Management preeclampsia

Rilevazione della PA in gravidanza
• Paziente seduta, braccio all’altezza del cuore
• Sfigmomanometro a mercurio o automatico
validato
• Rilievo su entrambe le braccia alla prima visita
• Bracciale adeguato alla circonferenza del
braccio
(15x33 cm se la circonferenza è >33cm)
Misurazione della proteinuria
•L’analisi del campione singolo di urine deve essere
considerato solo una guida per ulteriori test, dal
momento che è gravata da numerosi falsi negativi e
positivi; col solo stick sulle urine disponibile, 1+
(30mg/dl) è spesso, ma non sempre, associato a valori di
proteinuria > 300mg/die.
•È sicuro che la quantità di proteine nelle urine è
patologica quando è > 300 mg (0,3 g) nelle urine
raccolte nelle 24 ore.
•Il rapporto preteinuria/creatinina > 30 mg nel campione
isolato è un’altra alternativa superiore allo stick e
comparabile alla raccolta nelle 24 ore.
Ipertensione Gestazionale:
•SEVERA:
>160/110 mmHg
•MODERATA:
150<PAS<160 mmHg
100<PAD<110 mmHg
•LIEVE:
140<PAS<150 mmHg
90<PAD<100 mmHg
Ipertensione Gestazionale Lieve:
•Incidenza nelle nullipare: 6-17%
•Incidenza nelle pluripare: 2-4%
•Se L’Ipertensione Gestazionale lieve precoce si
sviluppa prima della 30 settimana il rischio di PE
è del 50% (Barton et al. Am J Obstet Gynecol. 2001,184)
•L’Ipertensione Gestazionale lieve precoce conduce
a complicanze nel 46% di casi. (Barton et al. Am J
Obstet Gynecol. 2001,184)
Ipertensione Gestazionale Lieve: management
•CONTROVERSO!!!
•non c’è accordo riguardo ai possibili benefici derivanti
dall’ospedalizzazione e dall’impiego di farmaci anti-ipertensivi.
•L’ospedalizzazione dovrebbe da un lato ridurre la probabilità
di progressione verso le forme severe della malattia, dall’altro
consentire un rapido intervento in caso di complicanze quali
crisi ipertensive, eclampsia, distacco intempestivo di placenta.
•la maggior parte di queste pazienti può essere gestita in regime
extra-ospedaliero, mediante controlli frequenti del benessere
materno e fetale. Barton 1999
•La condotta più indicata sembra essere quella della gestione
ambulatoriale delle pazienti, dopo aver verificato le condizioni
cliniche materne ed il benessere fetale.
Ipertensione Gestazionale Lieve: terapia
•“bed rest”: non ci sono evidenze che migliori l’outcome
delle gravidanze con ipertensione gestazionale lieve,
mentre tale pratica aumenta certamente il rischio di eventi
tromboembolici. Meher 2005
•l’uso di farmaci anti-ipertensivi versus placebo/nessuna
terapia (24 studi, 2815 pazienti) emerge una riduzione del
50% del rischio di sviluppare un’ipertensione severa,
associata all’impiego della terapia, mentre il rischio di
preeclampsia resta sostanzialmente immodificato. Abalos 2001
•Nessun un effetto protettivo degli anti-ipertensivi nei
confronti delle morti fetali e neonatali, dei parti
pretermine e della nascita di bambini piccoli per l’epoca
gestazionale. Abalos 2001
Ipertensione Gestazionale Lieve: controllo
clinico-laboratoristico
•Clinicamente, le pazienti devono essere valutate per la
comparsa di sintomi di disfunzione d’organo quali
cefalea severa, dolore epigastrico o al quadrante
superiore destro dell’addome, nausea, vomito, disturbi
del visus, riduzione delle diuresi, dispnea.
•sono indicati controlli periodici di emoglobina ed
ematocrito, conta piastrinica, enzimi epatici, creatinina
sierica, uricemia ed esame delle urine . I test coagulativi
non sono necessari se piastrine e transaminasi si
mantengono normali .
Ipertensione Gestazionale Lieve: controllo fetale
•in occasione del primo riscontro di ipertensione
gestazionale, indipendentemente dall’epoca di
amenorrea, un’ecografia ostetrica eventualmente
completata dalla valutazione della doppler-velocimetria
materno-fetale.
•La crescita fetale e la quantità di liquido amniotico
devono, quindi, essere controllate periodicamente.
•Qualsiasi peggioramento clinico o laboratoristico della
malattia (progressione verso la preeclampsia o
l’ipertensione severa) impone l’immediata valutazione
del benessere fetale.
Ipertensione Gestazionale Lieve: timing e
modalità di parto
•parto vaginale sembra, tuttavia, preferibile al taglio
cesareo.
•In caso di ipertensione gestazionale lieve, appare
ragionevole procedere all’espletamento del parto non oltre
la 40a settimana di gravidanza; in caso di score di Bishop
favorevole (≥6) è indicata l’induzione a ≥37 settimane.
•L’espletamento del parto deve essere preso in
considerazione in caso di peggioramento delle condizioni
materne o fetali.
