OSTEOPOROSI - Altervista

ENDOCRINOLOGIA
Tiroide
Paratiroidi
Ipofisi
Surrenali
Anatomia della tiroide
• 2 lobi, 1 istmo, peso
15-20 gr.
• Deriva dal dotto
tireoglosso, il cui
residuo può dare nel
15% dei casi il lobo
piramidale (struttura
contigua all’istmo
tiroideo, non
solitamente
evidenziabile)
Istologia
• Stroma connettivale
• Parenchima  follicolo di 15-20 : sferico, circondato da
una membrana basale con uno strato di cellule epiteliali e
qualche cellula parafollicolare (cellule C) che secerne
calcitonina. Le cellule parafollicolari sono cuboidali in stato
di riposo, e cilindriche quando sono attive.
Nei follicoli o acini è contenuta la colloide, deposito di
tireoglobulina* in quantità sufficienti per circa 100 giorni
* favorisce la iodazione, sintetizza e immagazzina gli
ormoni tiroidei
TIROIDE
• La tiroide è unica, tra le ghiandole
endocrine per 2 motivi:
mantiene un abbondante deposito di ormone
richiede iodio per la sintesi ormonale
TIROIDE: gli ormoni tiroidei
• Produce la L-tiroxina o tetraiodo-L-tironina (T4) e
la triiodo-L-tironina (T3), ormoni indispensabili
per lo sviluppo fetale e molti processi metabolici
• I numeri 3 e 4 indicano il numero di atomi di iodio
presenti
• Dopo la sintesi sono immessi nel circolo ematico,
dove viaggiano principalmente legati a proteine
plasmatiche: la TBG (Thyroxine Binding
Globulin) ne lega il 75%, il resto è legato
all'albumina e alla prealbumina
TIROIDE: gli ormoni tiroidei
• la T4 rappresenta il 90% del totale degli ormoni
tiroidei, e la sua emivita è relativamente elevata
(6 giorni), contro 1 giorno per T3
• la T4 viene convertita in parte in T3 per esplicare
i suoi effetti
• la T3 è la forma più attiva dell'ormone, avendo
un'affinità 10 volte maggiore per il recettore
degli ormoni tiroidei
TIROIDE: gli ormoni tiroidei
• Una piccola quota (circa lo 0,03% di T4 e lo
0,3% di T3) viaggia come ormone libero, le
cosiddette fT4 e fT3 (f=free, cioè libere), che
rappresentano la frazione fisiologicamente
attiva, cioè capace di legarsi al proprio
recettore
Malattie della tiroide
• Alterazioni qualitative e quantitative della
secrezione ormonale
• Ingrandimento della tiroide (gozzo)
• Entrambe le condizioni
Malattie della tiroide
Insufficiente secrezione ormonale
Ipotiroidismo o mixedema
Secrezione eccessiva
ipertiroidismo
tireotossicosi
Iperfunzione tiroidea
ipometabolismo
ipermetabolismo
Eccesso di ormoni
tiroidei circolanti
Metabolismo degli ormoni tiroidei
dopamina
ipotalamo
somatostatina
Inibitori
fisiologici
TRH (ormone tireotropina stimolante)
Feedback
negativo
Ipofisi anteriore
sangue
TSH (ormone tireotropo)
iodio
Tiroide
T4
T3
+ TBG
Thyroxine-binding globulin
Metabolismo dello iodio
Apporto alimentare 500 grammi
0,5 mg/die-1 mg/die
Tubo digerente
ioduro
Tiroide
Concentrazione
sino a 20-40
volte il valore
plasmatico
Pool di ioduro plasmatico
0,04-0,50 g/dl (emivita di 8 ore)
Escrezione urinaria
Azione degli ormoni tiroidei
• Influenzano:
– la crescita e la maturazione dei tessuti
– la respirazione cellulare
– il consumo totale energetico
– il ricambio di tutti i substrati, le vitamine e gli ormoni
• Nello sviluppo fetale:
– in particolare il sistema nervoso e scheletrico
– gli ormoni materni non passano la placenta
– il feto è in grado di secernere ormoni tiroidei dall’11a
settimana di gestazione
– la mancanza di ormoni tiroidei può portare a cretinismo
Azione degli ormoni tiroidei
• SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
– con marcato effetto cronotropo (tachicardia) e inotropo
( gittata) sul cuore. Per cui nell’ipotiroidismo:
bradicardia e  gettata
• EFFETTI SISTEMICI:
– gli ormoni tiroidei aumentano il numero di recettori per
le catecolamine nelle cellule muscolari cardiache e ne
amplificano l’azione post-recettoriale. Il blocco  annulla
alcuni di questi effetti adrenergici
Azione degli ormoni tiroidei
• EFFETTI POLMONARI:
– gli ormoni tiroidei sono importanti per la normale
azione dell’ipossia e dell’ipercapnia sui centri
respiratori. Perciò nell’ipotiroidismo marcato si ha:
ipoventilazione con ipossia e ipercapnia
• EMOPOIESI:
– con  eritropoiesi per  produzione di eritropoietina.
Nell’ipotiroidismo vi può essere anemia.
Azione degli ormoni tiroidei
• SISTEMA ENDOCRINO:
– con  metabolismo e clearance di molti ormoni:
cortisolo, PRL, GH, LH, FSH
• SISTEMA SCHELETRICO:
– con effetto stimolante sul turnover osseo e aumento sia
della formazione che del riassorbimento. Per cui si può
avere:  escrezione idrossiprolina con le urine, 
calcemia. Inoltre  il tempo di latenza dei riflessi tendinei
Azione degli ormoni tiroidei a
livello molecolare
• TRASCRIZIONE RNA:
– T3 e T4 si legano a specifici recettori
intracellulari stimolando sia la trascrizione che
la sintesi del RNA
• TRASCRIZIONE PROTEICA:
– T3 e T4 stimolano la sintesi di proteine
interessate, come gli enzimi, in processi
ossidativi
Azione degli ormoni tiroidei a
livello molecolare
• MEMBRANA CELLULARE:
– T3 e T4 stimolano l’attività Na+- K+ ATP-asi che è
legata al trasporto attraverso la membrana di Na+ e
K+. Ciò aumenta l’utilizzazione di ATP
• MITOCONDRI:
– T3 e T4 si legano ai recettori specifici recettoriali
con effetto ancora poco noto, ma che porta a 
sintesi di ATP.
