiginoso con palizzatura nucleare ai margini; proliferazione vascolare od endoteliale in doppio strato intraluminale con formazione di corpi glomeruloidi MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA: FIBRILLARE (Diffuso) - GLIOBLASTOMA Grading: permette di graduare la differenziazione e predice il comportamento clinico indirizzando la terapia; OMS identifica 4 gradi dal I-IV: astrocitoma ben differenziato grado II/IV, astrocitoma anaplastico (III/IV) a glioblastoma (IV/IV); aree diverse del tumore possono mostrare livelli diversi di grading Genetica: alterazioni genetiche correlano con la progressione da basso ad alto grado; alterazioni iniziali comprendono inattivazione di p53, iperespressione di PDGF-A e del suo recettore; successivamente RB e p16 MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA FIBRILLARE (Diffuso) & GLIOBLASTOMA Clinica: pz. adulto con lesione rapidamente progressiva (glioblastoma primario) e pz giovane con storia di a. a basso grado che evolve in glioblastoma (glioblastoma secondario); i due tipi di g. rendono ragione dei danni genetici di progressione accertati. Per a. a basso grado la prognosi dipende dalla sede e dall’operabilità della lesione; per g. la prognosi è cattiva, 8-10 mesi, <10% vivi a 2 anni; pz. più anziani prognosi peggiore MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA PILOCITICO Distinto da altri tipi per comportamento clinico benigno e morfologia. Incidenza: 5-6% di tutti i gliomi; nell’insieme 0.37/100000/anno Età e distribuzione: bambini e giovani adulti con due picchi 0-14 e 15-19 aa senza prevalenza per sesso; adulti età media 22 aa Sede: bambini infratentoriale (nervo ottico, chiasma, talamo), cervelletto (67%), parete e pavimento del IV ventricolo, nervo ottico e emisferi (raro); sede spinale (11% dei tumori infantili spinali) MALATTIE NEOPLASTICHE A1.Tumori astrocitari ASTROCITOMA PILOCITICO Macro/micro soffice, discreto, solido circoscritto, spesso cistico; grado I/IV OMS; eterogenità microscopica con proporzioni variabili di cellule bipolari con aspetto capelluto positive per GFAP; fibre di Rosenthal (ammassi fibrillari e spiraliformi intracitoplasma); corpi granulari ialini; necrosi e mitosi rare (grado più alto); infiltrazione periferica scarsa; frequenti fenomeni regressivi (cistici, aree di necrosi – NON a palizzata – di tipo infartuale, calcificazioni) MALATTIE NEOPLASTICHE ASTROCITOMA PILOCITICO Clinica Talora associato a NF1; grado tumorale stabile e documentato per anni; documentata regressione spontanea in casi inoperabili; in generale buona prognosi e la regola è sopravvivenza lunga; crescita lenta; chirurgia ove fattibile (cervelletto); rare mutazioni di p53 ed altrettanto rari tipi anaplastici (numerose mitosi, proliferazioni endoteliali ed atipie!) MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali 1. T.astrocitari 2. T.oligodendriali 3. Gliomi misti 4. T.ependimali 5. T.dei plessi corioidei 6. T.gliali di origine incerta 7. T.neuronali e misti neuronali-gliali 8. T.neuroblastici 9. T.pineali 10.T.embrionali MALATTIE NEOPLASTICHE A2.Tumori oligodendrogliali OLIGODENDROGLIOMI Più comuni in età adulta; 5-15% dei gliomi; emisferi cerebrali, sostanza bianca; sede sovratentoriale, lobi frontali; spesso storia clinica lunga con ricorrenti crisi comiziali; infiltrativo, chemiosensibile (agenti alchilanti); sopravvivenza a 5 aa: 38-60% MALATTIE NEOPLASTICHE A2.Tumori oligodendrogliali Macro/micro: massa grigia gelatinosa circoscritta; travate di cellule regolari, piccole, con nuclei omogenei, sferici a cromatina fine con un alone di citoplasma; aspetto a favo del citoplasma; capillari evidenti; strutture vascolari ramificate; calcificazioni (nel 90%); bassa attività mitotica; g. II-IV O.anaplastico (g III-IV) cellularità aumentata; anaplasia nucleare; mitosi frequenti; necrosi; proliferazioni microvascolari (dd glioblastoma, ma anche forme miste oligo/astocitarie) MALATTIE NEOPLASTICHE A2.Tumori oligodendrogliali OLIGODENDROGLIOMI Genetica: LOH 1p e 19q; si aggiungono 9p e 10q LOH, mutazione per CKDN2A; o. con 1p e 19q (in assenza di altre alterazioni) rispondono alla terapia (radio/chemio); o. senza queste alterazioni sono refrattari alla terapia Clinica: chirurgia, chemio e radio sopravvivenza per 5-10 anni; o.anaplastico va peggio MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali 1. T.astrocitari 2. T.oligodendriali 3. Gliomi misti 4. T.ependimali 5. T.dei plessi corioidei 6. T.gliali di origine incerta 7. T.neuronali e misti neuronali-gliali 8. T.neuroblastici 9. T.pineali 10.T.embrionali MALATTIE NEOPLASTICHE A4.Tumori ependimali Ependimoma •Bambini (6 aa) e prime due decadi; in prossimità del IV ventricolo; intracranico (fossa posteriore); 10% delle neo primitive del CNS •Adulti (30-40 aa); spinale tipico; associato an NF tipo 2 MALATTIE NEOPLASTICHE A4.Tumori ependimali Ependimoma •Macro/micro: masse papillari del IV ventricolo; margini mal definiti (difficile chirurgia curativa!); cellule rotonde/ovali; formazione di pseudorosette (similghiandole) in sede perivascolare ricche di fibrille; GFAP positività; gII-IV; e.anaplastici con necrosi – NON a palizzata – gII/IV. •Varianti cellulare, papillare, a cellule chiare, tanicitico; altri tipi: mixopapillare, subependimoma, anaplastico (ddiff. glioblastoma). •Clinica: sopravvivenza a 10 aa: 10% (in generale prognosi migliore in sede spinale) MALATTIE NEOPLASTICHE A4.Tumori ependimali Ependimoma •Genetica gene della NF2 su ch. 22, coinvolto solo in e. spinali ma non di altra sede; non mutazioni di p53 •Clinica idrocefalo secondario ad ostruzione del IV ventricolo; sopravvivenza bassa, 10% a 10 aa, 4 aa di media (in generale prognosi migliore in sede sopratentoriale dopo resezione completa); disseminazione CSF comune MALATTIE NEOPLASTICHE •4 categorie maggiori •Gliomi •T. neuronali •Neoplasie poco differenziate •Meningiomi MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali 1. T.astrocitari 2. T.oligodendriali 3. Gliomi misti 4. T.ependimali 5. T.dei plessi corioidei 6. T.gliali di origine incerta 7. T.neuronali e misti neuronali-gliali 8. T.neuroblastici 9. T.pineali 10.T.embrionali MALATTIE NEOPLASTICHE A7.Tumori neuronali e misti neuronali-gliali Ganglioglioma/gangliocitoma Tumori ben differenziatio a lenta crescita caratterizzati da cellule neoplastiche gangliari mature da sole o frammiste a cellule neoplastiche gliali; generalmente GI (ma anche GII-III nella componente gliale); spesso si presentano con sintomatologia convulsiva che recede dopo chirurgia; lobo temporale -> crisi epilettiche Simile distribuzione per sesso; tutte le età ma preferenzialmente giovani con picco alla 2-3 decade MALATTIE NEOPLASTICHE A7.Tumori neuronali e misti neuronali-gliali Ganglioglioma/gangliocitoma Macro/micro masse ben circoscritte con focali calcificazioni, microcisti, nel