•Nelle pazienti ipertese non è controindicato l’uso delle
prostaglandine per indurre la maturazione della cervice
uterina.
Ipertensione Gestazionale Lieve: travaglio
•Indicato, nella fase attiva del travaglio, il monitoraggio
continuo della frequenza cardiaca fetale e della attività
contrattile uterina, ponendo particolare attenzione
all’insorgenza di una iperstimolazione o di sanguinamenti
vaginali nel corso del travaglio (distacco di placenta).
•Alcune donne con ipertensione lieve possono progredire
verso le forme severe della malattia proprio nel corso del
travaglio, per effetto delle modificazioni della gittata
cardiaca e dell’assetto ormonale.
•la pressione arteriosa dovrà essere misurata frequentemente
e la paziente dovrà essere interrogata circa la possibile
comparsa di sintomi suggestivi di un peggioramento della
malattia.
Ipertensione Gestazionale Lieve: anestesia
•l’analgesia epidurale, che rappresenta la
modalità di scelta. Lucas 2001
•In caso di taglio cesareo, possono ugualmente
essere impiegate l’anestesia epidurale, spinale
o le due tecniche combinate. In caso di
anestesia generale, occorre tenere presente
che, nelle pazienti ipertese, si può verificare un
significativo aumento della pressione arteriosa
in seguito all’intubazione tracheale.
L’Ipertensione Gestazionale lieve precoce conduce a
complicanze nel 46% di casi. (Barton et al. Am J Obstet Gynecol.
2001,184)
I valori pressori non permettono di identificare le pz che
svilupperanno complicanze da quelle che non le
svilupperanno.
(Zhang et al. Obstet. Gynecol. 2001,97)
Le paz con ipertensione gestazionale lieve precoce con
geometria concentrica ventricolare sinistra ed alte
resistenze vascolari totali mostrano una più alto rischio
di complicanze.
(Valensise et al. Hypertension 2001,39; Novelli et al. Hypertension 2003,41)
U
Management della
paziente con Preclampsia
Prof. Herbert Valensise
Management
• Conoscenza delle complicanze
• Valutazione delle condizioni cliniche
materne e fetali
• Valutazione della capacità assistenziale
della struttura
• Timing del parto
• Terapia medica / Profilassi delle
complicanze
II livello:
Clinico - Patologia dei sistemi
• Vascolare: ipertensione
• Rene: proteinuria, iperazotemia,
riduzione della clearance della creatinina,
iperuricemia
• Coagulazione fibrinogeno, piastrine,
AtIII
• Fegato: aumento transaminasi
III livello:
Complicanze - Danno d’organo
•
•
•
•
•
Vascolare: emorragia retinica e cerebrale
Cuore/polmoni: infarto, edema polmonare
Rene: insufficienza renale acuta
Coagulazione: trombocitopenia, CID
Fegato: insufficienza epatica, rottura della
glissoniana
• Encefalo: emorragia cerebrale, edema, eclampsia
• Placenta: infarto placentare, insufficienza
placentare, distacco di placenta
• Feto: IUGR, sofferenza cronica e acuta
Coagulazione Intravascolare
Disseminata
Sindrome trombo-emorragica in cui per
l’attivazione massiva del sistema della
coagulazione si formano grandi quantita’ di
fibrina con conseguente trombosi generalizzata.
Conseguentemente al consumo dei fattori della
coagulazione e dell’attivazione del sistema
fibrinolitico, tale condizione puo’ esitare in
gravi complicanze emorragiche.
CID
Trigger
Attivazione locale della coagulazione
Coagulazione intravascolare
Depositi
di fibrina
Consumo di fattori
della coagulazione
e di piastrine
Fibrinolisi
 FDP
Sanguinamento
Formazione
di microtrombi
periferici
Danno d’organo
Letsky E.A., Best Practice RCOG 15, 623, 2001.
CID: cause in gravidanza
•Aborto settico
•Embolia di LA
•Distacco di placenta
•PE
•HELLP
Danno endoteliale
Trombofilie materne congenite, come la mutazione del fattore V di Leiden
o quella del nucleotide 20210 del gene della protrombina, o acquisite
possono giocare in alternativa un ruolo patogenetico vista la loro
associazione con la severità della preeclampsia e dell’iposviluppo fetale.
(Grandone et al 1997,Chesley 1980, Kupferminc et al 1999, Mello et al 2005) I
deficit di proteine C e S non sembrano invece associarsi ad un maggior
rischio di preeclampsia (Mello 2005)
RICORDA !
Casi di preeclampsia particolarmente
severi con alti livelli circolanti di FDP
presentano una maggior predisposizione
all’emorragia del postpartum da atonia
per il noto effetto inibente di questi
prodotti di degradazione della
fibrina/fibrinogeno sulla capacità
contrattile del miometrio Basu 1969
Poiché la CID è una sindrome da
coagulazione intravasale
progressiva, la diagnosi precoce
ed il trattamento pronto ed
adeguato sono determinanti per
ridurre la mortalità materna,
perinatale e le complicanze.