Effetti metabolici
grassi sintesi e degradazione colesterolo
( degradazione LDL  ipocolesterolemia)
 lipolisi FFA
CHO glicogenolisi e gluconeogenesi 
iperglicemia
•  fabbisogno insulinico nei diabetici
•
•
•
•
Prove dirette della funzione tiroidea
• La prova più comunemente usata è la
misurazione della captazione tiroidea di
iodio radioattivo (131I)
• La captazione varia inversamente alla
concentrazione plasmatica di iodio e
direttamente allo stato funzionale della
tiroide
Gozzo semplice (non tossico)
• Qualsiasi ingrandimento della ghiandola
tiroidea che non derivi da un processo
infiammatorio o neoplastico e che non sia
inizialmente associato con tireotossicosi o
mixedema
Gozzo endemico (oltre 10% della popolazione)
Gozzo sporadico
Eziologia
• Deficit di iodio
• Difetti ereditari della biosintesi ormonale
• Ingestione di sostanze gozzigene (indotto da
farmaci: p.e. acido aminosalicilico)
 in Italia la causa più frequente è rappresentata
dalla carenza iodica, ma non viene effettuata
alcuna profilassi sistematica. E’ consentita la
produzione e la vendita di sale da cucina
addizionato con iodio, ma il suo consumo resta su
base “volontaria”. Necessità di una azione di
informazione e di convincimento
Quadro clinico
• Le manifestazioni cliniche derivano unicamente
dall’ingrandimento della tiroide (compressione e
spostamento della trachea o dell’esofago)
• Lo stato metabolico è normale
• Nell’ipotiroidismo gozzigeno (nelle regioni dove
il deficit di iodio è marcato) i sintomi causati
dalla tireomegalia sono accompagnati da segni e
sintomi di insufficienza ormonale
Terapia
Eliminazione dei fattori esterni*
che riducono la sintesi ormonale
Somministrazione di dosi di
ormone esogeno (levotiroxina)
Approvvigionamento
di sale e di acqua iodati
Periodica somministrazione di
soluzioni iniettabili di olio iodato
* i fattori gozzigeni più importanti
Inibizione della
secrezione di TSH
Mettere a riposo
la ghiandola tiroidea
IPOTIROIDISMO
• Insufficiente sintesi di ormone tiroideo
• Cretinismo: quadro caratterizzato da un
ipotiroidismo presente sin dalla nascita, che
abbia determinato anomalie nello sviluppo
• Mixedema: grave ipotiroidismo, nel quale
l’accumulo di mucopolisaccaridi idrofilici
nella sostanza fondamentale del derma e di
altri tessuti, provoca l’ispessimento del
volto e l’indurimento pastoso della pelle
Ipotiroidismo nel bambino durante
l’accrescimento e cretinismo
• Neonato:
– ittero fisiologico prolungato
– pianto rauco
– stipsi
– sonnolenza
– difficoltà della nutrizione
• Mesi successivi:
– ritardo psicomotorio
– tratti fisici tipici del cretinismo (bassa statura, lineamenti grossolani,
protrusione della lingua, naso allargato e appiattito, sviluppo mentale
compromesso)
• Bambino più grande:
– bassa statura
– insorgenza tardiva della pubertà
Ipotiroidismo nell’adulto
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Affaticamento
letargia
stipsi
intolleranza al freddo
rigidità
crampi muscolari
attività psicomotoria rallentata
incremento ponderale
diminuzione dell’appetito
Esami di laboratorio e terapia
• TSH: esame più utile (aumentato nella forma
tireopriva o in quella con gozzo; normale o
indosabile nell’ipotiroidismo ipofisario o
ipotalamico)
•  T4
La terapia prevede l’utilizzo della levotiroxina
Dose media giornaliera 125 g
Terapia
• Nell’ipotiroidismo ipofisario o ipotalamico
conclamato o fortemente sospetto
non si dovrebbe impostare la terapia sostitutiva prima
di iniziare il trattamento con idrocortisone
• Un aumento del metabolismo può far precipitare
un’insufficienza surrenalica acuta
• Pazienti con coma da mixedema e soggetti
ipotiroidei in preparazione per interventi
chirurgici di emergenza devono essere trattati
prontamente
Tireotossicosi
• Definizione: aspetti clinici, fisiologici e
biochimici che insorgono quando
l’organismo viene esposto a un eccesso di
ormone tiroideo
• La causa più comune di tireotossicosi è il
morbo di Graves, ma l’elenco è lungo
Tireotossicosi
• Morbo di Graves o tireotossicosi primitiva (gozzo diffuso
tossico, morbo di Parry, morbo di Basedow)
• Gozzo multinodulare tossico
• Adenoma tossico (morbo di Plummer)
• Tiroidite subacuta (tiroidite granulomatosa o a cellule
giganti o di de Quervain)
• Tiroidite cronica con tireotossicosi transitoria
• Fase ipertiroidea della tiroidite di Hashimoto (gozzo linfoadenoideo)
• Tireotossicosi factitia (non associata a ipertiroidismo, hamburger
tireotossicosi, ingestione di framaci)
• Rare forme di tireotossicosi: struma ovario, carcinoma
tiroideo metastatico (follicolare), mola idatiforme, tumore
ipofisario TSH-secernente
Manifestazioni della tireotossicosi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nervosismo
Labilità emotiva
insonnia
Tremori
Evaquazioni frequenti
Sudorazione profusa
Intolleranza al caldo
Calo ponderale (appetito aumentato)
Difficoltà nel salire le scale
Oligomenorrea o amenorrea
Manifestazioni della tireotossicosi
• Dispnea
• Cardiopalmo
• Nei pazienti più anziani peggioramento di
un’angina pectoris preesistente o
scompenso cardiaco
• I sintomi neurologici dominano il quadro
clinico nei giovani
• Negli anziani i sintomi prevalenti sono
quelli cardiovascolari e neuromuscolari
Morbo di Graves
Patologia relativamente frequente (60-80% delle
tireotossicosi), che insorge in qualsiasi età, ma
specialmente nel terzo e quarto decennio di vita
Il sesso femminile è più frequentemente colpito
(fino a 10:1)
I fattori genetici rivestono un ruolo eziologico
importante
La causa è sconosciuta: alterazione dei meccanismi
omeostatici (presenza nel plasma di LATS, longacting thyroid stimulator)
Morbo di Graves
• Triade di manifestazioni principali:
– ipertiroidismo associato a gozzo diffuso
– oftalmopatia infiltrativa (esoftalmo)
– dermopatia (mixedema localizzato o pretibiale, pelle a
buccia d’arancia)
• Interessamento cardiovascolare:
– tachicardia sinusale
– aritmie atriali (fibrillazione atriale)
– soffi sistolici
 Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca inspiegata o aritmie di origine
atriale, dovrebbero essere valutati nel sospetto di una tireotossicosi
Terapia
• La maggioranza dei soggetti può essere trattata
con un farmaco tireostatico: metimazolo
(Tapazole, alla dose di 5 mg ogni 4-6 ore)
• Propranololo (Inderal)
• Lo iodio radioattivo (131I) offre un mezzo
relativamente semplice ed efficace per trattare la
tireotossicosi (alle dosi usate non produce effetti
cancerogeni o leucemogeni nei soggetti adulti)
Gozzo multinodulare tossico
E’ una patologia dell’anziano perché compare nel gozzo
semplice datante da lungo tempo
Non è chiaro se esista un fattore che determina la
progressione verso la fase tireotossica
Il passaggio da non tossico a tossico implica la
comparsa di una autonomia funzionale (indipendenza
dalla stimolazione di TSH)
Il quadro clinico differisce dal morbo di Graves
Quadro meno grave: prevalgono l’astenia e il
deperimento
 Lo iodio radioattivo rappresenta il trattamento di scelta
Adenoma tossico
• Presenza di nodulo “caldo” con TSH
soppresso.
• Lo stato tireotossico insorge abitualmente in
questo tipo di adenomi
• Successivamente scompare la capacità
funzionale dell’adenoma e alla scintigrafia
compare un nodulo “freddo” (che può
essere scambiato con un carcinoma)
Tiroidite subacuta
Eziologia virale (infezione delle vie respiratorie
superiori)
Astenia, malessere, dolore a livello della tiroide o
irradiato, febbre, sintomi della tireotossicosi
Dolorabilità e nodularità della tiroide
Inizialmente T3 e T4 elevati
TSH non dosabile
Aumento della VES
 Efficace la somministrazione di glicocorticoidi
La malattia può perdurare per mesi, ma alla fine si ha il
ripristino di una normale funzione tiroidea
Tiroidite cronica con
tireotossicosi transitoria
• Eziologia sconosciuta
• Quadro istologico di tiroidite linfocitaria
cronica diverso da quello della malattia di
Hashimoto
• Tiroide non dolente, fissa, solo
moderatamente ingrandita
• Concentrazioni elevate di ormoni tiroidei
• Diagnosi: biopsia tiroidea
Tiroidite di Hashimoto
Patologia infiammatoria cronica di frequente
riscontro (familiare?)