pavimento del III ventricolo, ipotalamo o lobo temporale; cellule binucleate caratteristiche, in aggregati e disposizione perivascolare; positive per NF, SYN; gI-II/IV; forme anaplastiche GIII/IV • In sede cerebellare (Lhermitte-Duclos) nell’ambito della sindrome di Cowden (mut. PTEN) MALATTIE NEOPLASTICHE A7.Tumori neuronali e misti neuronali-gliali Neurocitoma centrale 0,2-0,5% dei tumori cerebrali (raro!); giovani adulti, età media 29a (8-67), 46% diagnosticati nella III decade, 72% tra 20 e 40 aa; sovratentoriale, ventricoli laterali porzione anteriore (50%), III ventricolo 5% e regione del forame di Monro Macro/micro cellule rotonde, uniformi, simili all’oligo ma senza gli aspetti perivascolari, a differenziazione neuronale; positività per syn, NSE, CgA; GII raramente aspetti anaplastici con necrosi (evoluzione aggressiva) Clinica decorso usualmente benigno; recidive possibili, disseminazione in CNS eccezionale; chirurgia completa si associa a radio se incompleta. MALATTIE NEOPLASTICHE •4 categorie maggiori •Gliomi •T. neuronali •Neoplasie poco differenziate •Meningiomi MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali 1. T.astrocitari 2. T.oligodendriali 3. Gliomi misti 4. T.ependimali 5. T.dei plessi corioidei 6. T.gliali di origine incerta 7. T.neuronali e misti neuronali-gliali 8. T.neuroblastici 9. T.pineali 10.T.embrionali MALATTIE NEOPLASTICHE A10.Tumori embrionali Neoplasie costituite da un insieme prevalente di cellule rotonde (round cell tumor), con caratteristiche di cellule primitive indifferenziate (che non esprimono alcun marcatore di maturazione), associate ad aspetti di differenziazione minoritaria divergente; sono detti anche TUMORI PRIMITIVI NEUROECTODERMICI (PNET) Medulloblastoma •Sottotentoriale, cervelletto (sia verme -75%- sia emisferi); origine da neuroblasti strato germinativo esterno (che dovrebbero andare a costituire lo strato dei granuli) con difetto di maturazione; t. dei bambini: 20% dei t. CNS in età pediatrica; 2 età: I picco 7-10 aa; II picco 20-40 aa; molto maligno (g IV) ma sensibile a chirurgia/radio/chemio; mts liquorali al nevrasse; chirurgia e radio = 75% sopravvivenza a 5 aa. MALATTIE NEOPLASTICHE A10.Tumori embrionali Macro/micro: sede tipica parte mediana del cervelletto; sedi laterali nell’adulto; occlusione del CFS; ben circoscritto; grigio, friabile; estremamente cellulato, cellule anaplastiche, piccole, poco citoplasma, nuclei ipercromatici talora fusati; frequenti mitosi; talora presenza di differenziazione neuronale (granuli secretori, syn) e gliale (espressione di GFAP); aspetti tipo neuroblastoma con rosette di Homer-Wright; palizzature nucleari e orientmento parallelo delle cellule. MALATTIE NEOPLASTICHE A10.Tumori embrionali Varianti classico (cellule indifferenziate talora con coespressione di markers neuronali e gliali); desmoplastico (stroma denso,apoptosi,reticolina); a grandi cellule (prevalente differenziazione neuronale) Genetica 50% perdita di materiale del cromosoma 17 (isocromosoma 17q); p53 non è interessato; frequenti alterazioni del cromosoma 1 (trisomia); anche in forme familiari (Li-Fraumeni, Turcot) o associato ad altri tumori embrionali extraneurali (Wilms) MALATTIE NEOPLASTICHE A10.Tumori embrionali • PNET SOPRATENTORIALI Uguali al medulloblastoma, differenza per sede soprasellare per lo più, a livello della linea mediana; età 1-10aa Micro totalmente indifferenziati, o con differenziazione neuronale (neuroblastoma centrale) • PINEALOBLASTOMA a sede pineale • TUMORE RABDOIDE TERATOIDE ATIPICO (AT/RT) Bambini, molto maligno, simile alla forma renale; fossa posteriore Micro aree sarcomatose e epiteliomorfe, rosette (dd medulloblastoma) MALATTIE NEOPLASTICHE •4 categorie maggiori •Gliomi •T. neuronali •Neoplasie poco differenziate •Meningiomi MALATTIE NEOPLASTICHE Classificazione OMS A.Tumori dei tessuti neuroepiteliali • • • • • • • Neuroni Astrociti Oligodendrociti Ependimociti Microglia Plessi corioidei Cellule di • Ipotalamo/(neuro)ipofisi • Pineale • Bulbo olfattorio • Cellule della guaina nervosa periferica • Cellule meningee B. C. D. E. F. G. Tumori Tumori Tumori Tumori Tumori Tumori T. neuronali T. astrocitari T. oligodendrogliali T. ependimali T dei plessi corioidei T. della pineale T. neuroblastici dei nervi periferici delle meningi emo-linfopoietici/linfomi a cellule germinali della regione sellare metastatici MALATTIE NEOPLASTICHE C1.Tumori delle meningi Meningioma •Tumori benigni dell’adulto, in genere attaccati alla dura; a basso grado ma anche forme maligne; origina dalle cellule dell’aracnoide; 25-30% dei tumori intracranici degli adulti VI-VII decade; raro in bambini ed anziani; M/F: 1/2; 2% riscontro occasionale; sporadico o multiplo (sporadico o legato a NF2); sede intracranica o spinale, soprattutto alle convessità o alla base; talora forma a placca •Sintomi da compressione (cefalea, ipertensione endocranica, crisi epilettiche) MALATTIE NEOPLASTICHE C1.Tumori delle meningi Macro generalmente capsulato, ma talora infiltrante i seni durali (recidive) Micro eterogenea 15 varianti OMS Basso rischio (G1) Ki67<4% • meningoteliale • fibroblastico • transizionale • psammomatoso • angiomatoso • microcistico • secretorio • ricco in linf/plasm • metaplastico • a cellule chiare • cordoide Alto rischio (G2-3) Ki67 15% • atipico • papillare • rabdoide • anaplastico MALATTIE NEOPLASTICHE C1.Tumori delle meningi Macro/Micro •M. atipico, GII/IV; frequentemente recidivi; indice mitotico 4/10 HPF e tre o più aspetti di atipia (aumentata cellularità, cellule piccole con incremento del rapporto nucleo/citoplasma; nucleoli prominenti; struttura indefinita, necrosi) •M.anaplastico (maligno), GIII/IV; aspetto di sarcoma; indice mitotico elevato >20/10HPF MALATTIE NEOPLASTICHE G Tumori metastatici Circa il 25% di tutti i tumori intracranici in pz. ospedalizzati •Origine 80% dei casi da: polmone mammella cute (melanoma) rene tubo digerente •Neurotropismo spiccato per neoplasie quali il coriocarcinoma; neurotropismo assente per altre (ca prostata) •Talora prima manifestazione del cancro (LSCC) SISTEMA NERVOSO CENTRALE anatomia patologica ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •DEMIELINIZZANTI •NEURODEGENERATIVE MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti • Mielina deriva dai processi citoplasmatici delle cellule oligodendrogliali • Funzione isolante, rapida conduzione dell’impulso • Affezioni possono colpire la mielina, gli oligdendrociti od entrambe le componenti • Malattie demielinizzanti acquisite (sclerosi multipla, SM) • Malattie demielinizzanti congenite o Leucodistrofie errore metabolico da difetto genetico MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti 1. mielina geneticamente malformata (leucodistrofie) 2. processi mielinoclastici di tipo acquisito • • autoimmune infettiva, ischemica o tossica MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Mediate da complessi immuni A) Sclerosi Multipla B) Encefalomielite acuta disseminata (postinfettiva o postvaccinica, perivenosa) C) Encefalomielite allergica cronica sperimentale indotta in topi dopo sensibilizzazione a componenti della mielina trasferibile tramite T sensibilizzati in topi naive MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti •Infettiva A)Leucoencefalopatia multifocale progressiva B)Panencefalite sclerosante subacuta C)Da HIV •Ischemica •Tossica A)Cianuro B)Alcool (m. Marchiafava-Bignami) C)Esaclorofene MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla Generalità • La più comune malattia demielinizzante del CNS; 250-350000 pts. in USA; più frequente in zone temperate che all’equatore ed in soggetti di origine europea; • 1 caso per 1000 abitanti • Giovani adulti 18-40aa (m 30aa); F/M=2/1 • Sintomi caratterizzati da deficit sensitivi e motori a poussee, con alternanza di esacerbazioni e remissioni per diversi anni e diversi a seconda delle sedi affette MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla Cause e patogenesi non chiare con meccanismi di malattia di una reazione infiammatoria autoimmune influenzata da fattori genetici ed ambientali • Verisimilmente autoimmune danno T-mediato a mielina e/o oligodendroglia • CD4 e CD8 reattivi vs mielina nelle lesioni danno mediato dal rilascio di citochine e tossicità diretta CD8; cfr Encefalomielite allergica cronica sperimentale • E’ anche implicato danno da anticorpi presenza di immunocomplessi e ab vs proteina basica della mielina e proteina mielinica dell’oligodendrocita MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla • Fattori ambientali (infezioni?) e genetici predisponenti concorrono • Pz da paesi ad alto o basso rischio di SM mantengono il rischio di partenza se emigrano dopo i 15a ma acquisiscono il rischio del paese di arrivo se emigrano prima esposizione a fattore ambientale in età giovanile • Componente genetica da rischio in HLADR2 e concordanza più elevata in gemelli omozigoti vs dizigoti • Presumibilmente HLA Classe II regolano la risposta autoimmune • Concordanza in gemelli omozigoti 25-30% • Cluster familiari MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla Macro/micro • Sedi variabili, sostanza bianca periventricolare o spinale, nervo ottico • Dimensioni variabili da pochi mm a cm • Lesioni tipiche zone di colore grigiastro (placche) di consistenza aumentata (“sclerosi”) = aree di demielinizzazione inizialmente perivenosa ed infiltrato linfocitario; lesioni acute soffici e rosa MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla Macro/micro • Placche attive degradazione mielina con macrofagi carichi di lipidi ed infiltrato linfomonocitario perivascolare; assoni preservati • Placche inattive proliferazione gliotica riparativa con mielina assente e riduzione componente assonale • Placche ombra con guaine mieliniche assottigliate, da perdita mielinica parziale o rimielinizzazione da parte di oligodendrociti MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla Clinica Inizio acuto od insidioso con manifestazioni disparate – Disturbi visivi (neurite ottica) – Parestesie – Spasticità degli arti – Disturbi del linguaggio – Depressione – Euforia labilità dell’umore Disturbi dell’apprendimento MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti Sclerosi Multipla Clinica CFS incremento di proteine, linfociti (pleiocitosi), gamma globuline elevate e bande oligoclonali di immunoglobuline; presenza di proteina basica della mielina (fase attiva) Decorso vario in forme, in genere con deficit progressivi negli annni; fulminanti (SM acuta tipo Marburg), a volte con aspetti necrotizzanti in bambini e giovani adulti Caratteristico andamento a poussee MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti EncefaloMeielite Acuta Disseminata (EMAD) Generalità Malattia demielinizzante immunomediata postinfezione virale (morbillo, rosolia, influenza) o postvaccinica Patogenesi Reazione autoimmne vs atg mielinici da infezione virale o da atg mielinici contaminanti il vaccino (v. antirabbico) MALATTIE DEGENERATIVE malattie demielinizzanti EncefaloMielite Acuta Disseminata (EMAD) Micro Demielinizzazione disseminata perivascolare (encefalomielite perivenosa); infiltrato linfomonocitario perivascolare Clinica Decorso monofasico ad esordio improvviso, 2 settimane dopo virosi, con cefalea, sonnolenza, coma (casi gravi); morte in 20% dei casi, altri remissione completa SISTEMA NERVOSO CENTRALE quadri anatomopatologici MALATTIE •DA COMPRESSIONE •VASCOLARI •DA TRAUMA •CONGENITE •INFETTIVE •NEOPLASTICHE •DEMIELINIZZANTI •NEURODEGENERATIVE MALATTIE DEGENERATIVE Invecchiamento cerebrale Effetti dell’invecchiamento a) Perdita cellulare (l’atrofia non è sinonimo di perdita cellulare ma retrazione di prolungamenti con perdita connessioni sinaptiche) b) Alterazioni pigmentarie: aumento lipofuscine c) Riduzioni dimensioni corpo cerebrale max lobo frontale e temporale d) Riduzione numero dendriti (perdita spine dendritiche e sprouting collaterali) e assoni (diminuito spessore guaina mielinica) MALATTIE NEURODEGENERATIVE a) Gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da degenerazione spontanea progressiva dei neuroni in regioni specifiche del cervello e midollo spinale o di entrambi b) Sporadiche od eredo-familiari c) Grande variabilità clinica con sovrapposizioni sintomatiche MALATTIE NEURODEGENERATIVE caratteristiche comuni • progressive, tempo variabile • eziologia non evidente • malattie asteniche con prevalente distribuzione in sistemi neuronali particolari • “abiotrofiche” con neuroni che tendono a morire precocemente associati a gliosi reattiva MALATTIE NEURODEGENERATIVE caratteristiche comuni • presenza di aggregati proteici abnormi in tutte (citoplasma o nucleo) – tutti marcati da ubiquitina • TAUPATIE, accumulo di proteina Tau (associata i microtubuli • Alzheimer, con depositi di amiloide extracitoplasmatici • Malattia di Pick • Paralisi progressiva sovranucleare • ALFA-SINUCLEINOPATIE, proteina associata alle sinapsi • Parkinson e malattia a corpi di Lewy • Atrofia sistemica multipla MALATTIE NEURODEGENERATIVE • Malattie del motoneurone – sclerosi laterale amiotrofica • Alzheimer • Parkinson • Huntington MALATTIE NEURODEGENERATIVE Malattia del motoneurone Interessano selettivamente le vie motorie, resto dell’encefalo normale; gran numero di disordini neurodegenrativi sporadici ed ereditari, alcune infezioni (polimiosite) e malattie autoimmuni a) Atrofie muscolari spinali (progressiva infantile, Werdnig-Hoffmann o neonato flaccido) b) Atrofia muscolare spino-bulbare (X linked) c) Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) MALATTIE NEURODEGENERATIVE Malattia del motoneurone SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA) (Lou Gherig Disease