CID
~ Criteri diagnostici ~
- PLT < 150.000 / µl
- PT < 70%
- ATIII < 80%
-FDP > 40 mg / l; D-dimero>200
- Fibrinogeno < 300 mg / dl
• Tre parametri alterati:
 diagnosi di CID
• Due parametri alterati:
 sospetto di CID
Spettro di gravità della CID:
(modif. da Letsky EA. Best Practice
RCOG 2001)
Grado
STADIO I
Compensata
STADIO II
Scompensata
STADIO III
Rapida Evoluzione
Esami di lab.
FDP
PLT
FDP
PLT
Fibrinogeno
Fattore V ed VIII
FDP
PLT
Fibrinogeno
Altri fattori
Condizioni
Ostetriche
associate
PE e sindromi
correlate
Distacco parziale
di placenta
PE severa
Distacco di plac.
PE
Embolia di LA
CID: clinica
la manifestazione di gran lunga più comune e dominante è
il sanguinamento caratteristico della forma ad
insorgenza acuta.
•Ecchimosi, petecchie,
•epistassi, gengivorragie,
•ematemesi, melena, ematuria,
•sanguinamento a livello delle ferite chirurgiche e agocannule venose.
•Emorragia cerebrale
•Post-partum: sanguinamento uterino per atonia (FDP!!),
episiotomia, lacerazioni .
CID: clinica
la manifestazione trombotica è predominante nella
maggior parte delle forme a decorso cronico.
•Neurologica: stato confusionale, convulsioni,
coma.
•Renale: uremia, anuria.
•Cardio-respiratoria: IMA, embolia
polmonare.
•Porpora fulminante
RICORDA !
• più è basso il livello delle piastrine più alte sono la
mortalità e la morbilità materno-fetali Leduc et al 1992.
• Il massimo della gravità viene raggiunto quando a
questo quadro clinico si aggiunge un’elevazione degli
enzimi epatici. Questa condizione prende il nome di
HELLP sindrome come acronimo dalle iniziali inglesi
di emolisi, elevati enzimi epatici, piastrinopenia
(Weinstein 1982) e tale termine è oggi ampiamente
utilizzato.
RICORDA !
SE LA PREECLAMPSIA SI COMPLICA IN UNA
CID, PUO’ ESITARE IN
•ECLAMPSIA
•INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
•SINDROME HELLP
•ASFISSIA FETALE
RISCHIO PER MADRE E FETO
Indicazione immediata al parto
CID: terapia
1. rimuovere la patologia scatenante
(evacuando l’utero, per esempio, in caso di
distacco di placenta o pianificando il parto
in caso di preeclampsia severa).
2. mantenimento di un adeguato volume
intravascolare (sangue intero e cristalloidi)
e la reinfusione dei componenti ematici e dei
fattori della coagulazione in rapporto ai
dati di laboratorio disponibili.
CID: terapia
1. rimuovere la patologia scatenante
(evacuando l’utero, per esempio, in caso di
distacco di placenta o pianificando il parto
in caso di preeclampsia severa).
L’evidenza della CID in un quadro di preeclampsia
severa/HELLP dovrebbe suggerire il parto immediato.
La decisione su quale via seguire, se procedere con l’induzione
del parto o ricorrere al taglio cesareo, dipende da diversi fattori
quali l’epoca gestazionale, le condizioni fetali, la parità, lo score
di Bishop, la volontà della paziente e la gravità della CID. Una
rapida caduta delle piastrine può indicare il TC come scelta più
appropriata per evitare che, con l’attesa di un travaglio indotto,
peggiori la situazione ematologia.
N.B. se le PLT <70.000 controindicata l’anestesia
peridurale!!
CID: terapia
2. mantenimento di un adeguato volume
intravascolare (sangue intero e cristalloidi) e la
reinfusione dei componenti ematici e dei fattori
della coagulazione in rapporto ai dati di
laboratorio disponibili.
•Il Plasma Fresco Congelato (PFC): ciascun’unità corrisponde
approssimativamente a 200 ml in volume e contiene 0,4 g di fibrinogeno e tutti
i fattori della coagulazione tranne le piastrine la cui funzionalità si deteriora
rapidamente nel plasma raccolto. Sono necessarie 10 unità di PFC per
aumentare di 100 mg i livelli di fibrinogeno.
•Concentrato di piastrine: ciascun’unità corrisponde circa a 60 ml e contiene
un minimo di 5,5 x 1010/l. La richiesta minima è in genere di 5-6 unità. In
caso di conta piastrinica inferiore a 50.000/ml e di sanguinamento
incontrollabile è indicata la somministrazione rapida di 8-12 U di concentrati
di piastrine.
•ANTITROMBINA III
NON SOMMINISTRARE
EPARINA SE E’ PRESENTE
EMORRAGIA !!!
N.B. un’unita’ di At III pro/Kg
di peso corporeo innalza
l’attivita’ di AT III dell’1-2% !!!
QUANTA AT III
INFONDERE?