I fattori autoimmunitari rivestono un ruolo
preminente
Prevalente nelle donne di mezza età
Il gozzo rappresenta la manifestazione più rilevante
Col procedere della malattia si manifesta
l’insufficienza tiroidea (infiltrato linfocitario o di tessuto fibroso)
 Le tiroiditi autoimmuni e tra queste la tiroidite di
Hashimoto, costituiscono almeno il 90% dei casi di
ipotiroidismo
Principali complicanze della
tireotossicosi
• Cardiopatia:
lavoro e gittata cardiaca risultano aumentati
(l’insufficienza circolatoria può precipitare
o aggravarsi)
• Crisi tireotossica:
la tempesta o crisi tireotossica determina un
aggravamento acuto della sintomatologia
tireotossica
Metabolismo del calcio ed effetti
sulla massa ossea
• Il corpo umano adulto contiene in media da 1 a 2
kg di calcio
• Il 98% si trova nello scheletro
• Il calcio influenza la massa ossea a tutte le età,
riducendo la perdita ossea attraverso la
diminuzione dei livelli serici di paratormone
(PTH)
Metabolismo del calcio
Assorbimento intestinale
del 50% dell’apporto
600-800 mg/die
Riassorbimento
osseo
250-500 mg/die
Riassorbimento
e neoformazione
ossea: la quantità
di calcio che esce è
pari a quella assorbita
Plasma
1-2 g
Tratto
gastroenterico
endogeno 100-200 mg/die +
50% dell’apporto (250-750)
Con supplemento
800-1500 mg/die
Deposizione nella
fase minerale ossea
250-500 mg/die
Escrezione urinaria
50-300 mg/die
Sudorazione
fino a 100 mg/die
Livelli di assunzione
raccomandati di calcio
•
•
•
•
•
9-18 anni1300 mg/die
19-50 anni 1000 mg/die
>50 anni 1200 mg/die
>65 anni 800 mg/die (dati europei)
Gravidanza e allattamento 1200 mg/die
Effetto combinato di introito di calcio ed
esercizio fisico positivo sull’osso
Fonti di calcio
• Le maggiori sorgenti di calcio nella dieta
sono rappresentate da:
–
–
–
–
–
–
prodotti caseari (latte, yogurt, formaggi)
pesce (sardine)
alcuni vegetali
frutta
alcune acque minerali
supplementi di calcio (calciocarbonato)
Vitamina D
• La 25-idrossivitamina D (25(OH)D):
– è il maggior metabolita circolante
– rappresenta la forma di deposito della vitamina D
• Favorisce:
– l’assorbimento intestinale del calcio
– la mineralizzazione della matrice ossea
Deficit di vitamina D
• Un cronico e severo deficit di vitamina D
con livelli sierici determina rachitismo nei
bambini e osteomalacia caratterizzate da:
– ridotta mineralizzazione della matrice ossea
– aumento del volume osteoide
• Il deficit di vitamina D è frequente negli
anziani, soprattutto negli istituzionalizzati
La vitamina D non è una vitamina, ma un ormone pro-steroide
biologicamente inerte fino a che non viene metabolizzato
Cute (steroidi precursori)
pre-vitamina D
Fegato
metabolizzata a 25(OH)D
Rene
metabolizzata a 1,25 diidrossivitamina D
1,25(OH)2D
Effetti biologici
Raggi
ultravioletti
Principali cause di deficit di vitamina D
•
•
•
•
Ridotta idrossilazione a livello renale
Scarsa nutrizione
Ridotta esposizione al sole
Declino della sintesi cutanea della vitamina D
Vitamina D e osso
• La maggiore sorgente di vitamina D è la
pelle
• La vitamina D è presente anche in un
numero limitato di cibi:
–
–
–
–
–
pesci grassi (salmone, sardine, tonno)
oli derivati da pesci grassi
fegato
uova
funghi selvatici
Mantenimento di livelli ottimali
di 25(OH)D
• E’ necessario un quantitativo giornaliero di
almeno di 400-600 UI
• Oppure 15-30 minuti al giorno di
esposizione alla luce solare
Ciclo di controllo ormonale del metabolismo e
della funzione della vitamina D
VITAMINA D
Rimodellamento osseo
osso
fegato
25(OH)D
calcio
1,25(OH)2D
PTH
Feedback negativo
rene
1,25(OH)2D
PTH
paratiroidi
Calcio 
Calcio
sierico
<8,8 mg/dl
Clearance renale
1,25(OH)2D
Intestino
assorbimento
calcio
calcificazione
Malattie metaboliche dell’osso:
OSTEOPOROSI
• Definizione: è una condizione caratterizzata da una
riduzione della massa ossea per unità di volume e da
alterazioni della microarchitettura
E' una malattia demineralizzante sistemica
caratterizzata da un ridotto volume di tessuto osseo
Vi è riduzione di spessore della corticale
La composizione mineraria del tessuto osseo rimane
normale
Le singole trabecole ossee risultano assottigliate e la
connessione tra le trabecole è ridotta
OSTEOPOROSI
• A sinistra: i contorni vertebrali normali di una donna sana di 28 anni.
• A destra: le vertebre di una donna di 65 anni affetta da osteoporosi. Le frecce
indicano l'allargamento dei dischi intervertebrali, conseguenza dell'insufficienza
strutturale dei corpi vertebrali
OSTEOPOROSI
FATTORI DI RISCHIO 1
• Età avanzata (15% delle donne di 50 anni, ed 50% delle
donne di 80 anni)
• Sesso femminile (massa ossea minore rispetto agli uomini,
interessa la donna con un rapporto 8 a 2 nei confronti
dell'uomo)
• Razza caucasica o asiatica
• Costituzione magra
• Fattori menopausali (riduzione degli estrogeni)
OSTEOPOROSI
FATTORI DI RISCHIO 2
• Abitudini di vita (regime dietetico povero di calcio, il
fumo anticipa l'età della menopausa; l’abuso di alcool è
causa di malnutrizione e di compromissione
dell'equilibrio)
• Storia familiare positiva
• Farmaci (corticosteroidi, eparina, anticoagulanti orali,
anticonvulsionanti, sali di litio)
• Vita sedentaria (favorisce una progressiva riduzione
della massa ossea)
RIDUZIONE DELL'ATTIVITA' FISICA E
DIMINUZIONE DELLA MASSA OSSEA
• Una prolungata immobilizzazione, qualunque sia il motivo
che l'ha causata, determina un bilancio del calcio negativo
• Soggetti immobilizzati forzatamente vanno incontro ad:
osteopenia da disuso
• Soggetti che vanno progressivamente incontro ad una
diminuzione della mobilità a causa della riduzione delle
capacità fisico-psichiche (anziani in età molto avanzata):
osteoporosi senile
• Soggetti che si muovono normalmente, ma in condizioni
ambientali particolari che provocano una diminuzione dello
sforzo fisico e subiscono quella che viene definita una
osteopenia da ridotto carico gravitario (pazienti allettati o
astronauti durante la permanenza nello spazio).
Esercizio fisico
• Negli anni sono stati sperimentati vari metodi per rallentare
la perdita di massa ossea da diminuita attività fisica. Oltre
ad ausili farmacologici e integrazioni dietetiche sono
risultate razionali quelle metodiche che tentano di
incrementare il carico gravitario
• Negli allettati si è rivelato di una certa importanza il restare
in posizione eretta, sia pure senza muoversi, per qualche ora
al giorno, mentre è insufficiente restare seduti
• Attualmente gli astronauti utilizzano di routine per almeno
16 ore al giorno una tuta elastica dotata di apposite pulegge
che obbliga in ogni movimento a sforzi costanti che sono
stati quantificati nel 50% del normale peso corporeo
Esercizio fisico
• Negli allettati è risultato inutile condurre degli esercizi
intensi su una cyclette da supino o da seduto per quattro ore
al giorno, mentre più importanti si sono rivelati la forza di
gravità e il carico ponderale nonché le attività o le
esercitazioni effettuate sotto carico gravitario
• Gli astronauti eseguono:
– un allenamento precedente la missione spaziale, che provoca un
incremento della massa ossea già prima del volo
– un allenamento che permette di recuperare la deambulazione dopo
6-7 mesi di volo in soli 3 giorni e una completa ripresa a 3
settimane di distanza: 2,5 ore giornaliere di esercizio (cyclette,
tapis-roulant dotato di cinghie che simulano il carico gravitario,
macchine per body building per gli arti superiori)
Osteoporosi e prevenzione
• Secondo i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS), nel 1990 si sono verificate circa 1.700.000 fratture
di femore nel mondo; ne sono previste 6.300.000 per il 2050
• La prevenzione rappresenta l'approccio più razionale e
moderno al problema dell'osteoporosi e la diagnosi precoce
costituisce uno dei fondamenti indispensabili
• l'attività fisica si propone prepotentemente come
un'adeguata proposta terapeutica in fase preventiva
(ineguagliabile effetto sulla prevenzione dell'evento ultimo
per cui si vuole intervenire: la frattura)
• Ciò che non si usa si perde
Terapia
• Nelle donne in menopausa, che non
assumono estrogeni, l’assunzione
giornaliera di 1500 mg di calcio per os ha
un effetto nel preservare la massa ossea
corticale, ma non sulla trabecolare
• Un adeguato apporto di calcio prima
dell’età di 30-35 anni ha un effetto
importante nel raggiungimento di un buon
picco di massa ossea
Terapia
• La somministrazione orale (20 g o 800
UI/die) di calcitriolo (1,25(OH)2D) è
efficace nel preservare la massa ossea e nel
diminuire l’incidenza delle fratture
dell’anca in donne anziane ricoverate in
casa di riposo
• La calcitonina e i bifosfonati diminuiscono
l’assorbimento osseo
Osteoporosi e fratture
• E’ una malattia che causa un indebolimento delle ossa che
divengono più fragili ed esposte ad un maggior rischio di
frattura per traumi anche minimi
• Le fratture possono avvenire per una caduta, quelle
vertebrali per il tentativo di sollevare oggetti pesanti, o dopo
un brusco movimento di rotazione del busto.