USA; Motor Neuron Disease, UK) Generalità • Perdita MN inferiori (atrofia muscolare, debolezza) e superiori (iperreflessia, spasticità) • Prevalentemente sporadica; causa ignota • 4-10% ereditaria autosomica dominanate; mutazione gene superossido dismutasi su 21q con “gain of function” ed effetto tossico MALATTIE NEURODEGENERATIVE Malattia del motoneurone SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA) (Lou Gherig Disease USA; Motor Neuron Disease, UK) Macro/micro • Perdita MN inferiori nelle corna anteriori spinali, midollo allungato, corteccia motoria atrofia radici anteriori con gliosi; inclusioni ialine nei motoneuroni residui (ubiquitina +) e piccole strutture citoplasmatiche eosinofile (corpi di Bunina) • Perdita di fibre corticospinali (peduncoli cerebrali, colonne anteriori e laterali, etc) MALATTIE NEURODEGENERATIVE Malattia del motoneurone SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA) (Lou Gherig Disease USA; Motor Neuron Disease, UK) Clinica • 40-60 aa • Esordio insidioso con debolezza, difficoltà di linguaggio; piccole contrazioni involontaria dei muscoli (fascicolazioni); atrofia progressiva e fatale (compl. respiratorie) • Totale integrità funzioni cognitive • Sopravvivenza media 5 anni MALATTIE NEURODEGENERATIVE caratteristiche comuni • presenza di aggregati proteici abnormi in tutte (citoplasma o nucleo) – tutti marcati da ubiquitina • TAUPATIE, accumulo di proteina Tau (associata ai microtubuli • Alzheimer, con depositi di amiloide extracitoplasmatici • Malattia di Pick • Paralisi progressiva sovranucleare • ALFA-SINUCLEINOPATIE, proteina associata alle sinapsi • Parkinson e malattia a corpi di Lewy • Atrofia sistemica multipla MALATTIE NEURODEGENERATIVE Dementia • La demenza, definita come deficit di memoria e cognitivo con mantenimento dello stato di coscienza, sta emergendo come uno dei più importanti problemi socio-sanitari dell’occidente • Ogni età ma prevalente dell’anziano con prevalenza di >30% dopo gli 85 a MALATTIE NEURODEGENERATIVE TAUPATIE • • • • • • Alzheimer La più comune causa di demenza dell’anziano (oltre 70%) Sintomi dopo i 50 a; incidenza progressiva dopo Clinica variabile, talora precoce ed evoluzione rapida, talora lenta simile a normale invecchiamento, a riflettere il diverso background genetico individuale Prevalentemente sporadici ma 10% storia familiare (utili per studio) Aspetti morfologici simili si osservano in pz con s. di Down >40 a Causa ignota ma molti fattori importanti riconosciuti MALATTIE NEURODEGENERATIVE Alzheimer • Fattori genetici: associazione con 4 loci identificati; c21 gene amyloid precursor protein (APP); c14 e c1 geni presenilina 1 e 2 (PS1 e PS2); c19 locus di apolipoproteina E, allele e4 • Depositi di amiloide: aspetto costante in A deposito del prodotto di clivaggio b amiloide (bA) parete di vasi; alterazione dei pathways di degradazione di APP depositi di amiloide; casi sporadici difetto di clearance di bA; casi familiari iperproduzione di bA; presenilina forse subunità catalitiche di g - secretasi (dati da topi KO per PSE1 e 2); non è chiaro se deposito di bA sia causa o effetto di A; bA effetto tossico su neuroni sia evoca reazione astrocitaria e microgliale MALATTIE NEURODEGENERATIVE TAUPATIE Alzheimer • Iperfosforilazione della proteina Tau: coinvolta nell’assemblaggio assonale dei microtubuli; se iperP interferisce con il mantenimento normale dei microtubuli; in modelli murini di A bA formazione di ammassi neurofibrillari di tau • Espressione di APOE allele e4: associazione con pz con A esordio tardivo; coinvolta nel trasporto o processazione di APP (?); non tutti i soggetti con A hanno e4 come e4 è presente in anziani sani MALATTIE NEURODEGENERATIVE Alzheimer Macro Cervello usualmente atrofico sebbene inizialmente grossolanamente normale; atrofia più evidente in regione frontale, temporale e parietale; al taglio dilatazione simmetrica dei ventricoli (idrocefalo ex vacuo) Micro - ammassi neurofibrillari (“neurofibrillary tangles”) aggregati grossolani di filamenti nel citoplasma dei neuroni (neocorteccia, ippocampo, etc) composti da proteina tau iperP (forma allungata a fiamma); avvolgono o dislocano il nucleo; causano la morte del neurone e ne segnalano la presenza; filamenti elicoidali appaiati in ME MALATTIE NEURODEGENERATIVE Alzheimer Micro - placche neuritiche ammassi focali tondeggianti di processi neuritici tortuosi con nucleo centrale di amiloide b (20-200m); alla periferia cellule microgliali attivate ed astrociti reattivi; amiloide positiva al Rosso Congo, prevalente bA; con anticorpi anti-bA si localizzano placche diffuse a sede in corteccia superficiale, gangli della base e cervelletto, verisimili placche in stadio iniziale; le placche possono essere presenti anche in anziani normali; - angiopatia amiloide depositi di bA in vasi intraparenchimali sia in arterie e vene leptomeningee; anche in soggetti non affetti - densità ed ampia distribuzione di placche e “tangles” in area neocorticale in soggetto con demenza fa diagnosi MALATTIE NEURODEGENERATIVE TAUPATIE Alzheimer Clinica Sintomi clinici iniziali con modificazioni di memoria ed altre funzioni cognitive; disturbi affettività che si possono confondere con depressione; evoluzione in 5-15a con perdita completa del linguaggio e funzioni superiori; anche sintomi simil parkinson; exitus per complicanze infettive broncopneumoniche MALATTIE NEURODEGENERATIVE TAUPATIE Malattia di Pick rara causa di demenzia progressiva indistinguibile da A; sporadica ma rare forme familiari; atrofia grave fronto-temporale con corteccia priva di neuroni, astrogliosi e neuroni residui con corpi di Pick (aggregati di proteina tau); scompaiono alla morte del neurone (non come i corpi fibrillari in A). MALATTIE NEURODEGENERATIVE TAUPATIE Paralisi progressiva sopranucleare, simil parkinson, con disturbi movimenti oculari e demenza; morte entro 5-10aa; diffusa perdita neuronale del globus pallidus, nucleo subtalamico, sustantia nigra e nucleo dentato cervelletto; neuroni residui con voluminosi ammassi fibrillari globosi di proteina tau. MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco • Disturbi del movimento compresa rigidità e anomalie posturali • Diminuzione movimenti volontari o aumento movimenti involontari • Ruolo della via nigro-striatale: modulazione segnali talamo corteccia motoria MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco ALFA-SINUCLEINOPATIE Parkinsonismo Generalità disturbi delle funzioni motorie caratterizzata da rigidità, faccia priva di espressione, postura incurvata, disturbi del passo, rallentamento dei movimenti volontari e tremore tipo “pill-rolling”; manifestazione clinica del disturbo delle vie dopaminergiche che connettono substantia nigra a gangli della base; tali disturbi anche in altre patologie degenerative, da trauma, da sostanze