100-attivita’ AT III della pz X Kg
peso corporeo
SINDROME HELLP
“A particularly severe manifestation of
preeclampsia…”
• Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low
Platelet count
• Aumento LDH e bilirubina
• Ipertransaminasemia
• Trombocitopenia (<100.000 mm3)
• Varianti:
• H, EL, LP
• HEL, HLP, ELLP
Weinstein L. Am J Obstet Gynecol 1982;142:159-67
SINDROME HELLP: criteri diagnostici
1. Emolisi:
• anomalie allo striscio periferico (schistociti)
• bilirubina totale > 1.2 mg/dL
• Lattico deidrogenasi (LDH) > 600 U/L
2. Aumento degli enzimi epatici:
• aspartato aminotrasferasi (AST) > 70 U/L
• LDH > 600 U/L
3. Piastrinopenia:
• Conta piastrinica < 100.000/mm3
PREECLAMPSIA-HELLP SYNDROME
Alterazione placentare (immunol?)
Alterazione microcircolo materno
Lesioni endoteliali
EMORRAGIA
Fibrinolisi
Aggregazione
piastrinica
Coagulopatia
Vasospasmo
Microtrombi
CID
DANNO
D’ORGANO
SINDROME HELLP
20 % : NO IPERTENSIONE
5 - 15 % : NO PROTEINURIA
!
15 % : NE’ IPERTENSIONE
NE’ PROTEINURIA
ATTENZIONE
AI SINTOMI CLINICI
SINDROME HELLP
 Manifestazioni cliniche 
Dolore ipocondrio dx e/o epigastrio : 86
- 92 %
Sensazione di malessere generale prima dell’esordio
conclamato : 90 %
Nausea e/o vomito : 45
!
- 86 %
Nel 20 - 40 % dei casi il dolore all’ipocondrio dx
o all’epigastrio precede le alterazioni degli esami
di laboratorio.
Rath e coll., J. Perinatal. Med., 28: 249, 2000.
La gravita’ della sindrome HELLP
è espressa dagli esami di laboratorio
piu’ che dal grado dell’ipertensione
e della proteinuria o dai sintomi clinici
NECESSITA’ DI CRITERI
DIAGNOSTICI RIGOROSI
SINDROME HELLP: piastrinopenia secondo la
Mississippi-Triple Class System
• CLASSE 1: PLT ≤ 50.000/mm3
• CLASSE 2: PLT > 50.000/mm3 ≤
100.000/mm3
• CLASSE 3: PLT > 100.000/mm3 ≤
150.000/mm3
DANNO EPATICO NELLA S. HELLP
 Evoluzione 
FORMAZIONE DI
MICROTROMBI NEI
SINUSOIDI
NECROSI
PERIPORTALE
FORMAZIONE DI EMATOMA
SUBCAPSULARE
PROGRESSIVO
PEGGIORAMENTO
DEL DOLORE
ALL’IPOCONDRIO DX,
IRRADIATO
POSTERIORMENTE
MASSIMO RISCHIO:
ROTTURA DELLA
GLISSONIANA
persistenza del dolore dopo
24-48 ore postpartum senza
precedente PE
DANNO RENALE NELLA S. HELLP
 Evoluzione 
CREATININA E
UREA
INSUFFICIENZA RENALE
ACUTA REVERSIBILE DA
NECROSI TUBULARE
ACUTA
INSUFFICIENZA
RENALE
IRREVERSIBILE DA
NECROSI CORTICALE
PROGRESSIONE
IMPREVEDIBILE
INDIPENDENTE DAI
VALORI PRESSORI E
DAL GRADO DI
ANEMIA EMOLITICA
MICROANGIOPATICA
SINDROME HELLP
 Valutazione delle condizioni materne 
Test di laboratorio di I livello:
- PLT < 150000/l
- LDH > 600 UI/l
- AST, ALT > 40 UI/l
Test di laboratorio di II livello:
-  bilirubina indiretta
-  aptoglobina
-  CPK
Alterazioni tardive:
-  PT, PTT, FDP
-  urea e creatinina
-  ematocrito e fibrinogeno
Segni clinici associati:
- ipertensione
- proteinuria
- nausea
- vomito
- dolore epigastrico
Magann e Martin, Clin. Obstet. Gynecol., 42, 532, 1999.
SINDROME HELLP
 Indicatori di rischio materno 
Esami di laboratorio:
PLT < 50.000 / l
LDH > 1400 UI / l
AST > 150 UI / l
ALT > 100 UI / l
Ac. urico > 7.8 mg / dl
CPK > 200 UI / l
Creatinina > 1.0 mg / dl
Sintomi clinici:
Dolore epigastrico
Nausea
Vomito
Crisi eclamptica
Ipertensione grave
Distacco di placenta
Martin e coll., Am. J. Obstet. Gynecol. 180, 1373, 1999.
SINDROME HELLP: Outcome materno
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Morte materna (1%)
edema polmonare (8%)
insufficienza renale acuta (3%)
coagulazione intravascolare disseminata (CID)
(15%)
distacco intempestivo di placenta (9%)
insufficienza ed emorragia epatica
sindrome da di stress respiratorio dell’adulto (< 1%)
sepsi (< 1%)
stroke (< 1%)
SINDROME HELLP: outcome fetale
 IUGR: 30 - 58 %
 Mortalità perinatale: 7-20% (<28 sett)
 PREMATURITA’: 70 %
SINDROME HELLP: trattamento
• stabilizzazione pressione arteriosa e delle anomalie del
sistema della coagulazione.