Qualche volta, attivita' considerate leggere come piegarsi
per raccogliere un oggetto anche non pesante, tossire o
sternutire, o ricevere un caloroso abbraccio, possono
causare un frattura
• Le fratture costituiscono l'evento clinico più rilevante
dell'osteoporosi e interessano con maggiore frequenza il
polso, le vertebre, il femore e le coste.
Frattura di femore
• Il ricovero in ospedale è indispensabile e nella
maggior parte dei casi è necessario l'intervento
chirurgico con inserimento di protesi
• I dati epidemiologici dimostrano che solo il 50%
dei pazienti rimane autosufficiente dopo una
frattura di femore e che la qualità di vita
successiva viene comunque compromessa
Frattura vertebrale 1
• Non e' necessaria una correzione chirurgica della
frattura
• La frattura vertebrale può determinare:
–
–
–
–
–
Dolore continuo alla schiena
Riduzione della motilità
Cifosi
Riduzione della statura
Difficoltà respiratorie
• la frattura puo' determinare deformita' della vertebra
interessata, e conseguente interessamento di muscoli,
tendini, ligamenti e nervi in prossimita' della lesione
Frattura vertebrale 2
• Un vertebra fratturata impiega circa da sei ad otto
settimane per consolidarsi e fino a 12 settimane
per guarire del tutto
• La ripresa funzionale e' un processo che richiede
piu' tempo rispetto al consolidamento vertebrale
• E' importante il riposo a letto per i primi 2-3 giorni
dopo la frattura
• In generale è bene ridurre al minimo il periodo di
immobilità
Frattura vertebrale 3
• Durante il periodo di consolidamento della lesione, il
paziente può avere bisogno di un aiuto per le attività
ordinarie quali alzarsi dal letto, vestirsi, sedersi od alzarsi da
una sedia
• Nei giorni seguenti è altrettanto importante ricominciare ad
essere attivi e muoversi il più presto possibile
• La ripresa del movimento favorisce un rapido recupero della
forza muscolare e della mobilita' articolare
• Quando è possibile avere accesso ad una piscina, il
camminare in acqua è un grande aiuto per mantenere in
attivita' muscoli ed articolazioni senza sottoporre a carichi
elevati la colonna
Paratiroidi
• Posizionate sopra i due lobi tiroidei (4
ghiandole, due a destra e due a sinistra)
• Secernono il paratormone (PTH):
ormone che regola il metabolismo di:
• Calcio
• Fosforo
• Magnesio
insieme alla calcitonina (prodotta dalla tiroide)
e alla vitamina D
Ormone paratiroideo
Ha la funzione di mantenere stabile la
concentrazione del calcio nel liquido
extracellulare
Svolge una duplice azione a livello osseo:
– mobilizzazione del calcio
– rimodellamento osseo
Calcitonina
• Ormone peptidico con potenti effetti:
– ipocalcemici
– ipofosfatemici
• Non sono stati descritti effetti sicuri attribuibili a
deficit o eccesso di calcitonina
• Utile nel ridurre il riassorbimento osseo nel morbo
di Paget (eziologia sconosciuta, fase osteoporotica,
osteolitica o distruttiva e fase osteoplastica o sclerotica,
rimaneggiamento osseo con modificazioni radiologiche,
sintomatologia dolorosa) e nell’osteoporosi
Ipercalcemia di origine paratiroidea:
iperparatiroidismo primitivo
 Conseguente a  PTH:
 riassorbimento del calcio a livello osseo (sopravvento
sulla neoformazione)
 clearance renale del calcio
 assorbimento intestinale
 P (alterata mineralizzazione ossea)
 livelli plasmatici di calcio
• Le cause sono:
– un tumore di una paratiroide (adenomi solitari: 80% dei
pazienti)
– una iperplasia di tutte le ghiandole (neoplasie endocrine
multiple)
Malattie delle paratiroidi: segni e sintomi
Ipercalcemia conseguente a iperparatiroidismo:
–
–
–
–
–
il 50% dei pazienti è asintomatico
nefrolitiasi
nefrocalcinosi con insufficienza renale
osteite fibrosi cistica (perdita selettiva di osso corticale)
manifestazioni neuromuscolari (astenia, atrofia
muscolare)
– fastidi addominali vaghi
– condrocalcinosi
– pseudogotta
Iperparatiroidismo
• Malattia determinata da un aumento di
secrezione del paratormone.
• Incide soprattutto dopo i 60 anni: 0.2%.
• Spesso le manifestazioni cliniche sono
subdole e la malattia ha un decorso cronico
e benigno
Eziologia
•
•
•
•
adenomi della paratiroide unici
iperplasia delle paratiroidi*
adenomi multipli
carcinoma della paratiroide**
80%
15%
5%
*nella maggior parte dei casi questa forma è ereditaria e può associarsi
ad altre alterazioni endocrine
*raro, di solito non aggressivo, a crescita lenta e ad estensione locale
per cui anche in caso di recidiva si può intervenire chirurgicamente.
Si caratterizza per livelli molto elevati di calcemia. Quando
metastatizza le sedi sono: polmone, fegato, scheletro.
