Slide 1 - Aritmologia in Campania

Prevenzione della morte cardiaca improvvisa
con l’impianto precoce di un ICD
MADIT II FOLLOW-UP A 8 ANNI
MADIT II a 8 anni: dati da ricordare
Benefici degli ICD a 8 anni
» La mortalità per tutte le cause era del 49% per i pazienti con ICD rispetto
al 62% dei pazienti senza ICD (p<0,001)
» 34% di riduzione relativa del rischio di morte per i pazienti con ICD a 8 anni (rispetto al
31% di riduzione durante la sperimentazione originale MADIT II [follow up medio: 2 anni])
» Viene salvata 1 vita ogni 8 pazienti NNT (Number Needed to Treat) con
un ICD a 8 anni, che si riduce a un NNT di 6 con stimolazione ventricolare destra ridotta
(rispetto a un NNT di 17 al termine della sperimentazione MADIT II originale)
» Gli anni di vita salvati (LYS, Life Years Saved) nel corso degli 8 anni è di
0,52 anni, che aumenta a 0,7 con stimolazione ventricolare destra ridotta
(rispetto a un LYS di 0,17 anni durante la sperimentazione MADIT II originale, con un
miglioramento del rapporto costo-efficacia a 8 anni)
» I benefici salvavita sono omogenei in tutti i sottogruppi analizzati
(Età, sesso, ampiezza QRS, FE, classe NYHA)
MADIT II a 8 anni: dati da ricordare
Aumento dei benefici a lungo termine tra i pazienti che:
» Hanno ricevuto dispositivi programmati per limitare la percentuale di
stimolazione ventricolare destra (da cui >30% di riduzione del rischio di morte
nel corso della seconda fase [5-8 anni] del periodo esteso di follow up)
» Non hanno sviluppato episodi di insufficienza cardiaca durante lo studio (da cui
un'ulteriore riduzione del 45% del rischio di morte dopo il termine della
sperimentazione originale)
LONG-TERM BENEFIT OF PRIMARY PREVENTION
WITH AN IMPLANTABLE CARDIOVERTER
DEFIBRILLATOR
An Eight Year Follow-Up Study of the Multicenter Automatic
Defibrillator Trial II
Ilan Goldenberg M.D., John Gillespie M.D., Arthur J. Moss M.D., W. Jackson Hall Ph.D., Helmut Klein M.D.,
Scott McNitt M.S., Mary W. Brown M.A., Iwona Cygankiewicz M.D., Wojciech Zareba M.D., e il comitato
esecutivo dello studio MADIT II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-II)*
Dall'unità cardiologica del Department of Medicine (IG, AJM, HK, SM, MB, IC, WZ), del Department of
Biostatistics and Computational Biology (WJH), University of Rochester Medical Center, Rochester, N.Y,
e della University of Buffalo, Buffalo, NY (JG).
Sponsorizzato da Boston Scientific
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Introduzione:
Attuali linee guida per la prevenzione primaria con ICD
Indicazione Classe I
» FE ≤ 35%
n=196
0,46
MADIT
1996
CAD, FE ≤ 0,35, NSVT, EP+
n=900
CABG-Patch
Linee guida ESC 2008
» Sulla base dei dati dei
trials clinici a breve
termine
n=1232
0,69
MADIT II
2002
n=903
0,64
COMPANION
2004
CAD & FE ≤ 0,30
ICM & NICM, NYHA III/IV, FE ≤ 0,35, QRS ≥ 0,12
n=458
DEFINITE
NICM, FE ≤ 0,35, PVC o NSVT
0,65
2004
n=1676
0,77
SCD-HeFT
2004
ICM & NICM, NYHA II/III, FE ≤ 0,35
n=674
1,08
DINAMIT
2004
0,4
0,6
0,8
Meglio ICD
+
CABG, FE ≤ 0,35, SAECG+
1,07
1997
1,0
1,2
MI acuto, FE ≤ 0,35, HRV
1,4
1,6
1,8
Meglio Rx tradizionale
Fino ad ora, NON SONO DISPONIBILI DATI A LUNGO TERMINE
sull'efficacia dell'ICD per un periodo di tempo CHE COPRA almeno
LA DURATA DEL DISPOSITIVO
MADIT: Moss AJ, et al:. N Engl. J Med 1996, 335:1933-1940 , CABG-Patch: Bigger et al. N Engl J Med 1997;337:1569-75, MADIT-II: Moss et al. New Engl J Med. 2002; 346 (12): 877, COMPANION: Bristow MR et al. N Engl J
Med. 2004;350:2140-2150, DEFINITE: Levine et al, N Engl J Med 2004;350:2151-58, SCD-HeFT: Bardy et al. New Engl J Med. 352 (3): 225 ,. DINAMIT: Hohnloser S et al., N Engl J Med 2004;351:2481-88.
