Gene sul cromosoma X (recessivo)

Sindromi emorragiche
EMOSTASI
• EMOSTASI PRIMARIA
– Formazione del tappo piastrinico
– Impiega pochi secondi
– Blocca il sanguinamento da capillari, arteriole e
venule
• EMOSTASI SECONDARIA
– Attivazione dei fattori della coagulazione con
formazione del tappo di fibrina
– Impiega alcuni minuti
– Agisce soprattutto nei grandi vasi
– Previene nuovi sanguinamenti
chininogeno
precallicreina
XII
XI
IX
XII a
VIIa
VII+Tissue factor
XIa
IXa Ca++
+ PL
VIIIa
VIII
X
V
Xa
+
Va
Ca++
PL
II
XIII
trombina
fibrinogeno
XIIIa
fibrina
solubile
fibrina insolubile
Proteine procoagulanti
VIII fibrinogeno
V tissue factor
Serin-proteasi
XIIa
XIa Xa VIIa
IXa trombina
tPA
UK PI
PCa
Inibitori
Proteine fibrinolitiche
a2-antiplasmina
PAI
ATIII TM TFPI
HC II PS
Fattori della coagulazione
Sintesi
Massa mol
(Kda)
Funzione
Fatt XII
Fatt XI
Fatt IX
Fatt VIII
Epatociti
Epatociti
Epatociti
Epatociti
80
160
56
330
Proteasi
Proteasi
Proteasi
Cofattore (Xa)
Concentraz
plasmatica
(g/ml)
30
5
5
0.1
Fatt VII
Tissue factor
Fatt X
Fatt V
Epatociti
Varie cell
Epatociti
Epatociti
Megacariociti
50
37
56
330
Proteasi
Cofattore
Proteasi
Cofattore (Xa)
0.5
0
10
10
Fatt II
Fatt I
Fatt XIII
vWF
Epatocita
Epatocita
Epatocita
Epatocita
72
340
320
230
Proteasi
Strutturale
Transamidaz
Carrier VIII e
adesione plts
100
200-400 mg
10
10
PC
PS
TM
AT III
Epatocita
Epatocita
Endotelio
Epatocita
62
80
75-105
60
Proteasi
Inibitore
Inibitore
Inibitore
5
25
0
150
Locazione
crom
5
4
X
X
13
1
13
1
11
4
1e6
12
2
3
20
1
aPTT
normale
prolungato
Deficit PK
HK
XII
XI
IX
Von Willebrand
VIII
disfibrinogenemie
Deficit VII
Insuff epatica
Deficit vit K
Anticoagulanti
orali
Lupus
Ter
anticoagulant eparina
Deficit X
V
protrombina
fibrinogeno
• Deficit coagulativo
sanguinamenti molteplici in diverse
sedi
• Anomalia anatomica
• Danno vascolare meccanico
unica sede di sanguinamento
Emostasi primaria
Emostasi
secondaria
Esordio
Spontaneo
Immediato dopo trauma
Ritardato
Sanguinamento
Superficiale
Tessuti profondi
Cute
Petecchie ecchimosi
Ematomi
Mucose
Frequenti
Rari
Altre
Rari
Comuni
Patologie
Piastrinopenie
Trombocitopatie
CID insuff epatica
Deficit congeniti
Inibitori coag
Anticoagulanti
CID insuff epatica
Farmaci di uso comune con
effetti sull’ emostasi
•
•
•
•
•
Aspirina
Altri anti-infiammatori
Alcuni antibiotici
Eparina
Anticoagulanti
Patologie diverse associate a
difetti coagulativi
•
•
•
•
•
•
Insufficienza renale
Malattie epatiche
Malattie connettivali
Disordini linfoproliferativi
Malattie mieloproliferative
Cancro
EMOFILIA
Se due bambini della stessa
madre o due bambini di due
sorelle muoiono in seguito a
circoncisione, un terzo
bambino non dovra’ essere
circonciso
TALMUD
Familiarita’ per emorragie
• Positiva: MOLTO SIGNIFICATIVA
• Negativa: NON ESCLUDE
COAGULOPATIE CONGENITE
(mutazioni spontanee nel 20% dei casi)
Emofilia A
• Difetto quantitativo o qualitativo
del fattore VIII
• Gene sul cromosoma X recessivo
• Alta frequenza di mutazioni (1/3
degli emofilici nasce in famiglie
sane)
>>>storia familiare negativa e’ poco
significativa
Emofilia A
Emofilia A
clinica
• EMARTRO
• >>artrosi
>>anchilosi
• sanguinamenti da
traumi o lesioni di
continuo della cute
• SOLO NEL
MASCHIO
Emofilia A
clinica
Gravita’
Fatt VIII Quadro
clinico
U/dl
T.coagul
PTT
Prolung
GRAVE
0-2
Emorragie
spontanee
Prolung
MODERATA
2-5
Emorragie
da traumi
Normale Prolung
LIEVE
2-25
Asintomatici Normale Variabile
Emofilia B
• Deficit fattore IX (Christmas disease)
• Gene sul cromosoma X (recessivo)
• Rari casi da mutazione
Altri deficit coagulativi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ipofibrinogenemia Disfibrinogenemia
Deficit di fattore XIII
Deficit di Protrombina
Deficit di fattore V
Deficit di fattore VII
Deficit di fattore X
Deficit di fattore XI
Deficit di fattore XII
Deficit di precallicreina
Deficit di chininogeno
FATTORE VON WILLEBRAND
• Gene sul cromosoma 12
• Prodotto da cellule endoteliali e megacariociti
• E’ una catena proteica singola che si lega in
dimeri e multimeri
• Viene secreto nel plasma o stoccato nei
granuli alfa delle piastrine o nelle cellule
endoteliali e secreto a richiesta.