• valutazione dello stato fetale (CTG, biometria fetale e
Doppler velocimetria dei vasi fetali).
• Il parto va espletato in tutte le pazienti < 24 e > 34
settimane.
• Il parto va espletato in presenza di sofferenza fetale o
gravi complicanze materne (eclampsia, CID, distacco di
placenta, insufficienza renale acuta, di stress
respiratorio, sospetto di ematoma epatico).
• Nelle pazienti con età gestazionale 24-34 settimane è
necessario intraprendere la profilassi corticosteroidea
per la maturazione polmonare fetale, il parto deve essere
così espletato entro le 24 ore successive all’ultima dose.
SINDROME HELLP: parto
vaginale o taglio cesareo???
Taglio cesareo :
•<32 settimane con FGR ed Oligoamnios
•<30 settimane fuori travaglio con Bishop < 5
Induzione travaglio (PG, Ossitocina):
• > 30 settimane senza considerare il reperto
cervicale.
•< 30 settimane ma con uno score cervicale di Bishop
di almeno 5.
Martin e coll., J Clin Apheresis 9, 162, 1994
SINDROME HELLP
~ Comportamento in puerperio ~
Monitoraggio in TI dei parametri vitali fino a:
 Trend di consistente  delle PLT
 Trend di  dell’LDH
 Diuresi > 100 ml / ora
 Stabilizzazione della PA

( PAS < 150 mmHg, PAD < 100 mmHG )
Miglioramento della sintomatologia clinica (48 h)
Proseguire terapia antiipertensiva e MgSO4 se pa >150/105
Somministrare corticosteroidi: per aumentare PLT
Attenzione a rottura del fegato,
funzione renale, edema polmionare, MOF
• Le pazienti in cui si sospetta una sindrome HELLP
devono essere ospedalizzate ed osservate in unità di
travaglio-parto, se l’età gestazionale è inferiore a 35
settimane è indicato il trasferimento in utero ad un
centro di III livello (Grado C)
• Il parto va espletato in tutte le pazienti < 24 e > 34
settimane, oppure in presenza di sofferenza fetale o
gravi complicanze materne (eclampsia, CID, distacco
di placenta, insufficienza renale acuta, di stress
respiratorio, sospetto di ematoma epatico). Nelle
pazienti con età gestazionale 24-34 settimane è
necessario intraprendere la profilassi
corticosteroidea per la maturazione polmonare
fetale, il parto deve essere così espletato entro le 24
ore successive all’ultima dose (Grado B).
• Un taglio cesareo dovrebbe essere considerato
per età gestazionali < 30 settimane in pazienti
non in travaglio e con Bishop score < 5; lo stesso
vale, invece, per età gestazionali < 32 settimane
in presenza di restrizione di crescita fetale o
oligoamnios (Grado C)
• Esistono insufficienti evidenze per affermare
che l’uso di steroidi aggiuntivi in corso di
syndrome HELLP riduca la mortalità e la
morbidità materno-fetale (Grado A).
• Il Magnesio solfato appare essese più efficace
della Fenitoina per il trattamento delle crisi
eclamptiche (Grado A).
Evoluzione e polimorfismo
clinico della PE
• La preeclampsia è una malattia ad insorgenza
acuta e decorso acuto; in poche settimane è in
grado di determinare danni equivalenti a
quelli che l’ipertensione essenziale determina
negli adulti non gravidi in un periodo di
decenni.