Sintomi e segni
 Asintomatico (50%)
 Interessamento renale:
– calcoli di ossalato e fosfato di Ca

episodi ripetuti di coliche renali, ostruzione delle vie urinarie e
infezioni, compromissione della funzione renale
 Interessamento osseo:
– osteite fibrocistica: caratterizzata da riduzione delle trabecole
ossee, aumento osteoclasti giganti e sostituzione dei normali
elementi cellulari e midollari con tessuto fibroso
– osteopenia: osteoporosi (TAC e densitometria ossea)
Sintomi e segni
Manifestazioni neuromuscolari:
– astenia a carico dei muscoli prossimali
– facile affaticamento, atrofia muscolare
Manifestazioni gastroenteriche:
– dolori addominali vaghi, anoressia, nausea,
vomito, stipsi
Manifestazioni cerebrali:
– depressione, confusione mentale
Diagnosi e Terapia
Ipercalcemia
Ipercalciuria
Ipofosforemia
 PTH
Ecografia, TAC, scintigrafia con tecnezio
La terapia è chirurgica
Trattamento acuto dell’ipercalcemia
• Idratazione
• Aumento dell’introito salino (K e Mg per la
possibile deplezione)
• Modesta diuresi forzata
• Bifosfonati
• Calcitonina
Altre cause di ipercalcemia
• Distruzione ossea locale da parte delle cellule
tumorali, mieloma multiplo e linfomi
• Produzione ectopica da parte delle cellule tumorali di
paratormone o di agenti umorali che simulano l’azione
del paratormone:
neoplasie polmonari
neoplasie renali
neoplasie mammarie
neoplasie apparato urogenitale
Sono anche dette:
Ipercalcemie paraneoplastiche
Ipercalcemia in corso di neoplasie
• È frequente (10-15% per alcune neoplasie
quali il carcinoma polmonare)
• Spesso di grave entità
• Spesso la neoplasia è nascosta  bisogna
cercarla, diagnosticarla e trattarla
Diagnosi e Terapia
• Spesso assieme all’ipercalcemia vi sono i
sintomi della neoplasia
• Se si sospetta invece una neoplasia occulta
bisogna cercarla
• Ipercalcemia-ipofosforemia
• Dosaggio paratormone (PTH): PTH normale
ma  PTHrp (cioè la proteina correlata al PTH
che ha le stesse azioni del PTH)
• Trattamento della neoplasia
Altre ipercalcemie
• intossicazione da Vit D (50-100 volte)
• alterata regolazione dei metaboliti attivi (malattie
granulomatose sistemiche come la sarcoidosi)
• elevato rimaneggiamento osseo (ipertiroidismo,
immobilizzazione)
• insufficienza renale (parziale resistenza alle azioni
metaboliche dell’ormone)
• osteomalacia (carenza di vitamina D)
• sindrome da latte e alcali (milk-alkali syndrome):
– eccessiva ingestione di calcio e antiacidi
assorbibili come il latte e il carbonato di calcio
– debolezza, mialgie, irritabilità e apatia
Fisiopatologia dell’ipocalcemia
• Viene meno l’azione omeostatica del PTH
• L’ipocalcemia è meno frequente dell’ipercalcemia:
alcune possibili cause comprendono l’insufficienza
renale, l’ipoparatiroidismo ereditario o acquisito
• Ipoparatiroidismo: conseguente a  PTH
 riassorbimento del calcio
 P
 livelli plasmatici di calcio
Le cause sono per lo più chirurgiche
Sintomi
• Neuromuscolari e neurologici:
–
–
–
–
–
–
–
–
spasmi muscolari
spasmi carpo-pedali
contrazioni dei muscoli facciali
in casi estremi spasmo laringeo e convulsioni
può verificarsi un arresto respiratorio
stato di irritabilità
depressione e psicosi
stato di tetania latente
Terapia dell’ipocalcemia
Vitamina D o suoi metaboliti
Supplementi di calcio
Ipofisi
ipofisi
Ipofisi
Ipofisi
• Situata nella sella turcica dello sfenoide alla
base del cranio
• Due lobi:
– anteriore (adenoipofisi)
– posteriore (neuroipofisi)
– il lobo intermedio nell’uomo è rudimentale
• Il peso è tra 0,4 e 0,8 g
Ipofisi
• La comunicazione tra ipotalamo e ipofisi anteriore è
di natura chimica
• I releasing factor ipotalamici raggiungono l’ipofisi
anteriore attraverso il sistema portale per stimolare o
inibire la produzione di ormoni (circolazione portale
ipotalamoipofisaria)
• E’ chiamata ghiandola coordinatrice, produce 6
ormoni principali ed è luogo di deposito per altri 2
ormoni
Adenoipofisi
• 5 tipi di cellule producono 6 differenti ormoni:
– cellule lattotrope (prolattina o PRL):
• necessaria per l’allattamento
– somatotrope (growth hormone o GH o somatotropo):
• regola l’accrescimento e interviene nel metabolismo intermedio
– gonadotrope (luteinizing and follicle-stimulating
hormones o LH e FSH)
• controllano le gonadi maschili e femminili
– tireotrope (thyroid-stimulating hormone o TSH)
• controlla la funzionalità della tiroide
– corticotrope (ormone adrenocorticotropo o ACTH):
• controlla la funzione glucocorticoide del surrene
Ipofisi posteriore o neuroipofisi
• Il lobo posteriore dell'ipofisi o neuroipofisi, più che
una ghiandola vera e propria, è un'appendice
secretoria di due nuclei encefalici (nei quali
probabilmente avviene la sintesi degli ormoni), da cui
riceve le fibre nervose che la costituiscono
• Immagazzina ormoni prodotti in neuroni ipotalamici:
• Vasopressina (AVP arginine vasopressine, ADH antidiuretic
hormon):
• gioca un ruolo importante nella regolazione del volume
plasmatico, favorendo il riassorbimento di acqua a livello
renale
• Ossitocina:
• necessaria per la fuoriuscita del latte durante la lattazione e può
intervenire nel parto
Sistema di controllo a feedback di un organo endocrino
(surrene, tiroide, gonadi) da parte dell’ipofisi
ipotalamo
ipofisi
tropina
Ormone periferico
Ghiandola
bersaglio
(somatostatina, GIH)
Caratteristiche generali degli ormoni
Una caratteristica comune è la rapidità di
azione
La maggior parte risponde a variazioni delle
richieste metaboliche entro minuti od ore
per mantenere il controllo omeostatico enro
un range ristretto
Le eccezioni principali sono:
– gametogenesi nell’ovaio e nel testicolo
Iperprolattinemia
• L’eccesso di prolattina si associa a ipogonadismo
e/o galattorea
• Sintomo importante di adenoma ipofisario o di
malattia ipotalamica
• Il 30% dei casi di amenorrea e galattorea sono
causati da adenomi ipofisari prolattino- secernenti
• In gravidanza la concentrazione comincia a salire
durante il secondo trimestre e raggiunge il picco al
momento del parto; i valori massimi sono da 100 a
300 g/L
• Nella donna normalmente < 20 g/L, nell’uomo < 15 g/L
Deficit di prolattina
• Si manifesta con incapacità all’allattamento
• La mancanza della montata lattea è spesso il
primo sintomo di panipopituitarismo
secondario alla distruzione della ipofisi nel
postpartum
Eccesso di ormone della crescita:
acromegalia e gigantismo
• Acromegalia: malattia insidiosa, cronica e debilitante
(astenia e debolezza) associata a sviluppo eccessivo del
tessuto osseo e dei tessuti molli
• Compare più frequentemente nella mezza età, con un’età media alla
diagnosi di 40 anni negli uomini e 45 nelle donne
• Aumento delle dimensioni di mani e piedi, prognatismo,
macroglossia, diastasi dentaria, lineamenti grossolani
• Quando l’eccesso di GH si sviluppa prima della chiusura
delle epifisi nei bambini, si verifica un aumento
dell’accrescimento lineare chiamato gigantismo
Fisiopatologia: adenomi ipofisari ben definiti
Terapia
• L’intervento chirurgico è la procedura
terapeutica di scelta
• L’octeotride, analogo a lunga durata
d’azione della somatostatina (2000 volte più
potente di questa)  50% di responders,
farmaco costoso
Deficit di GH e nanismo ipofisario
• Negli adulti il deficit di GH è solitamente
subclinico
• Nei bambini provoca rallentamento della
crescita e ipostaturismo  spesso
conseguenza di un deficit ipotalamico di
GHRH
Ormone adrenocorticotropo (ACTH)
Controlla la secrezione di cortisolo della
corteccia surrenale
Stimola in modo acuto la liberazione di
aldosterone (anche se quest’ultimo è
soprattutto controllato dal sistema reninaangiotensina)
• Concentrazione massima nelle prime ore del
mattino (intorno alle 4) e minima nella tarda
serata
Ormone adrenocorticotropo o
corticotropina (ACTH)
• Il caratteristico ritmo circadiano del cortisolo rappresenta la
risposta fisiologica alle variazioni di ACTH
• Nell’insufficienza surrenalica primitiva (morbo di Addison)
il cortisolo è ridotto e l’ACTH elevato (questo determina