tossiche, vasculopatie ed encefaliti (ad es. post encefalitica da pandemia influenzale 1914-18) • Forma più nota è il Parkinson idiopatico (P) o paralisis agitans MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Parkinsonismo Clinica 1 età avanzata, VII decade; 360 casi 10K abitanti; sporadica e familiare in parte da mutazione del gene che codifica per la proteina presinaptica a sinucleina Macro/micro encefalo esternamente normale; pallore substantia nigra e locus coeruleus da perdita di neuroni pigmentati con melanina; gliosi talora con residui di neuromelanina (fagocitosi); inclusioni intracitoplasmatiche neuronali eosinofile e laminate (corpi di Lewy) contenenti a sinucleina MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Parkinsonismo Clinica 2 inizio insidioso con progressione stabile in circa 10a; demenza subentra in una proporzione di pz con P (associazione ad Alzheimer); exitus da infezione recidivante o trauma da caduta MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Malattie da poliglutamine Malattia di Huntington (H) Generalità • malattia ereditaria, progressiva, fatale del sistema motorio extrapiramidale caratterizzata da movimenti involontari (chorea) e demenza; • autosomica dominante a penetranza completa; eredità paterna esordio precoce; generalmente non evidente fino all’età adulta (già figli!!); • gene codifica per huntingtina localizzato su 4p16.3; mutazione con triplette ripetute (CAG) codanti per glutamina; MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Malattie da poliglutamine Malattia di Huntington (H) Generalità • normali 6-34, in H 36-86 copie (m 45); tante più copie tanto più precoce esordio; • alterazione porta alla sintesi di proteina alterata con poliglutamina in posizione N-ter; • triplette CAG tendono ad essere più instabili e più lunghe quando ereditate per via paterna; • in forme giovanili il rapporto eredità paterna vs materna è 10:1 MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Malattia di Huntington (H) Generalità identificazione di triplette in eccesso etica; patogenesi non chiara hungtintina espressa in tutti i tessuti; poiché autosomica dominante hungtintina mutante altera la funzione di hungtintina normale (gain of function); forse alterazione del metabolismo energetico in neurone MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Malattia di Huntington (H) Macro/micro cervello di piccole dimensioni, <1100 g; atrofia simmetrica dello striato, più grave nel nucleo caudato, putamen e, in condizioni avanzate, globo pallido (caudato sottile striscia); ventricoli dilatati simmetricamente; talora anche atrofia non così imponente di substantia nigra, nucleo subtalamico e corteccia; perdita severa di neuroni (prevalentemente piccoli) e gliosi fibrillare; nei neuroni accumuli huntingtina anche a livello assonale MALATTIE NEURODEGENERATIVE Gangli della base e tronco Malattia di Huntington (H) Clinica esordio IV-V decade; espansioni CAG dinamiche elevate durante la spermatogenesi; tendenza all’anticipazione dell’esordio con le generazioni; manifestazioni iniziali di movimenti involontari (variante ipercinetica); altre volte convulsioni e rigidità (variante rigida acinetica); depressione e disturbi neuropsichiatrici e cognitivi; progressione in 15-20 anni; exitus per suicidio, infezioni TESTA COLLO 1 Patologia del Cavo Orale ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi Cavo Orale Infiammazioni •Resistenza alla flora indigena ed agenti patogeni per – – – – – crescita competitiva produzione di IgA secretorie linfociti e plasmacellule mucosali effetti antibatterici della saliva effetto irrigativo del cibo •difese o alterazione equilibrio flora orale per antibioticoterapia Cavo Orale Infezione da Herpex simplex •HSV1, bimbi 2-4a, rara diffusione orofaringea, lingua, arrossamento marcato, edema e, successivamente, vescicole (gengivostomatite erpetica acuta) macro/micro vescicole di mm o bolle con liquido sieroso; rottura ulcere dolenti; edema intra ed intercellulare (acantolisi); inclusioni virali intranucleari, cellule multinucleate •Guarigione in 3-4 sett; alta prevalenza in adulti; virus dormiente in tronchi nervosi (trigemino); giovani adulti; fattori predisponenti diversi infezioni, esposizione a freddo, sole, allergia; recidive labiali e durata limitata Cavo Orale Ulcere aftose •Molto comuni; ulcerazioni superficiali mucosa orale; 40% popolazione in US; più comuni nella I e II decade; dolorose e recidivanti macro/micro ulcerazioni microscopiche singole o multiple delimitate da eritema, con essudato fibrina; durata variabile •Causa oscura; trattamento sintomatico Cavo Orale Candidiasi orale (mughetto) •Membrana superficiale, grigio-bianca costituita da essudato fibrinosuppurativo e microorganismi; sottostante base eritematosa •Normale coabitante del cavo orale dannoso solo in pz diabetici, neutropenici, immunodepressi o dopo antibiotico-terapia Cavo Orale Lesioni reattive Diverse lesioni dei tessuti molli del cavo orale si presentano come masserelle reattive esiti di infiammazione ed iperplasia irritative o a base ignota (biopsia sempre) •Fibroma irritativo mucosa buccale, linea di masticazione o margine gingivodentale; masserella di tessuto fibroso con flogosi rivestita da mucosa orale •Granuloma piogenico peduncolato, altamente vascolarizzato; bambini, giovani adulti, donne gravide; regressione o fibrosi Cavo Orale Lesioni reattive •Granuloma periferico a cellule giganti (epulide gigantocellulare) ben delimitato; cm1,5; protrudente dalla gengiva in sede di infiammazione cronica; rivestito da mucosa orale, talora ulcerato; aggregato di cellule giganti multinuclate tipo corpo estraneo; stroma fibroangiomatoso; d.diff. “tumori bruni” a cellule giganti da iperparatiroidismo e tumori a cellule giganti della mascella e mandibola Cavo Orale Lesioni precancerose e neoplasie Leucoplachia •Leucoplachia placca bianca; diverse condizioni (p.es.lichen e candidiasi) 85-90% proliferazione epiteliale “placca bianca della mucosa orale che non può essere rimossa al grattamento, non classificabile diversamente”; corrisponde a lesioni che vanno dall’iperplasia mucosa a lesioni displastiche fino al ca in situ da considerarsi potenziale lesione precancerosa finchè non accertata istologicamente •Eritroplachia in realtà leucoplachia displastica, macroscopicamente caratterizzata da area di aspetto irregolare, talora erosa, depressa Cavo Orale Lesioni precancerose e neoplasie Leucoplachia •Macro/micro in ogni sede della cavità orale (più frequenti pavimento orale, mucosa buccale, lingua, palato duro); placche bianche solitarie o multiple; bordi irregolari,indistinti; livemente rilevate o verrucose; ipercheratosi, acantosi, displasia fino a carcinoma in situ; infiltrato flogistico importante; per eritroplachia erosioni superficiali con displasia anche severa; aspetto arrossato