• I danni, però, sono spesso reversibili in poche
settimane
• La mantenuta reattività vascolare genera
ipertensione
• Il danno endoteliale rende le manifestazioni
ubiquitarie
Management
• Alla diagnosi, allo scopo di identificare segni
di preeclampsia:
– Emocromo (Hb, Ht, Plt), transaminasi,
creatininemia, uricemia, albuminemia,
LDH, coagulazione, creatinina clearance,
proteinuria delle 24-h
– Holter PA-24h
– Ecografia per biometria e valutazione
AFI (flussimetria fetale in caso di IUGR
asimmetrico)
– CTG
Management Materno
• Al ricovero:
– Rilievo PA (ogni 4-6 ore)
– Emocromo (Hb, Ht, Plt), transaminasi,
creatininemia, uricemia, albuminemia,
LDH, coagulazione, creatinina
clearance, proteinuria delle 24-h
– Monitoraggio peso e diuresi
– Holter PA-24h
– Valutare per terapia antiipertensiva
Management Fetale
– Ecografia per biometria fetale e
simmetria/asimmetria accrescimento
– Flussimetria fetale in caso di IUGR
asimmetrico
– Valutazione AFI
– CTG
– Profilassi corticosteroidea (Bentelan
24mg i.m.in 48h)
Timing del parto (1)
– età gestazionale > 38 settimane
– preeclampsia severa o quadro di “eclampsia
imminente
– ipertensione resistente a terapia o
ingravescente
– deterioramento della funzione renale,
– trombocitopenia
– HELLP Syndrome
– sospetto di distacco di placenta
ESPLETAMENTO DEL PARTO
Timing del parto (2)
• Condizioni fetali
– Alterazioni al CTG
– IUGR asimmetrico ingravescente
– arresto della crescita fetale
– alterazioni flussimetriche: centralizzazione
del circolo
– oligoamnios
ESPLETAMENTO DEL PARTO
Timing del parto (3)
• Capacità di assistenza neonatale
– profilassi corticosteroidea compiuta
– disponibilità di reparto pediatria o
neonatologia, reparto immaturi
rianimazione neonatale
– conoscenza della capacità assistenziale
della propria struttura (“audit”)
ORIENTANO LA DECISIONE
U
Ottimizzazione della
Terapia Farmacologica
San Marino 17 Settembre 2007
Prof. Herbert Valensise
GOALS DEL TRATTAMENTO
•Salvaguardare la madre da COMPLICANZE
e danni irreversibili durante la gravidanza o
nell’immediato post-partum
•Salvaguardare lo sviluppo e la crescita fetale
•Equilibrio tra outcome materno a breve
termine e possibili conseguenze a lungo termine
dell’esposizione fetale al farmaco durante la
vita intrauterina
•Prolungamento della gravidanza fino ad
un’epoca di sicurezza feto-neonatale
Ipertensione in Gravidanza e Terapia
•I disordini ipertensivi della gravidanza pongono seri
rischi per la madre e per il feto.
•Tuttavia la gestione della paziente ipertesa in
gravidanza rimane ancor oggi non chiara e
controversa.
•Non esistono infatti delle linee guida uniformi per la
gestione delle pazienti ipertese in quanto il disaccordo
non riguarda solamente la scelta del farmaco da
utilizzare ma soprattutto quando sia piu' opportuno
iniziare la terapia.
Ipertensione in Gravidanza e Terapia
•A tutt'oggi il target per iniziare un trattamento
ipertensivo prende in considerazione i valori tensivi:
ma siamo sicuri che sia la cosa più corretta?
•Ricorda la % di complicanze dell’Ipertensione
classificata come lieve!!!!
•Si è comunque osservato come l'incidenza delle
morte perinatale ed il ritardo di crescita intrauterino
aumentino in maniera direttamente proporzionale ai
livelli tensivi materni ed alla presenza di proteinuria.
Antiipertensivo Ideale
•
•
•
•
Sicuro per la madre ed il feto
Efficace nel diminuire la PA
Azione rapida, ma non brusca
Consentire un impiego protratto (terapia
domiciliare)
• Consentire un impiego nelle crisi ipertensive
• Consentire un impiego nel post-operatorio
• Agire positivamente sulla patologia secondaria
Pressione Arteriosa=
Portata Cardiaca x
Resistenze Vascolari
Sistemiche
PORTATA
CARDIACA
TARGET FISIOLOGICO
RESISTENZE
VASCOLARI
SISTEMICHE
TARGET FISIOLOGICO
TARGET FISIOLOGICI
ALLA BASE
DELL’OTTIMIZZAZIONE
DELLA TERAPIA
FARMACOLOGICA
FARMACI IMPIEGATI
• Agenti centrali
– Clonidina
– Metildopa
• Beta-bloccanti
– Atenololo
– Labetalolo
• Vasodilatatori periferici
–
–
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Calcioantagonisti
Idralazina
Diazossido
Solfato di Mg endovena
Inibitori del Sistema
Nervoso Simpatico
•Agonisti alfa-2 adrenergici ad azione centrale: alfametildopa, clonidina
•Antagonisti dei recettori alfa adrenergici (alfa
bloccanti):prazosina
•Antagonisti dei recettori beta adrenergici (beta
bloccanti): atenololo, propranololo
•Antagonisti dei recettori alfa e beta (alfa1 e beta
bloccanti): labetalolo.