una iperpigmentazione dovuta alle proprietà melanocitostimolanti dell’ACTH)
• In seguito a somministrazione di glucocorticoidi per lungo
tempo l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene può rimanere
soppresso anche per mesi dopo l’interruzione (a causa della
soppressione di CRH)
• In soggetti normali i livelli sono bassi e il dosaggio è
difficile
 ACTH: morbo di Cushing e sindrome di Nelson*
Eccesso di cortisolo (per la maggior parte dei casi dovuta a
iperplasia surrenalica bilaterale secondaria a eccessiva
secrezione ipofisaria di ACTH)
 Segni e sintomi da ipercortisolismo e iperandrogenismo:
 aumento ponderale e distribuzione centripeta del tessuto adiposo:
 “faccia a luna piena”, “gibbo a dorso di bufalo”, “obesità a mela”








*presenza di
ipostenia e facile affaticabilità
iperpigmentazione
strie rubre addominali e facilità alle ecchimosi
nonostante una
adeguata terapia
ipertensione (>150/90)
sostitutiva in
surrenectomia
amenorrea, irsutismo, ipertrofia del clitoride
bilaterale per
osteoporosi
crescita di un
tumore ipofisario
glicosuria (poliuria e polidipsia)
ACTH secernente
problemi psichiatrici (modificazioni della personalità)
Iperproduzione ipofisaria per adenoma (morbo di Cushing) o
ectopica, tumori surrenalici, somministrazione di glucorticoidi
Deficit di ACTH (insufficienza
surrenalica secondaria)
• La mancanza di ACTH può essere isolata o
associata ad altri deficit di ormoni ipofisari
• Dopo terapia a lungo termine con
glicocorticoidi è comune un’insufficienza di
ACTH reversibile e isolata
• I sintomi comprendono:
– nausea, vomito, astenia, artralgie, vertigini,
febbre, ipotensione, iponatremia, ipoglicemia
Oppioidi endogeni
• Encefaline, endorfine e dinorfine
L’ipofisi è la sede più ricca di endorfina
• Le azioni fisiologiche di tali ormoni
possono comprendere:
– proprietà analgesiche morfino-simili
– euforia e altri effetti sul comportamento
– funzioni di neurotrasmettitori e
neuromodulatori
Ipopituitarismo
 Mancanza congenita o acquisita di uno o più
ormoni ipofisari (GH, ACTH) per varie cause:
–
–
–
–
tumori (adenomi ipofisari)
intervento chirurgico ipofisario
malattie infiammatorie (sarcoidosi, tubercolosi, sifilide)
malattie vascolari (sindrome di Sheehan o necrosi
postpartum, dovuta a severa emorragia)
– traumi gravi e destruenti
– anomalie di sviluppo
Test di stimolo insulinico
Dopo la somministrazione di insulina si
verificano una caduta glicemica (fino a 40
mg/dl) e un aumento della cortisolemia e
del GH
• E’ il test più affidabile
Terapia
• In caso di panipopituitarismo si devono
somministrare i vari ormoni mancanti
• Il più importante è il cortisolo
• Alcuni impiegano il prednisone, altri il
cortisone acetato o l’idrocortisone
(cortisolo)
Sindrome della sella vuota
(empty sella syndrome)
La sella appare arrotondata, senza erosione ossea
Si riempie di liquido cererebrospinale all’interno di
una erniazione aracnoidea
L’ipofisi è appiattita e sospinta da un lato, ma in
genere funziona normalmente
La maggior parte dei pazienti con sella vuota sono
donne obese, multipare, sofferenti di cefalea; nel
30% dei casi hanno ipertensione arteriosa
La diagnosi si pone con TAC o RMN
Ulteriori indagini sono inutili e la terapia consiste
nel rassicurare le pazienti
CRH (corticotropin-releasing hormone) e pelle
• Il CRH è il principale regolatore della risposta sistemica allo stress
e viene prodotto anche dalle cellule cutanee.
• La sua produzione è regolata dalla radiazione ultravioletta B, sia
direttamente, sia indirettamente attraverso la stimolazione della
POMC (CRH-pro-opiomelanocortina), oltre che dai
glicocorticoidi
• L’MSH (melanocortina o intermedina) e l’ACTH (ormone
adrenocorticotropo) sono fattori melanogenici derivati dalla
POMC prodotta dai cheratinociti e dai melanociti
• I raggi UV stimolano la melanogenesi nella pelle:
– attivando l’up-regulation dei geni per la tirosinasi, l’enzima limitante la
sintesi della melanina
– aumentando il numero dei recettori per l’MSH, così inducendo la sintesi
della melanina.
• L’abbronzatura è più scura se il sole viene preso a piccole dosi in
tempi lunghi
UVB e GH
• Una maggiore esposizione alla luce naturale con
UVB nell’ultimo periodo di gravidanza e del
neonato nei primi mesi di vita determina una
maggiore altezza da adulto grazie alla maggiore
secrezione di GH (Grow Hormon)
Ghiandole surrenali
Ghiandole surrenali
• Sono ghiandole composte, in numero di due, situate in
prossimità del rene
• Sono costituite da due porzioni distinte:
– la corticale, che deriva da un abbozzo del mesoderma
del celoma situato in prossimità della cresta genitale;
ha funzione steroidea (glicorticoidi, mineralcorticoidi,
androgeni)
– la midollare, origina dalla migrazione di cellule
ectodermiche della cresta neurale (di fatto è simile ad
un ganglio simpatico modificato). Le cellule dette
anche "cromaffini" secernono catecolamine
 Il colesterolo proveniente dalla dieta o dalla sintesi
endogena è il composto di partenza della steroidogenesi
Corticale
• La corteccia surrenale è la parte più esterna del
surrene e ne costituisce il 90-95%
• Si presenta distinta in tre zone che hanno anche
diversa specializzazione funzionale:
– glomerulare: la più esterna, sottile con le colonne
disposte parallelamente alla capsula secerne
mineralcorticoidi (aldosterone)
– fascicolata: molto ampia con le colonne disposte
verticalmente, secerne i glicocorticoidi (cortisolo)
– reticolare: a contatto con la midollare, disposizione
irregolare delle sue cellule, secerne androgeni
(deidroepiandrosterone, DHEA)
Steroidi
• Gli steroidi isolati dalla ghiandola sono più
di 50
• Solo pochi di essi hanno attività biologica
• Vengono sintetizzati a partire dal
colesterolo, sia di origine plasmatica sia
sintetizzato dalle cellule surrenaliche stesse
a partire dall'acetato
Ormoni glicoattivi
• I principali sono cortisolo e corticosterone
• Sono ormoni steroidei e hanno azione pressoché
ubiquitaria
• La principale funzione e quella di controllare le attività
cataboliche ed anaboliche nell'arco delle 24 ore
Regolazione e azione dei glicocorticoidi
Azioni dei glicorticoidi
• Azione metabolica: ha effetto iperglicemizzante
• Deprime la sintesi proteica in tutto l'organismo
eccettuato il fegato, dove viene stimolata anche la
gluconeogenesi a partire da fonti non semplicemente
carboidratiche. Infatti avviene anche a spese di
quote aminoacidiche, che presuppongono una
degradazione delle proteine:
gli aminoacidi resisi disponibili vengono transaminati a
chetoacidi: quelli chetogenetici determinano un aumento
dei corpi chetogeni, quelli glucogenetici forniscono
materiale per la sintesi epatica del glucosio
Azioni dei glicorticoidi
• Azione sui lipidi: pur non avendo azione lipolitica diretta
essi potenziano quella di altri ormoni (GH, PRL,
catecolamine) favorendo una caratteristica ridistribuzione
dei grassi di deposito dell'organismo e determinando un
aumento della complessiva mobilitazione dei grassi di
deposito e della loro utilizzazione:
la lipemia aumenta in tutte le sue componenti :
trigliceridi, acidi grassi liberi, glicerolo, colesterolo
• Azione sinergica sulle catecolamine: dovuta all'effetto dei
glicocorticoidi sull'aumento dell'AMPc nelle cellule
bersaglio delle catecolamine
Azioni dei glicorticoidi
• Sulle cellule del sangue: principalmente influenzano
vistosamente la formula leucocitaria determinando un
aumento dei neutrofili ed una netta diminuzione degli
eosinofili, dei linfociti e monociti
• Azione antiinfiammatoria: le cellule danneggiate da
qualsiasi causa (fisica o chimica) liberano nell'ambiente
circostante i prodotti del loro disfacimento e della autolisi,
derivante dalla liberazione di enzimi litici lisosomiali.
Alcune di queste sostanze stimolano una reazione locale,
che tende ad eliminare e a circoscrivere le cause del danno,
ad eliminare i tessuti danneggiati e a stimolare i processi di
riparazione.