MADIT II
1232 pazienti post-MI:
FU medio:
» 20 mesi
Probabilità di sopravvivenza
» FE ≤ 30%
» NYHA I – II – III
1,0
0,9
Defibrillatore
0,8
0,7
Terapia tradizionale
0,6
HR=0,69
P=0,016
Risultato:
» HR = 0,69 (p=0,016)
» 0,17 anni di vita
salvati
+
0,0
0
1
2
Anni
3
4
N. di pazienti
Defibrillatore 742
503
273
110
9
Terapia
tradizionale 490
329
170
65
3
Gli ICD
0.17assicurano un notevole BENEFICIO DI SOPRAVVIVENZA in pazienti
con infarto miocardico pregresso ed FE ≤ 30% - Tale beneficio si sostiene nel
corso di un FU esteso a 8 anni?
Moss AJ et al., N Engl J Med. 2002; 346: 877-883
Scopo dello studio
VALUTARE IL BENEFICIO DELLA TERAPIA CON
ICD IN PREVENZIONE PRIMARIA NEL CORSO
DI UN FOLLOW-UP ESTESO A 8 ANNI NELLA
POPOLAZIONE MADIT II
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Acquisizione dei dati
Dati “interni” al trial
» MADIT II: 07/1997 – 11/2001
Dati sulla mortalità post-trial fino al 03/2009
basati su:
» Centri USA (n=1123): Registro nazionale dei decessi
» Centri non USA (n=109): Registro dei decessi / ospedale
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Struttura dello studio: Analisi sull'efficacia
Crossover tra i bracci di trattamento per tutti
i partecipanti allo studio
» Durante il trial:
» Da “senza ICD” a “con ICD”: 27 pazienti
» Da “con ICD” a “senza ICD”: 13 pazienti (espianto dell’ICD)
» Post-trial:
» Da “senza ICD” a “con ICD”: 140 pazienti
+
Dati di crossover registrati per TUTTI i partecipanti allo studio nel corso del
trial e in seguito alla chiusura dello stesso
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
MADIT II: Tipi di stimolazione del dispositivo
Monocamerale
Bicamerale
404 pazienti
313 pazienti
Modalità di stimolazione
Stimolazione di backup:
VVI 40-50
DDD 60-70
Stimolazione VD
< 10% stimolazione VD
> 50% stimolazione VD
55 pazienti
85 pazienti
Stimolazione di backup
Stimolazione di backup
Durante il trial:
Post-trial:
Modalità di stimolazione
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Misurazioni dei risultati
Endpoint primario
» Mortalità per tutte le cause nel corso degli 8 anni successivi
all'arruolamento
Analisi secondarie
» Beneficio dell'ICD nella fase iniziale (0-4 anni) rispetto a quella
finale (5-8 anni)
» Beneficio del tipo di dispositivo (ICD monocamerale rispetto all'ICD
bicamerale)
» Effetto dell'insufficienza cardiaca sul beneficio a lungo termine apportato
dall'ICD
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Analisi statistica
Modello della regressione di Cox per i rischi proporzionali:
» Modelli tempo-dipendenti: modelli di Cox multivariati aventi come variabili
tempo-dipendenti il gruppo di trattamento e il tipo di stimolazione del
dispositivo
» Analisi “Intention-to-treat”: modelli di Cox multivariati con gruppo
di trattamento definito dall’allocazione originaria di randomizzazione
Analisi sulla sopravvivenza
» Kaplan-Meier
» Tempo di follow-up censurato in corrispondenza del cambio del braccio di
trattamento (crossover)
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Mortalità a lungo termine per gruppo di trattamento:
Kaplan-Meier (analisi sull'efficacia)
FU a 8 anni
Pazienti senza ICD: 62%
Pazienti con ICD: 49%
Probabilità cumulativa di mortalità
»Probabilità cumulativa
di mortalità per tutte
le cause a 8 anni:
0,7
p < 0,001
0,6
0,62
ARR=13%
RRR=34%
0,5
Senza ICD
0,49
0,4
ICD
0,3
0,2
0,1
0,0