METILDOPA 1 (Aldomet)
•Agonista alfa 2 adrenergico ad azione centrale:
profarmaco metabolizzato ad alfa-metilnorepinefrina
che sostituisce la norepinefrina all’interno delle
vescicole neurosecretorie dei nervi adrenegici terminali
•Riduce il tono simpatico con conseguente riduzione
delle Resistenze Vascolari Sistemiche senza significativi
cambiamenti sulla FC e sulla Q (Frohlich 1996)
•Riduzione la mortalità perinatale se assunto dopo le 12
settimane di gestazione
•Somministrato alle pz con Ipertensione Cronica <
rischio di Ipertensione Severa (Rey 1997)
METILDOPA 2
•Meccanismo di azione con controllo PA graduale dopo 68 ore
•Farmaco di scelta in gravidanza per il controllo ‘non
urgente’ dell’Ipertensione non severa indotta dalla
gravidanza e per l’Ipertensione Cronica
•Ben tollerato dalla madre, senza nessun effetto sul
distretto uteroplacentare e sull’emodinamica ed il
benessere fetale (Redman 1977, Montan 1993, Sibai 1990)
•La Metildopa e' l'unico farmaco antipertensivo di cui e'
certa l'innocuita' sul feto in quanto sono stati studiati
bambini esposti in utero fino all'eta' scolare ( 7.5 anni)
(Ounsted 1983)
CLONIDINA (Catapresan)
•Agonista alfa 2 adrenergico ad azione centrale:
riduzione del tono simpatico e conseguentemente
Riduzione delle Resistenze Vascolari Sistemiche
•Efficacia e tollerabilità simile alla Metildopa
(Horvath 1985)
•Studi molti limitati
•Uno studio su 22 neonati di madri che assumevano
Clonidina ha evidenziato disturbi del sonno
(Huisjes 1986)
Beta Bloccanti
•La loro reale efficacia rispetto ad altri farmaci e la
sicurezza per il feto sono ancora da stabilire
•IUGR, Depressione Respiratoria, Bradicardia
neonatale, Ipoglicemia e Ipotermia (Briggs 1994)
•IUGR, riduzione del flusso uteroplacentare (Butters
1990, Lip 1997)
•Effetti cardiovascolari e metabolici dannosi per il feto
(Montan 1992, Paran 1995)
•N.B. L’uso deve essere limitato alle ultime settimane di
gravidanza per evitare effetti irreversibili sul feto
LABETALOLO (Trandate)
•Riduce la PA bloccando gli alfa 1 adrenorecettori
dei vasi periferici riducendo le Resistenze
Vascolari Sistemiche
•Riduzione FC per azione sui recettori beta
•Alfa e beta bloccante piu’ frequentemente
utilizzato per via parenterale nei casi di
Ipertensione Severa con migliori risultati rispetto
all’Idralazina (Magee 2000).
•Ad alte dosi: ipoglicemia neonatale (Munshi 92),
bradicarida ed ipotensione (Haraldsson 1988,
Klarr 1994, Stevens 1995)
Antagonisti dei Canali del Calcio 1
•Inibiscono il flusso di entrata del calcio all’interno delle
cellule bloccando i canali voltaggio operati
•Siti cardiovascolari di azione: cellule muscolari lisce dei
delle piccole arterie ed arteriole di resistenza, miociti
cardiaci, cellule del sistema di conduzione cardiaco
•Preminente azione vasodilatatrice (Resistenze Vascolari
Sistemiche)
•Nessuna azione sul SNC
•Nifedipina (Adalat): vasoselettiva, effetti trascurabili sul
muscolo cardiaco
•Diltiazem (Tildiem): azione periferica e centrale sul
muscolo cardiaco
Antagonisti dei Canali del Calcio 2
•Riduzione della pressione arteriosa per la riduzione
delle resistenze vascolari periferiche
•Effetto equilibrato dall’azione riflessa del SN simpatico
e del Sistema Renina-Angiotensina
•Effetto tocolitico senza compromettere la progressione
del travaglio di parto o la contrattilità uterina nel postpartum
•Effetti collaterali: edema per l’azione sul microcircolo,
tachicardia riflessa (SNS), cefalea (vasodilatazione)
•Sicuri ed efficaci (Ipertensione Cronica, Gestazionale,
Preeclampsia)
Umans, Lindheimer 1998
NIFEDIPINA (Adalat)
•Riduce la pressione Sisto-Diastolica senza
interferire sulla perfusione uteroplacentare
•Farmaco antipertensivo migliore e piu’ sicuro
dell’Idralazina
•Nessun effetto collaterale descritto sul feto
•Vantaggio di poter essere utilizzata nelle
preparazioni p os sbl ed a lento rilascio
•Può essere somministrata durante
l’allattamento
Papatsonis 2000
Nella PREECLAMPSIA….
PERMEABILITA’
CAPILLARE
PROTEINURIA
FUGA DI LIQUIDI E PROTEINE NEL
DISTRETTO EXTRAVASCOLARE
PRESSIONE ONCOTICA INTRAVASALE
Ipoproteinemia
Edema
Emoconcentrazione
AGENTI IPEROSMOTICI
ALBUMINA
•Aumenta la pressione colloidosmotica con
conseguente richiamo di liquidi dalla sede
extravascolare alla sede intravascolare
•Azione sullo STATO VOLEMICO (Portata Cardiaca)
•Riduce l’emoconcentrazione
•Migliora la perfusione uteroplacentare
•Attenzione! L’uso incontrollato puo’ provocare
EDEMA POLMONARE e CEREBRALE!!!!
ESPANSIONE DEL
VOLUME PLASMATICO
•Azione sullo STATO VOLEMICO
•Non sono stati riportati effetti benefici
con tale terapia ‘non farmacologica’
(Duley 1994)
•Al momento nessuna evidenza di un
potenziale ruolo dell’espansione del
volume plasmatico per il trattamento
della patologia preeclamptica
DIURETICI
•MAI!!!!!! Aggravano l’emoconcentrazione
interferendo in maniera negativa sullo Stato
Volemico!!!!