da dilatazione vascolare Cavo Orale Lesioni precancerose e neoplasie Leucoplachia •Clinica Soggetti tra 40-70aa, m/f 2/1; origine multifattoriale ma uso di tabacco è associazione eziologica frequente (con HPV, specie 16); poi alcool, apparecchi o protesi irregolari, esposizione persistente ad irritanti •Ca in situ o infiltrativo in 5% leucoplachie; rischio per siti (pavimento orale, lato lingua), aspetto (verrucoso) biopsia per lesioni persistenti anche dopo interruzione dello stimolo irritativo; per eritroplachia malignità nel 50%. Cavo Orale Lesioni precancerose e neoplasie Carcinoma Squamoso •90% dei ca del cavo orale; altri, adenoca (da ghiandole mucose), melanoma, etc; 3% di tutti i ca in US lesione comune!! Molti identificati tardivamente 50% fatali; età 50-70 aa Patogenesi tabacco ed alcool; fumatori che non bevono rischio 2-4 più alto che controlli fumatori bevitori 6-15; rischio per marijuana, masticatori di tabacco e betel (India…); consumo di frutta e vegetali rischio; irritazioni ripetute non sembrano avere un ruolo (cfr leucoplachia) Cavo Orale Lesioni precancerose e neoplasie Carcinoma Squamoso Patogenesi HPV 6,16,18 in 50% dei ca orali del Waldeyer e in 10-15% lingua e altre sedi; radiazioni e pipa per labbro inferiore; effetti genetici con delezioni su 18q, 10p, 8p, 3p; mutazioni di p53, amplificazioni di INT2 e BCL1 Macro/micro ogni parte del cavo; favoriti pavimento, lingua, palato duro e base lingua; placche compatte, rilevate o verrucose, talora erose; col tempo protrudenti e/o necrotiche centralmente (ulcera a bordi irregolari) Cavo Orale Lesioni precancerose e neoplasie Carcinoma Squamoso Macro/micro lesioni in situ iniziali con displasia circostante; ca infiltrante cheratinizzante o poco differenziato con aspetti anche sarcomatoidi (crescita lenta o veloce); diffusione dipende dalla sede primitiva: linfonodi mediastinici, polmoni, fegato ed ossa, spesso occulte alla diagnosi Vie aree superiori Naso Infiammazione •Rinite infettiva raffreddore; da uno o più virus (adeno, echo e rhino); abbondante essudato; inizialmente edema ed arrossamento della mucosa, ostruzione narici, turbinati allargati estensione a faringotonsillite; possibile infezione batterica sovrimposta con essudato purulento talora suppurativo; se trattamento adeguato durata di 7 dì •Rinite allergica da sensibilizzazione ad allergeni diversi (pollini, funghi, antigeni animali, polveri sottili, etc); 20% popolazione in US; reazione IgE mediata; edema marcato, arrossamento, secrezione, infiltrato leucocitario ricco in eosinofili Vie aree superiori Naso Infiammazione •Polipi nasali rinite recidivante protrusione mucosa; 3-4cm , mucosa edematosa, stroma lasso, ghiandole iperplastiche, infiltrato acuto con eosinofili e linfoplasmacellulare, erosioni possibili; base allergica Vie aree superiori Naso Infiammazione •Rinite cronica rinite acuta recidivante con sovrinfezione batterica; setto nasale deviato favorente; erosioni possibili; infiltrato purulento; possibili estensioni ai seni •Sinusite acuta preceduta da rinite recidivante; occasionalmente per estensione periapicale dentaria; infiltrato aspecifico, essudato suppurativo con empiema; ostruzione mucocele (seni frontali e etmoidali anteriori) Vie aree superiori Naso Infiammazione •Sinusite cronica da s.acuta non risolta da drenaggio non efficace; flora mista talora con funghi (micormicosi) in diabetici; complicanza osteomielite meningite, ascesso CNS Vie aree superiori Nasofaringe Infiammazione •Faringite/tonsillite frequentemente associate ad infezione nasali; virus rhino, echo ed adeno; arrossamento, edema (faringodinia!); sovrinfezioni batteriche possibili strepto bemolitico, Stafilococco aureus; pericolo per bimbi, soggetti defedati, diabetici, dopo terapia antibiotica, etc. pseudomembrane (placche) ed essudato con arrossamento tonsillare ed ipertrofia (tonsillite follicolare) Vie aree superiori Nasofaringe Tumori Infrequenti; sia epiteliali sia mesenchimali •Angiofibroma nasofaringeo altamente vascolarizzato; adolescenti maschi; benigno ma tendenza al sanguinamento! •Papilloma invertito benigno, naso e seni paranasali; epitelio proliferante nella lamina propria; alta recidività; ; complicato da invasione orbitaria e teca cranica (carcinoma!); HPV identificato •Plasmocitoma dalle strutture linfoidi; polipoide, protrudente da 1cm; plasmacellule neoplastiche monoclonali; rara evoluzione in mieloma Vie aree superiori Nasofaringe Tumori •Neuroblastoma olfattorio (estesioneuroblastoma) raro; composto da piccole cellule rotonde similneuroblasti, in lobuli con tessuto connettivo vascolarizzato; parte supero-laterale del naso; neoplasia origine neuroectodermica ddiff con small cell tumors; esprime marcatori neuroendocrini e nervosi (NSE, CgA, S-100); metastasi frequenti; sopravvivenza 50-70% a 5aa dopo chirurgia, radio e chemio Vie aree superiori Nasofaringe Tumori •Carcinoma nasofaringeo distribuzione geografica distintiva; infezione EBV; tre patterns –ca squamoso cheratinizzante –ca squamoso non cheratinizzante –carcinoma indifferenziato con abbondanti infiltrato linfocitario (linfoepitelioma, t. di Schminke) •Fattori predisponenti: 1) ereditarietà 2) età 3) infezione da EBV •Particolarmente diffusi in Africa in età pediatrica; in Cina del sud nell’adulto; in US rari sia in bambino sia adulto fattori ambientali! migrazioni da aree ad alta incidenza ad aree a bassa incidenza Vie aree superiori Nasofaringe •Carcinoma nasofaringeo Macro/micro masse del nasofaringe o di altre sedi (tonsilla, pilastri, etc); simile a lesioni analoghe di altre sedi; il ca indifferenziato è composto da cellule di medie / grandi dimensioni con nuclei vescicolosi, nucleoli evidenti, limiti indefiniti; si accompagna massivo infiltrato infiammatorio cronico NON neoplastico Clinica crescita silente diffusione metastaica linfonodale frequente; radioterapia 50-70% sopravvivenza a 3 anni (poco differenziato più sensibile) Vie aree superiori Laringe Infiammazione •Esclusiva manifestazione di noxae allergiche, infettive o chimiche ma più spesso parte di una infezione generalizzata delle vie aeree superiori a seguito di esposizione al fumo; parte di infezioni sistemiche (difterite, TBC) •Congestione ed edema pericolose conseguenze specie nel bambino e da H influenzae o strepto beta emolitico (croup) •Infezioni croniche aspecifiche in fumatori sono il fattore predisponente più importante per il cancro laringeo Vie aree superiori Laringe Nodulo reattivo (polipo corde vocali) •Del fumatore o del cantante; lesioni peduncolate, mollicce, di pochi mm, in corda vocale vera; stroma mixoide con fibrosi e rivestimento squamoso alterazione della voce Papilloma squamoso e papillomatosi Lesioni neoplastiche benigne; fino ad 1cm, aspetto peduncolato, soffice, rossastro; proiezioni digitiformi rivestite da epitelio squamoso e stroma