0
+
1
2
3
4
Anni
5
6
7
8
Pazienti a rischio
Senza ICD
490
388
(0,10)
289
(0,21)
229
(0,28)
181
(0,37)
165
(0,43)
144
(0,50)
125
(0,57)
95
(0,62)
ICD
742
658
(0,08)
612
(0,13)
567
0,20)
524
(0,26)
470
(0,33)
424
(0,40)
394
(0,44)
310
(0,49)
+
Il gruppo con ICD evidenzia
una probabilità cumulativa di MORTALITÀ PER
TUTTE LE CAUSE notevolmente inferiore a un follow-up di 8 anni rispetto
al gruppo senza ICD
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
+
La differenza in termini di sopravvivenza
all'interno di questo lasso di tempo corrisponde a:
Fase iniziale del trial
(FU medio: 2 anni)
FU esteso
(FU completo: 8 anni)
NNT
(Numero necessario da
trattare)*:
LYS
(Anni di vita salvati):
17 pazienti da trattare
con ICD
per salvare 1 vita
0,17 con ICD
8 pazienti da trattare
con ICD
per salvare 1 vita
0,52 con ICD
*NNT=1/ARR
+
La differenza in termini di+ sopravvivenza nel corso del FU a 8 anni
corrisponde allo 0,52 in termini di LYS e a un miglioramento del NNT da 17 a
8 pazienti trattati per salvare una vita
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
+
Analisi multivariata:*
rischio di mortalità a lungo termine
nei pazienti con ICD rispetto a quelli senza
HR
95% CI
(Hazard Ratio)
(Confidence Interval)
0,66
0,56 – 0,78
< 0,001
Fase FU iniziale: 0-4 anni
0,61
0,50 – 0,76
< 0,001
Fase FU finale: > 4 anni
0,74
0,57 – 0,96
0,02
FU totale (8 anni)
p-value
Dal momento dell'arruolamento
+
+ corso del follow-up a 8 anni con il 39%
Beneficio prolungato nel
di riduzione relativa del rischio di morte per i pazienti con ICD
a 4 anni e il 34% a 8 anni
* Corretto in base a età, sesso, classe NYHA, BUN, FE, durata QRS, gruppo di terapia valutato in qualità di co-variabile dipendente dal tempo
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Beneficio a lungo termine dell'ICD
nei sottogruppi di rischio
Età
< 65 anni (n=573)
≥ 65 anni (n=659)
NYHA
I (n=442)
II (n=425)
≥ III (n=350)
QRS
< 120 ms (n=445)
≥ 120 ms (n=775)
FE
< 25% (n=583)
≥ 25% (n=649)
Sesso
Maschi (n=1040)
Femmine (n=192)
+
HR
p-value per l'interazione
0,57
0,69
NS
0,59
0,68
0,68
NS
0,60
0,68
NS
0,61
0,69
NS
0,62
0,80
NS
I benefici sono risultati omogenei nei diversi sottogruppi analizzati
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Analisi post-trial:*
beneficio per stato dell'insufficienza cardiaca
Con ICD rispetto a senza ICD
HR
p-value
Complessivo
0,64
< 0,001
Secondo lo stato di insufficienza cardiaca al termine del trial
Senza insufficienza cardiaca
(NYHA = I al termine del trial e senza ricoveri
per insufficienza cardiaca durante il trial)
0,55
0,01
0,95
0,85
Con insufficienza cardiaca
(NYHA ≥ II al termine del trial o ricovero
per insufficienza cardiaca durante il trial)
+
Aumentato beneficio tra i pazienti che non hanno sviluppato
insufficienza cardiaca nel corso dello studio
* Tra i pazienti sopravvissuti al termine della sperimentazione; corretto in base a età, sesso, BUN, FE, durata QRS
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Mortalità a lungo termine per tipo
di stimolazione del dispositivo
0,7
»Riduzione significativa nei
tassi di mortalità a 8 anni
con un ICD
Dispositivo
bicamerale
»Aumento tardivo
del tasso di mortalità
Probabilità cumulativa di mortalità
ICD monocamerale
0,6
0,5
ICD bicamerale
Senza ICD
0,4
0,3
ICD monocamerale
0,2
0,1
0,0
0
1
2
3
4
Anni
5
6
7
8
490
389
(0,10)
290
(0,21)
229