•Il loro utilizzo è consentito solo in presenza di:
edema polmonare con scompenso
cardiaco
edema polmonare secondario ad un
‘overload’ iatrogeno di fluidi
patologia renale
ESPLETAMENTO DEL PARTO
PURTROPPO RIMANE ANCORA
L’UNICO
ED EFFICACE TRATTAMENTO PER LA
PATOLOGIA IPERTENSIVA DELLA
GRAVIDANZA
Profilassi
• La profilassi è indispensabile per le primigravide ad
alto rischio ed in particolare per la prevenzione delle
recidive di preeclampsia insorta precocemente (prima
della 32a settimana) in una gravidanza precedente
• Strategie non farmacologiche
– Riposo ed astensione dal lavoro
– Controllo domiciliare PA e proteinuria ogni 15gg.
• Strategie farmacologiche (a partire dalla 12a
settimana)
– Aspirina a basse dosi (50-100mg)
Criteri raccomandati per decidere quando
ricoverare le pazienti e quando iniziare la terapia
antiipertensiva 1
Ricovero in Ospedale
•Obbligatorio:
Pressione arteriosa sistolica > 169 mm Hg o
diastolica > 109 mm Hg o presenza di sintomi
(dolore epigastrico, disturbi visivi, cefalea
grave)
CHSCC 1997
Criteri raccomandati per decidere quando
ricoverare le pazienti e quando iniziare la terapia
antiipertensiva 2
Fortemente raccomandato:
•Ipertensione Gestazionale con proteinuria a meno di un
programma individuale di trattamento e cura ambulatoriale.
•Ipertensione
gestazionale
preesistente
con
sovrapposta
ipertensione
•Ipertensione gestazionale, preesistente o non classificata senza
proteinuria in pazienti con pressione arteriosa diastolica > 99
mm Hg.
•Ipertensione preesistente che necessiti una terapia
antiipertensiva e per cui il controllo ambulatoriale sia
impossibile.
CHSCC 1997
Criteri raccomandati per decidere quando
ricoverare le pazienti e quando iniziare la terapia
antiipertensiva. 3
Raccomandato:
•Ipertensione Gestazionale senza proteinuria o
Ipertensione Non Classificata con DBP 90-99 mm
Hg per:
ottenere misurazioni pressorie seriate;
escludere condizioni associate con outcome
sfavorevole;
determinare il benessere fetale.
CHSCC 1997
DOSAGGI RACCOMANDATI DEI
FARMACI ANTIPERTENSIVI 1
Ipertensione Non Severa
• Nifedipina (Adalat): 20-40 mg formula a lento
rilascio 2 volte/die
• Metildopa (Aldomet): 500 mg 2-4 volte/die
• Labetalolo (Trandate): 200-600 mg 2-4
volte/die
• Pindololo (Visken): 5-15 mg 2 volte/die
• Clonidina (Catapresan): 0.05-0.2 mg 2 volte/die
DOSAGGI RACCOMANDATI DEI
FARMACI ANTIPERTENSIVI 2
Ipertensione Severa
•Nifedipina: 10 mg per os ogni 2-3 ore
•Labetalolo: 10-20 mg ev ogni 10 minuti
fino a 300 mg o infusione di 1-2 mg/min
TRATTAMENTO RACCOMANDATO
DELL'IPERTENSIONE DEL POST-PARTUM
Indicazioni
• Ipertensione severa
• Presenza di sintomi
• Ipertensione gestazionale con valori diastolici >
99 mm Hg 3 giorni dal parto e con danno
d'organo
Farmaci
• Nifedipina
• Metildopa
TRATTAMENTO IN CASO DI
IPERTENSIONE PREESISTENTE
•Trattamento analogo alla condizione pregravidica
TRATTAMENTO RACCOMANDATO CON I
FARMACI ANTICOLVUSIVANTI
•Indicazioni
•Profilassi per le convulsioni legate all'ipertensione: non
sono disponibili dati su quando dovrebbe essere iniziata
•Terapia delle convulsioni
•Farmaco
•Solfato di Magnesio
TERATOGENICITA’ 1
•Non sono state riscontrate malformazioni
fetali attribuibili alla Metildopa (Briggs 1994),
ai Beta-bloccanti o alla Clonidina (Sibai 1990).
•gli studi comunque limitati al primo trimestre
sono piuttosto scarsi.
•L'uso dei diuretici nel corso del I trimestre e'
questionabile per il rischio di malformazioni
congenite (Briggs 1994).
TERATOGENICITA’ 2
•Malformazioni agli arti ed alle estremita' sono state
descritte in animali esposti ad alte dosi di calcioantagonisti (Elkhart 1992). Studi recenti hanno
comunque escluso il rischio di teratogenicita' imputabile
a tali farmaci (Magee 1996).
•Relativa certezza e' emersa sulla teratogenicita' e i
danni indotti dagli ACE inibitori: aborto, morte
intrauterina, danno renale e malformazioni (Piper 1992,
Thorpe-Beeson 1993).
•Nessun dato e' disponibile sugli Antagonisti dei
Recettori dell‘Angiotensina II, ma e' verosimile che gli
effetti siano sovrapponibili a quelli degli ACE inibitori.