Attivita’ del fatt vW
1 Lega il fatt VIII
2 ne allunga l’ emivita
3 lo veicola sulla sede dell’ ingiuria
vascolare
1 Si lega alla Gp1b delle piastrine
2 promuovendone l’ adesione al vaso leso
3 e quindi l’ aggregazione
Malattia di von Willebrand
• Patologia autosomica dominante
• Espressione fenotipica variabile
• Sintomi: epistassi, facili sanguinamenti,
menorragie, emorragie da estrazione
dentaria o da procedure chirurgiche,
sangunamenti protratti da trauma
cutaneo, emorragie post-partum
• Le donne hanno emorragie piu’ gravi
Malattia di von Willebrand
Antigene Attivita’ Commenti
Tipo 1
ridotto
ridotta
Tipo 2
normale ridotta
Tipo 3
0
0
1:plat normal
2:plat low
2A:<multim. alto
medio pm
2B:<mult alto pm
2N:< binding fatt VIII
2M:>clearance fatt VIII
Autosomica recessiva
Malattia di von Willebrand
Frequenza Ereditarieta’
Terapia
Tipo 1
60-80%
Aut dom
DDAVP
Tipo 2
7-30%
Aut dom
Tipo 3
5-20%
Aut recess
2A e 2M
DDAVP
2B e 2 N
Fatt VIII
Fatt VIII
EMOFILIE
• EMOFILIA A
• EMOFILIA B
• M. di von WILLEBRAND
(ANGIOEMOFILIA)
• EMOFILIE AUTOIMMUNI
PATOLOGIA
PIASTRINICA
mitocondri
glicogeno
granuli a
granuli densi
Funzione piastrinica
• Adesione al vaso
• Aggregazione tra piastrine
Liberazione del contenuto dei granuli
• Attività procoagulante (amplificazione
dell’ emostasi)
• Interazione con altre cellule (PMN)
• ALTERAZIONI DEL NUMERO
PIASTRINOSI
PIASTRINOPENIE
• ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA’
PIASTRINOPENIE
Classificazione
• Da alterata o diminuita megacariopoiesi
– acquisite
– ereditarie
• Da alterata distribuzione
• Da aumentato consumo
– non-immunologiche
– immunologiche
ALTERATA MEGACARIOPOIESI
ACQUISITA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Leucemie, mielofibrosi
Sindromi mielodisplastiche, PNH
Anemia aplastica
Sindrome amegacariocitaria idiopatica
(immunomediata)
Mieloftisi
Agenti chimici o fisici
Agenti virali
Deficit vitamina B12, deficit folati
Farmaci (citotossici, ASA, ticlopidina)
RIDOTTA PRODUZIONE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
TROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICA
ANEMIA DI FANCONI
TAR, WISKOTT-ALDRICH
MAY-HEGGLIN, ALPORT
MIELODISPLASIE
LEUCEMIE ACUTE
ANEMIE APLASTICHE
RADIAZIONI
FARMACI
INFEZIONI VIRALI
MIELOFTISI
PRINCIPALI PIASTRINOPENIE
EREDITARIE
Autosomica dominante
Autosomica recessiva
X-linked
Mediterranea, May-Hegglin
Sindr. di Alport e varianti
Paris-Trousseau
Quebec, vW IIb
Trombocitopenia amegacariocitica
TAR
Chediak-Higashi
Di Hermansky-Pudlak
Anemia di Fanconi
Bernard-Soulier
Sindr.Wiskott-Aldrich
PIASTRINOPENIE EREDITARIE
CON PIASTRINOPATIA
Difetti Adesione
Aggregazione
Bernard-Soulier
vW IIb
Difetti di release
Hermasky-Pudlack
Chediak-Higashi
Wiskott-Aldrich
Piastrine Grigie
Aspirin-like
Difetti A.Procoagulante
Scott
Glanzmann
Autosomica
recessiva
Emorragie
BernardSoulier
Autosomica
recessiva
Emorragie
Piastrinopenia
NO
SI
Morfologia plts
Normale
Giganti
TE


Aggregazione
0
Normale
Normale
Assente
Ereditarietà
Clinica
Agglutinazione
AUMENTATA DISTRUZIONE
PIASTRINICA
NON-IMMUNOLOGICA
•
MICROANGIOPATIE
– TTP, UHS, DIC
– eclampsia
– sepsi, vasculite
– emangiomi
cavernosi
•
ALTRE:
– protesi vascolari
– ipersplenismo
– PNH
– mal. cardiogene
cianotizzanti
MICROANGIOPATIE
TTP, UHS, DIC
ESORDIO
piastrinopenia
acuta e severa
EMORRAGIE
a rischio di vita
TROMBOSI
segni neurologici