Il processo infiammatorio comporta:
Un aumento della sensibilità nervosa locale
Un maggior afflusso di sangue, con aumento della
temperatura locale, delle imbibizione, della permeabilità
vasale
Proteine plasmatiche addensandosi in coaguli formano
una prima protezione contro la diffusione del processo
Alcune sostanze liberate dalle proteine plasmatiche o
dai tessuti degenerati richiamano i leucociti circolanti e
ne stimolano le diverse attività di difesa
Le cellule del tessuto connettivo vengono stimolate a
riprodursi attivamente e a migrare per sostituire le zone
distrutte e per circondare il processo con connettivo di
nuova formazione
Azione antiinfiammatoria
• Si ritiene che i glicocorticoidi:
– stabilizzino i componenti fosfolipidici delle membrane e
degli organuli citoplasmatici, lisosomi, proteggendo le
cellule dagli enzimi litici in essi contenuti
– inibiscano l'attività di alcune fosfolipasi che determinano
la liberazione di acido arachidonico, precursore della
sintesi di prostaglandine, leucotreni, e trombossani (che
hanno un ruolo importante nell'infiammazione)
in ultima analisi deprimono il processo infiammatorio
riducendone le fasi iniziali
Regolazione e azione dei glicocorticoidi
• Le afferenze nervose determinano il rilascio del CRH
ipotalamico  liberazione di ACTH ipofisario 
secrezione di glicocorticoidi da parte della corticale
surrenalica
• Determinano un aumento della concentrazione ematica di
glucosio e del glicogeno epatico in seguito alla conversione
in glucosio degli aminoacidi e grassi
• Un feedback negativo è operato dai glicocorticoidi sia
sull’ipotalamo sia sull’ipofisi che può limitare il rilascio di
ACTH
 Negli animali diurni e nell’uomo, il livello ematico è massimo alle
prime ore del mattino, prosegue con valori medi, con picchi secondari
in corrispondenza dei pasti (nelle vacche in occasione delle
mungiture). Sono minimi la sera e la notte.
Regolazione e azione dei glicocorticoidi
• A concentrazioni fisiologiche interferiscono poco nei
processi riparativi
• A dosi terapeutiche possono inibire totalmente la
proliferazione dei fibroblasti, la deposizione del
collagene e la cicatrizzazione
• Solo prolungate ed intense concentrazioni ormonali
deprimono la capacità di difesa locale dell'organismo:
– l'immunità acquisita non viene modificata, ma la capacità di
risposta a nuovi antigeni diminuisce sensibilmente
– specialmente diminuisce l'immunità cellulo-mediata dei
linfociti T (azione immunodepressiva: azione sfruttata nelle
terapie antirigetto dei trapianti)
Altri effetti
• Effetto antitossico: potenzia l'azione
detossificante del fegato
• Effetto antiallergico: deriva dalla diminuzione
delle liberazione e della soppressione degli effetti
dell'istamina e di altre sostanze vasoattive
• Effetti gastrointestinali: aumentano la secrezione
di acido cloridrico e di pepsina (stress = ulcera).
Anche la secrezione pancreatica viene stimolata
I mineralcorticoidi
• Il principale è l'aldosterone , ormone steroideo,
secreto esclusivamente nella zona glomerulare
questi circola per lo più libero nel sangue
Azioni dell’aldosterone
• Ha importanti azioni:
– stimola il trasporto (riassorbimento) di Na+ attraverso
varie strutture epiteliali (tubulo renale, intestino,
ghiandole salivari, sudoripare e intestinali)
– favorisce l’escrezione tubulare del K+ e dell’H
• Meccanismo d’azione:
– regola l'espressione di geni specifici per la sintesi delle
proteine, che a livello renale (membrana luminale,
mitocondri, membrana basolaterale) portano a
modificazioni biologiche interessate al trasporto di Na+ e
di K+
Funzione dell’aldosterone
Mantenimento della quantità del liquido
extracellulare, della volemia, e conseguentemente
della pressione sanguigna, della natremia e kaliemia
e quindi dell'eccitabilità neuromuscolare e cardiaca
Il meccanismo più importante è il sistema reninaangiotensina.
Se diminuisce la perfusione dell'Apparato
iuxtaglomerulare dei reni, le cellule
iuxtaglomerulari rilasciano un enzima, la renina.
La renina
• La renina è prodotta dal rene dai seguenti
stimoli:
• riduzione del volume sanguigno circolante
(ipovolemia);
• bassa pressione arteriosa (ipotensione);
• stimoli da parte del sistema nervoso
ortosimpatico;
• altri stimoli anche di natura patologica.
La renina
• La renina converte un peptide inattivo,
l'angiotensinogeno, in angiotensina I; quest'ultimo
peptide viene convertito a sua volta in
angiotensina II dall'enzima di conversione
dell'angiotensina I o ACE (dall'inglese
angiotensin-converting enzyme), presente
principalmente a livello dei capillari polmonari.
• L’angiotensina II nella corteccia della ghiandola
surrenale, causa il rilascio di aldosterone.
Aldosterone
 Sensibilità diretta delle cellule surrenaliche di
rispondere direttamente alle variazioni ematiche di
sodio e potassio  meccanismo importante per
equilibrare il rapporto di Na/K di natura
alimentare
Controllo nervoso (in tutti i casi di stress): fattori
ipotalamici  ipofisi  ACTH  surrene 
aldosterone
Aldosterone
• Tre principali meccanismi controllano la
secrezione di aldosterone:
– il sistema renina-angiotensina
– il potassio
– l’ACTH (svolge un ruolo minore)
•
•
•
•
aumenta l’escrezione di potassio
aumenta il riassorbimento degli ioni sodio
l’acqua segue passivamente il sodio riassorbito
L'aldosterone agisce a livello del Sistema nervoso
centrale, contribuendo ad aumentare il senso di
appetito per il salato ed il senso della sete.
Sistema renina-angiotensina
• Mantiene costante il volume sanguigno circolante
• Il controllo della secrezione della renina è
complesso ed è costituito da:
– meccanismi intrarenali (barocettori)
– meccanismi extrarenali (sistema nervoso simpatico,
potassio, angiotensina)
• L’angiotensina II (potente azione ipertensiva):
– agisce direttamente sulla muscolatura liscia arteriolare
– stimola la produzione di aldosterone, che svolge due
importanti azioni:
• principale regolatore del volume dei liquidi extracellulari
• principale fattore che regola il metabolismo del potassio
Iperfunzione della corticale surrenale
• Un eccesso di cortisolo è associato alla
sindrome di Cushing
• Un eccesso di aldosterone causa
l’iperaldosteronismo (p.e. sindrome di
Conn)
• Un eccesso di androgeni surrenali provoca
virilizzazione
SINDROME DI CUSHING
• Eziologia: iperplasia surrenalica bilaterale (da
adenoma ipofisario secernente ACTH)
• Caratteristiche:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Obesità a livello del tronco
Ipertensione
Astenia e facile affaticabilità
Amenorrea
Irsutismo
Strie rubre addominali
Edema
Glicosuria
Osteoporosi
Iperaldosteronismo
• Sindrome associata all’ipersecrezione di
aldosterone
• Primitivo: adenoma surrenalico secernente
aldosterone (sindrome di Conn)
• L’eccesso di aldosterone determina:
– Progressiva deplezione di potassio dall’organismo e
sviluppo di ipokaliemia
– Debolezza e affaticamento muscolare
– Poliuria e nicturia
– Ipertensione diastolica (generalmente non molto grave)
e in generale valori pressori > 160/110 mmHg
– Cefalea
Sindrome di Conn
• Si valuta che dal 10% al 30% dei soggetti ipertesi
possa soffrire di questa sindrome
• Colpisce giovani adulti in età compresa fra i 30 e
50 anni (più frequentemente donne)
• L’ipertensione è il sintomo principale e spesso
l’unico
• La conferma diagnostica richiede la
determinazione dei livelli di aldosterone () e di
renina ()
Dieta iposodica
• La dose giornaliera raccomandata è compresa tra
575 e 3500 mg/giorno
• Alimenti ricchi di sodio (mg/100 gr):
–
–
–
–
–
–
–
Prosciutto crudo (2600)
Salame (1600)
Coppa (1500)
Formaggio taleggio (870)
Patatine fritte (1070)
Pizza (750)
Margarina (800)
Sindrome di Conn
• Una dieta povera di sale determina la riduzione dei