(0,28)
181
(0,37)
165
(0,43)
144
(0,50)
125
(0,57)
95
(0,62)
ICD
monocamerale
404
370
(0,07)
338
(0,14)
317
0,19)
298
(0,24)
280
(0,28)
254
(0,35)
239
(0,39)
197
(0,45)
ICD
bicamerale
313
287
(0,08)
272
(0,12)
248
(0,20)
224
(0,28)
189
(0,46)
168
(0,46)
153
(0,51)
112
(0,55)
Pazienti a rischio
Senza ICD
+
p < 0,001
I pazienti con dispositivo bicamerale ed elevata percentuale di stimolazione
ventricolare destra sono +soggetti a un rischio di morte superiore, mentre i
pazienti con dispositivo monocamerale e ridotta percentuale di stimolazione
hanno beneficiato di vantaggi superiori
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
+
Analisi post-trial:*
beneficio per tipo di stimolazione del dispositivo
Periodo di tempo
Tipo di dispositivo
HR
p-value
0 – 8 anni
Dispositivo monocamerale
rispetto “senza ICD”
0,64
< 0,001
0,64
< 0,001
0,67
0,008
0,68
< 0,001
0,59
< 0,001
0,82
0,16
(stimolazione di backup)
0 – 4 anni
(Fase FU iniziale)
5 – 8 anni
(Fase FU finale)
0 – 8 anni
0 – 4 anni
(Fase FU iniziale)
5 – 8 anni
(Fase FU finale)
Dispositivo bicamerale
rispetto a “senza ICD”
(Stimolazione ventricolare destra attiva
durante la sperimentazione)
* Tra i pazienti al termine della sperimentazione; corretto in base a età, sesso, BUN, FE, durata QRS, stato dell'insufficienza cardiaca al termine della sperimentazione
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Conclusioni
+
Vantaggio dell'ICD a breve e a lungo termine - FU a 8 anni
FU MADIT II a 8 anni:
con ridotta stimolazione
ventricolare destra
N=1232
MADIT II
FU MADIT II
a 8 anni
Durata dello studio
20 mesi
7,6 anni
7,6 anni
NNT
17:1
8:1
6:1
LYS
0,17
0,52
0,7
% di riduzione
della Mortalità
31%
34%
36%
+
Beneficio tardivo (riduzione della mortalità)
» Influenzato dallo sviluppo dell'insufficienza cardiaca successivo
all'arruolamento
» Migliorato con una ridotta stimolazione ventricolare destra
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
Analisi del rapporto costo-efficacia a lungo
termine dell'ICD nei pazienti MADIT II
Rapporto incrementale stimato costo-efficacia (ICER)
Popolazione MADIT II
(FU a 3,5 anni con un
FU medio di 2 anni)
HR:0,69
Popolazione MADIT II
Proiezione di modello
a lungo termine*
Popolazione MADIT II
FU 8 anni
HR: 0,66
HR:0,68
ICER =
ICER =
ICER =
$ 235 000
$ 60 000 - 80 000
Non ancora
calcolato, ma si
prevede migliore
rispetto all'analisi
del modello
*Zwanziger J, Hall WJ, Dick AW, Zhao H, Mushlin AI, Hahn RM, Wang H, Andrews ML, Mooney C, Wang H, Moss AJ.The
+ effectiveness of implantable cardioverter-defibrillators: results from the Multicenter automatic Defibrillator Implantation
cost
Trial (MADIT)-II. J Am Coll Cardiol. 2006;47:2310-2318.
Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.
“I risultati del follow-up a 8 anni del MADIT II
danno speranza per la sopravvivenza a lungo
termine ai pazienti che soffrono di patologie cardiache
potenzialmente mortali che spesso portano a morte
cardiaca improvvisa, una fra le cause principali della
mortalità in questo Paese e all'estero.
Il presente studio dimostra che gli ICD garantiscono una
notevole efficacia come dispositivi salvavita, in quanto
offrono un beneficio di sopravvivenza incrementale
durante un periodo di follow-up esteso ad almeno 8 anni.”
Ilan Goldenberg, MD
University of Medicine - Rochester,
Ricercatore principale del FU a 8 anni di MADIT II