insufficienza renale
coliche addominali
MICROANGIOPATIE
• Distruzione selettiva di piastrine
– aumento megacariociti, piastrine grandi
e attivate (GMP-140, TG/PF4)
• Anemia
– schistociti, emolisi
• Coagulazione intravascolare
nella TTP)
– PT, PTT, ATIII, DD alterati
(assente
CID
da liberazione tromboplastine tissutali
•
•
•
•
•
•
•
•
Distacco di placenta
Embolia di liquido amniotico
Ritenzione di feto morto
Aborto nel II trimestre
Emolisi intravascolare
Neoplasie (adenoK mucipari, M3)
Embolia adiposa
Ustioni, congelamento, traumi cranici,
ferite da armi da fuoco
CID
da danno endoteliale
•
•
•
•
Aneurisma dell’ aorta
Sindrome uremico emolitica
Glomerulonefrite acuta
Febbre delle montagne Rocciose
CID
da infezioni
• Batteriche: strepto, stafilo, pneumo,
meningo- cocchi; gram-negativi
• Virali: arbovirus, varicella, vaiolo, rosolia
• Parassitarie: malaria, kala-azar
• Rickettsiosi: febbre delle montagne
Rocciose
• Micotiche: istoplasmosi acuta
Quadri clinici e laboratorio
della CID
• EMORRAGICO
emorragie cutanee
emorragie mucose
emorragie su ferite
emorragie su punture
• TROMBOTICO
acrocianosi
gangrene dita,
genitali, naso
•LABORATORIO
piastrinopenia
schistociti
> PT
> PTT
< fibrinogeno
>> FDP
Sindrome di Moskowitz
TTP
Triade sintomatologica
• Anemia emolitica
• Trombocitopenia
• Manifestazioni neurologiche
TTP
forme cliniche
• ACUTA: piu’ frequente, ad andamento
tumultuoso, fatale
• INTERMITTENTE: episodi occasionali
ad intervalli irregolari
• CRONICA: piu’ rara, ad intervalli
regolari di qualche mese (piu’ comune in
eta’ pediatrica)
TTP
laboratorio
•
•
•
•
•
•
•
Piastrine
< 10000
Hb
<8
bilirubina
elevata
reticolociti
aumentati
LDH
elevato
test di Coombs negativo
GB
>15000 (con forme
immature
• Segni di CID secondaria
Sindrome di Gasser (UHS)
• Tipica dell’ eta’ pediatrica
• Incidenza max 6-12 mesi
• Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare
(tossine Shigella)
• Trombocitopenia
• Insufficienza renale acuta
• Anemia emolitica intravascolare (schistociti)
• Proteinuria ed ematuria
• DI REGOLA: 1 EPISODIO
• Trombocitopenia
• Insufficienza renale acuta
• Anemia emolitica intravascolare (schistociti)
• Proteinuria ed ematuria
• DI REGOLA: 1 EPISODIO
TROMBOCITOPENIA
IMMUNOLOGICA
PSEUDOPIASTRINOPENIA
IDIOPATICA
Werlhof
mal. collagene
SECONDARIA
infezioni (HIV,HCV,etc)
linfomi
farmaci
ALLOANTICORPI porpora neonatale
post-trasfusionale
TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICA
caratteristiche eziologiche
ALLOANTICORPI
MISTE
AUTOANTICORPI
porpora neonatale
post-trasfusionale
post-trapianto
SLE, RA, APs
infezioni virali
tumori
linfomi
ITP
farmaci
TROMBOCITOPENIA IMMUNOGICA
caratteristiche cliniche
PREVALENZA
2.5-3.5/100000/anno
ESORDIO
ACUTO
ITP virale
neonatale farmaci
CRONICO
ITP virale
ACUTE
plts <20000
CRONICHE
modeste
EMORRAGIE
TROMBOSI
in presenza di LAC, APA
SPLENOMEGALIA
rara
Fattori di rischio per
PIASTRINOPENIE FARMACOLOGICHE
Età >60 anni o < 1 mese
Sesso
femminile
Anamnesi positiva
Presenza di nefropatie e/o epatopatie
Associazione con particolari allotipi HLA
ITP
Criteri diagnostici maggiori
• Assenza di pattern familiare
• Ridotta sopravvivenza piastrinica
• Megacariociti normali/aumentati
• Aumentato volume piastrinico
• Esclusione di cause di piastrinopenia
secondaria
– (farmaci,
altre patologie autoimmuni,
virosi, linfomi, malattie epato-spleniche