valori pressori e il miglioramento dei sintomi
legati ai ridotti livelli di potassio
• Per le indagini diagnostiche bisogna prescrivere
l’assunzione di una quantità fissa di sale nelle 72
ore antecedenti l’effettuazione del prelievo di
sangue
• La supplementazione di potassio migliora i
sintomi legati all’ipopotassiemia
Sindrome di Conn
• Il trattamento dell’adenoma è chirurgico
• Se iperplasia bilaterale trattamento medico:
spironolattone e calcioantagonisti
Insufficienza surrenalica primitiva
(morbo di Addison)
• Rara, risultato di una progressiva distruzione del
surrene (più del 90% prima che compaiano i sintomi):
– atrofia idiopatica (meccanismo autoimmunitario)
– malattie croniche granulomatose (tubercolosi)
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La metà dei pazienti presenta anticorpi antisurrene circolanti
Incapacità di concentrare le urine (disidratazione)
Lenta e progressiva affaticabilità
Astenia
Anoressia
Iperpigmentazione della cute e delle mucose
Ipotensione
Talora ipoglicemia
Morbo di Addison
• La riduzione dei livelli ematici di cortisolo
comporta ipersecrezione di ACTH ipofisario ed i
peptici correlati come beta-lipotropina, alfa e
beta-MSH, i quali hanno attività melanocitostimolante e producono iperpigmentazione della
cute e della mucosa caratteristica del morbo di
Addison
• Incapacità dei pazienti addisoniani di rispondere
adeguatamente ad ogni tipo di stress fisiologico e
patologico,questi soggetti risultano estremamente
fragili di fronte ad eventi morbosi, traumi,
interventi chirurgici
Midollare del surrene
• Il tessuto midollare, 1/5 del peso della ghiandola surrenale,
è riccamente vascolarizzato. Le cellule formano ammassi
irregolari addensati ai capillari e ad un cospicuo tessuto
nervoso. La parte più interna deriva dalla cresta neurale e
secerne ormoni liposolubili adrenalina (A) e
noradrenalina (NA) sotto controllo nervoso (fibre
pregangliari dell’ortosimpatico)
• Tessuto cromaffine: una sezione istologica della midollare
surrenale è riconoscibile per la colorazione grigiastra che
assume per la reazione cromaffine e le cellule fitte senza
ordine apparente e molto vascolarizzate. Nelle cellule sono
presenti numerosi granuli di secreto  catecolamine)
Secrezione delle catecolamine
• Le cellule cromaffini ricevono l'impulso dalle fibre nervose
pregangliari e liberano l'ormone nel sangue (impulso
mediato dall'acetetilcolina)
• La midollare contiene N e NA in proporzioni variabili con
la fase dello sviluppo e tra le varie specie animali:
– Nel neonato si ha prevalenza di noradrenalina
– Nell'adulto i rapporti tra A e NA sono: bovino ed equino 75/25;
coniglio 95/5; uomo 80/20; gatto 60/40
Effetti delle catecolamine
• Sono mediati da due tipi diversi di recettori di
membrana alfa e beta:
– alfa: sensibili alla A e NA responsabili della
vasocostrizione, nel digerente dell'aumento del tono
degli sfinteri, della contrazione dell'utero, della
dilatazione pupillare e sul fegato hanno azione
glicogenolitica
– beta 1: mediano gli effetti positivi inotropi e cronotropi del
cuore; determinano lipolisi a livello del tessuto adiposo;
stimolano il rilascio di renina
– beta 2: sensibili alla A inibiscono la muscolatura liscia dei vasi
muscolari e coronarici, causano vasodilatazione, e inoltre
broncodilatazione e rilasciamento dello stomaco, della
cistifellea, della vescica e dell'utero
Effetti della noradrenalina
sul sistema cardiocircolatorio
• La noradrenalina:
legandosi ai recettori alfa della muscolatura dei vasi
azione vasocostrittrice generalizzata:  aumento della
pressione arteriosa sistolica\diastolica media 
stimola i pressocettori carotidei e aortici  in via
riflessa diminuzione della frequenza cardiaca e della
gittata
Effetti della noradrenalina
sul sistema cardiocircolatorio
• L'adrenalina ha azione:
– per stimolazione dei recettori alfa, vasocostrittrice nei
distretti renale, cutaneo, gastroenterico
– legandosi a recettori beta nella muscolatura striata del
miocardio e fegato, vasodilatatrice
– Nel suo insieme provoca una ridistribuzione della gittata
cardiaca
– Modesta è la variazione di pressione arteriosa
– La frequenza cardiaca aumenta per influenza diretta sul
centro nodale e sulla eccitabilità cardiaca  aumenta la
gittata
Effetti metabolici
• Glicogenolisi: l'adrenalina causa la scissione del glicogeno
epatico e muscolare con conseguente iperglicemia e
iperlatticidemia; l'acido lattico del muscolo nel fegato
viene ossidato ad ac. piruvico e trasformato in glicogeno di
nuovo  il glucosio viene convogliato dal fegato al
cervello
• Lipolisi: le catecolamine stimolano la liberazione di acidi
grassi dal tessuto adiposo per cui nel sangue aumentano gli
ac. grassi non esterificati (NEFA) l'aumento dei NEFA
mete a disposizione dei tessuti del materiale energetico
tendendo a diminuire l'utilizzo del glucosio favorendo
organi come il cervello che utilizza solo il glucosio come
fonte energetica
Ruolo dei recettori adrenergici alfa e beta nel
mediare la risposta alle catecolamine
Organo
ormone
Forma chimica Bersaglio e azione principale
Ipotalamo
ADH vasopressina
peptide
Rene : riassorbimento idrico
Ossitocina
peptide
Utero: azione eccitomotoria - parto
Mammella : eizione lattea
CRH corticotropina
peptide
Ipofisi : rilascio di ACTH
TRH tireotropina
peptide
Ipofisi : rilascio di TSH e PRL
GnRH gonadoliberina
peptide
Ipofisi : rilascio di gonadotropine
GHRH somatoliberina
peptide
Ipofisi : rilascio di GH
SRIF somatostatina
peptide
Ipofisi :inibizione rilascio GH
PIF o PIH
dopamina
Ipofisi : inibizione del rilascio di PRL
Epifisi
Melatonina
indolamina
Cervello , ipofisi
Ipofisi
ACTH corticotropina
peptide
Cort.surrenale:Rilasc.glicocorticoidi Stress
TSH tireotropina
glicoproteina
Tiroide : rilascio ormoni tiroidei
FSH follicolostimolante
glicoproteina
Ovaio : follicolo, liber. estrogeni
Testicolo: maturazione spermatozoi
LH luteinizzante
glicoproteina
ICSH
Ovaio : ovulazione, azione luteotropa
Testicolo . liberazione testosterone
GH somatostatina
proteina
Organismo : accrescimento - anabolismo
PRL prolattina
proteina
Mammella : accrescimento , galattopoiesi
Il feocromocitoma
• E’ una rara forma di tumore in cui le cellule neoplastiche
derivano da particolari cellule chiamate cellule cromaffini
• 10% maligni, rari extrasurrenalici
• La maggior parte dei feocromocitomi origina nella
ghiandola surrenalica (midollare del surrene) dove sono
localizzate per la maggior parte le cellule cromaffini
• Normalmente il feocromocitoma origina da una sola
ghiandola surrenalica; a volte può avere origine anche in
altre parti del corpo, come la zona che circonda il cuore o la
vescica
Feocromocitoma
• Viene prodotto un eccesso di catecolamine:
– pressione sanguigna elevata (ipertensione):
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mal di testa
sudorazione
cardiopalmo
dolore al torace
senso di ansia
– L’elevata pressione sanguigna non trattata per lungo tempo può
provocare cardiopatie
• Esami del sangue e delle urine per valutare se vi siano
ormoni circolanti in eccesso:
– Catecolamine urinarie (24 h)
– Catecolamine plasma
• Tomografia assiale computerizzata (TAC)
• Risonanza magnetica (RMN)
Terapia
• Chirurgia (l’asportazione del tumore)
• Radioterapia (l’uso di elevate dosi di raggi
X o di altre radiazioni ad alta energia per
uccidere le cellule maligne)
• Chemioterapia (l’uso di farmaci per
uccidere le cellule neoplastiche)
Fisiologia degli androgeni
• Regolano i caratteri sessuali secondari
maschili e possono causare virilizzazione
nella donna
• Il DHEA e l’androstenedione esplicano la
loro azione tramite la conversione nei
tessuti ghiandolari in un potente androgeno
che è il testosterone
• L’ACTH, ma non le gonadotropine, stimola
la secrezione degli androgeni surrenalici