fibro-vascolare centrale; del giovane (papillomatosi giovanile) ma anche dell’adulto; infezione da HPV 6 e 11; regressione alla pubertà; evoluzione maligna rara Vie aree superiori Laringe Carcinoma Sequenza iperplasia displasia ca •Da lesioni liscio-bianche aree arrossate ispessite aree ulcerate-verrucose; displasia lieve, rischio 1-2% in 5-10 anni; displasia severa, 5+-10%;, il livello di evolutività dipende dalla displasia necessità di biopsia! •Fumo di tabacco rischio proporzionale all’esposizione •Altri fattori: alcool; dieta; asbesto; raggi; HPV identificato in 5% Vie aree superiori Laringe Carcinoma Macro/micro 95% carcinomi squamosi tipici (rarissimi adk da ghiandole mucose); sviluppo su corda vocale o sedi limitrofe (seno piriforme, epiglottide, etc); lesioni confinate al laringe intrinseche; che insorgono o che si estendono al di fuori estrinseche; in situ placche irregolari grige ca avanzato fungiforme od ulcerato; mucosa vicina presenta lesioni preneoplastiche multifocali Vie aree superiori Laringe Carcinoma Clinica voce rauca; alla presentazione 60% confinate al laringe (prognosi migliore) estensione in strutture adiacenti dolore, disfagia, emottisi; infeziuoni frequenti; chirurgia e radio curative; 30% muore per la neo per infezione o diffusione metastatica Vie aree superiori Collo Paraganglioma (tumore del corpo carotideo) Paragangli raccolte di cellule neuroendocrine midollare del surrene la maggiore; fuori del surrene pargangli extrasurrenalici ed i tumori che ne derivano paragangliomi •Sede paravertebrale (organo dello Zuckerkandl) cromaffini connessioni simpatiche; 50% producono catecolamine come il feocromocitoma Vie aree superiori Collo Paraganglioma (tumore del corpo carotideo) •Dei grandi vasi di testa collo (corpo carotideo, giugulotimpanico; ganglio nodoso del vago); innervati dal parasimpatico non cromaffini, rara produzione di catecolamine; neoplasie anche dette chemodectomi Macro/micro tipico paraganglioma parasimpatico; raro >6cm; vicino alla biforcazione della carotide comune; rosa marroncino; nidi di cellule regolari in nidi (zellballen) e cellule sustentacolari Vie aree superiori Collo Paraganglioma (tumore del corpo carotideo) Macro/micro abbondanti granuli neuroendocrini; non funzionante; positività per marcatori neuroendocrini NSE, CgA, amine come 5HT e peptidi come bombesina, somatostatina, etc (principali); marcatore nervoso S-100 (sustentacolari) Vie aree superiori Collo Paraganglioma (tumore del corpo carotideo) Clinica VI decade di vita; singoli o sporadici; familiari (MEN2), età giovanile, multipli e bilaterali; recidiva dopo resezione completa; metastasi possibili anche a distanza; comportamento biologico non predicibile TESTA COLLO 2 Patologia delle Ghiandole Salivari ANATOMIA PATOLOGICA I CANALE Corso di Laurea Specialistica in Medicina & Chirurgia G.Rindi GHIANDOLE SALIVARI PATOLOGIA NON NEOPLASTICA • SIALOLITIASI • SIALOADENITI • S. MIKULICZ E S. SJIOGREN GHIANDOLE SALIVARI SIALOLITIASI Eziopatogenesi • ostruzione da detriti alimentari • edema post-traumatico • idiopatica • più frequente in gh. sottomascellare micro dilatazione dotti con calcoli, metaplasia squamosa ep. duttale, flogosi cronica interstiziale, atrofia tessuto acinare GHIANDOLE SALIVARI SIALOLITIASI •L’ostruzione dei dotti salivari da sialolitiasi od aumentata densità del secreto predispione ad infezioni •Gli anziani sono più proni al problema •Parotite acuta con infiltrato neutrofilo ed ascessualizzazione circostante un dotto (dx in alto) GHIANDOLE SALIVARI SIALOADENITE • ACUTA virale (paramyxovirus, EpsteinBarr, Coxsackie, v. influenzae); batterica (stafilo, strepto); autoimmune (Sjiogren) • CRONICA ostruttiva, autoimmune • GRANULOMATOSA tbc, micosi, sarcoidosi GHIANDOLE SALIVARI SIALOADENITE L’ostruzione di un dotto salivare può portare ad infiammazione. Qui si osserva infiltrato infiamatorio cronico, fibrosi ed atrofia acinare; qui la sialoadenite è dovuta ad ostruzione duttale. GHIANDOLE SALIVARI S. MIKULICZ E S. SJIOGREN S. Mikulicz • diffuso e bilaterale ingrandimento gh. Salivari • spesso rientra in S. Sjiogren (autoimmune) e si associa a -cheratocongiuntivite -xerostomia -artrite reumatoide -ipergammaglobulinemia Micro • infiltrato linfoide con evidenti centri germinativi conglobante nidi solidi di cellule epimioepiteliali • aumentato rischio di insorgenza di linfomi maligni GHIANDOLE SALIVARI La ghiandola parotide presenta un esteso infiltrato linfoide ed anche un centro germinativo. Tali aspetti sono visti nelle fasi iniziali della S.di Sjogren, una patologia autoimmune che coinvolge le ghiandole salivari (con xerostomia, secchezza orale) e lacrimali (con xeroftalmia, secchezza congiuntivale). GHIANDOLE SALIVARI S. Infiltrato infiammatorio mononucleato, fibrosi interstiziale ed atrofia acinare di una ghiandola salivare minore in una biopsia del labbro; reperti tipici di una S. di Sjogren di lunga durata. La maggior parte dei pazienti sono donne di mezza età. GHIANDOLE SALIVARI MUCOCELE MUCOCELE, o cisti da ritenzione mucosa, in ghiandola salivare minore. L’ostruzione a valle del dotto escretore ha portato a dilatazione della ghiandola da accumulo del secreto con massa a superficie liscia. Talvolta il mucocele si può rompere e determinare una reazione granulomatosa da corpo estraneo con dolore ed ingrandimento. GHIANDOLE SALIVARI MUCOCELE A basso ingrandimento il mucocele è riempito da materiale mucinoso GHIANDOLE SALIVARI neoplasie Generalità • Sorprendente eterogeneità tumorale; pochi istotipi costituiscono il 90% delle neoplasie • 2% delle neoplasie nell’uomo – 60-80% parotide – 10% sottomandibolare • Maligne – – – – 15-30% neoplasie parotide 40% neoplasie sottomandibolare 50% neoplasie ghiandole minori 70-90% neoplasie sublinguali • La probabilità che la neoplasia sia maligna è inversamente proporzionale alle dimensioni della ghiandola GHIANDOLE SALIVARI neoplasie Clinica • Prevalenza adulti V-VII decade di vita (maligni in anziano) – 5% bambini o <16 a • Prevalenza sesso femminile – ma Warthin in maschi! • Non infrequente anche in soggetti giovani (1-2 decade) • Radiazioni (esposizione accidentale o iatrogena da accumulo di I131) • Virus (EBv,Polioma,Cytomegalovirus) • Fumo, alcool • Esposizione professionale (nichel, cromo) GHIANDOLE SALIVARI neoplasie Clinica • tumefazione presente da mesi/anni • non dolente né dolorabile • consistenza dura, margini netti, solitamente libera sui piani superficiali • diametro 1-3 cm o più GHIANDOLE SALIVARI neoplasie Incidenza • 0,5-5% su 100.000 per anno • Inuit 13,5% su 100.000 • 2% di tutti i tumori del distretto testacollo • sede più frequente parotide • 15% t. parotide maligno, 40% t. gh. salivari minori maligno • malignità inversamente proporzionale a dimensioni ghiandola GHIANDOLE SALIVARI neoplasie SEDE • Parotide 65-80% • Sottomandibolare 10-15% • Gh.salivari minori 10% GHIANDOLE SALIVARI neoplasie SEDE BENIGNI MALIGNI • parotide 83% 17% • sottomandibolare • sal. minori • tutte le sedi 62% 56% 75% 38% 44% 25% GHIANDOLE SALIVARI neoplasie classificazione OMS Neoplasie epiteliali benigne • • • • • • • • pleomorphic adenoma (mixed tumor) myoepithelioma Warthin’s tumor oncocytoma basal cell adenoma canalicular adenoma Sebaceous adenoma Lymphoadenoma – Sebaceous / non sebaceous • ductal papillomas • cystoadenoma GHIANDOLE SALIVARI neoplasie classificazione OMS Epithelial malignant neoplasms • • • • • • • • • • • acinic cell adenocarcinoma mucoepidermoid carcinoma adenoid cystic carcinoma polymorphous low grade adenoca epithelial-myoepithelial carcinoma clear cell carcinoma NOS basal cell adenocarcinoma sebaceous adenocarcinoma sebaceous lymphoadenocarcinoma Cystoadenocarcinoma Low-grade crybriform cystoadenocarcinoma • mucinous adenocarcinoma • • • • • • • • • • • • oncocytic carcinoma salivary duct carcinoma Adenocarcinoma NOS myoepithelial carcinoma Carcinoma ex pleomorphic adenoma Carcinosarcoma Metastzing pelomorphic adenoma squamous cell carcinoma Small-cell carcinomas Large cell carcinoma Lymphoepitelial carcinoma sialoblastoma GHIANDOLE SALIVARI neoplasie classificazione OMS Mesenchimal neoplasms Malignant lymphomas Secondary tumors GHIANDOLE SALIVARI neoplasie classificazione da linea differenziativa (J.Rosai) –T. con differenziazione stromale • t.misto benigno • t.misto maligno –T. con modificazioni ossifile • adenoma ossifilo • carcinoma ossifilo • t. di Warthin –T. monomorfo • adenoma e carcinoma a cell. basali –T. con differenziazione sebacea • linfoadenoma ed adenoma sebaceo • linfoadenocarcinoma e carcinoma sebaceo GHIANDOLE SALIVARI neoplasie classificazione da linea differenziativa (J.Rosai) -T. con differenziazione mioepiteliale • mioepitelioma -Carcinoma mucoepidermoide -Carcinoma a cellule aciniche -Carcinoma adenoide cistico -Tumore dei dotti salivari -Linfomi -Altri tumori • angioma • lipomi • Schwannomi • etc GHIANDOLE SALIVARI neoplasie Frequenza degli istotipi • adenoma pleomorfo 50-60% • cistoadenolinfoma 10-15% • adenoma monomorfo 5% • ca mucoepidermoide 5-10% • ca adenoide cistico 3-5% • ca acinare 3-5% GHIANDOLE SALIVARI neoplasie Frequenza per istotipo Benigno Maligno adenoma pleomorfo 50%ca mucoepidermoide 15% Warthin 5-10% adenocarcinoma NOS Oncocitoma 1% ca a cellule aciniche 5% Altri 5-10% T.misto maligno 3-5% cellule basali Carcinoma squamoso 1% canalicolare Altri 2% papilloma duttale 10% GHIANDOLE SALIVARI neoplasie ADENOMA PLEOMORFO (tumore misto) • Circa il 60% di tutti i tumori della parotide; a derivazione epiteliale mostrano derivazione sia epiteliale sia mesenchimale • Esposizione a radiazioni incrementa il rischio • F:M=4:3 • età media: aa. 40 Macro capsulato o parzialmente capsulato; grigiobiancastro, traslucido Micro aspetto bifasico (epiteliale e connettivale); crescita di tipo espansivo GHIANDOLE SALIVARI neoplasie ADENOMA PLEOMORFO (tumore misto) Clinica indolenti, mobili; recidva 4% in anni per resezione completa se no 25%; 5-10% evoluzione maligna (neo presenti da 5-10 aa); mortalità 3050% (5 aa) GHIANDOLE SALIVARI neoplasie TUMORE DI WARTHIN (cistoadenolinfoma papillare) • Seconda neoplasia più frequente; quasi sempre nella parotide; M:F=5:1; età media: dopo aa. 40 • 10% multifocale; 10% bilaterale; fumatori 8 volte il rischio rispetto ai non fumatori Macro masse 2-5 cm lobulate grigiastre con cavitazioni multiple Micro spazi cistici tappezzati da doppio strato di cellule oncocitarie in stroma linfoide; possibile metaplasia squamosa GHIANDOLE SALIVARI neoplasie TUMORE DI WARTHIN (cistoadenolinfoma papillare) Clinica possibile insorgenza in linfonodi; di solito benigno; recidiva 2% GHIANDOLE SALIVARI neoplasie ONCOCITOMA (adenoma ossifilo) • 1% delle neoplasie salivari più frequente; 6-8 decade (m.58 aa); M:F=1:1; 84% nella parotide rimanenti sottomandibolare; • 20% pz storia di terapia radiante od esposizione a radiazioni nei precedenti 5 aa; in media 20 prima che in pz non esposti Macro massa 3-4 cm capsulata, brunastra, lobulata Micro solida-trabecolare; cellule oncocitarie scure e cellule più chiare GHIANDOLE SALIVARI neoplasie ONCOCITOMA (adenoma ossifilo) Clinica chirurgia curativa; recidiva rara, quando accade si associa a bilateralità (7%) ed aspetti a cellule chiare GHIANDOLE SALIVARI neoplasie ADENOMA MONOMORFO • capsulato e spesso cistico MICRO • cordoni e filiere di cellule disposte in palizzata, tipo “basaloide” • solitamente a cellule basali; altre forme a cellule ossifile, a cellule chiare, tubulare, trabecolare... GHIANDOLE SALIVARI neoplasie CARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE • Composto in varia misura di cellule squamose, mucosecernenti ed intermedie; 15% di tutte le neo salivari; parotide 60-70%; altre ghiandole frazione importante; più comune neoplasia maligna; associazione con radiazioni; età aa. 20-60 Macro non capsulato a margini infiltrativi; grigiastro, con microcribrature cistiche; fino a cm 8 Micro nidi, cordoni e spazi cistici di epiteli squamosi, mucinosi o di tipo intermedio; atipie da lievi a severe con anaplasia (g1-g3); basso grado prevalentemente a ghiandolare; alto grado prevalentemente squamoso GHIANDOLE SALIVARI neoplasie CARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE Clinica G1 recidiva 15%, metastasi rare, sopravvivenza a 5 aa 90%; G3 recidiva 30%, metastasi 30%, sopravvivenza a 5 aa 50% GHIANDOLE SALIVARI neoplasie CARCINOMA ADENOIDE CISTICO • Più comune in ghiandole altre che non la parotide; neo simili in naso, seni e vie aerodigestive alte; età: aa. 40-60 Macro nodulo roseo, piccolo, poco capsulato Micro piccole cellule monomorfe, in strutture cribriformi, separate da materiale denso, ialino; tipica crescita infiltrativa con invasione perineurale GHIANDOLE SALIVARI neoplasie CARCINOMA ADENOIDE CISTICO Clinica crescita lenta, ma imprevedibile; recidive frequenti, ostinate; >50% metastasi ossee, epatiche, encefaliche, talvolta olter 10 aa dal primo intervento; sopravvivenza a 5aa 60-70, 30% a dieci e 15% a 15. GHIANDOLE SALIVARI neoplasie CARCINOMA A CELLULE ACINICHE • Composto da cellule simil-acinari sierose; 2-3% dei tumori delle ghiandole salivari, più spesso nella parotide, poi sottomandibolare; raro in ghiandole minori; spesso bilaterale, multicentrico; F:M=3:1; età media: V decade MACRO di piccole dimensioni, spesso capsulato; talora multifocali e/o bilaterali MICRO simili a cellule sierose della ghiandola, a citoplasma chiaro o vacuolato, in strutture ghiandolari o follicolari; scarsa anaplasia e mitosi; talora aggressivi GHIANDOLE SALIVARI neoplasie CARCINOMA A CELLULE ACINICHE Clinica decorso clinico variabile in relazione al grado di pleomorfismo; recidiva non comune; metastasi linfonodali 10-15%; sopravvivenza 90% a 5a; 60% a 20a