File - Antonio Fasolino

QUALE DIABETE IN ETA’
PEDIATRICA ?
F. Prisco
Dipartimento di Pediatria
Seconda Università - Napoli
Centro Regionale di
Diabetologia Pediatrica
“G.Stoppoloni”
Nocera, settembre 2009
IDDM
NIDDM
Dopo le nuove acquisizioni sulla
Insulin Dependent
Diabetes Mellitus
Non Insulin Dependent
Diabetes Mellitus
patogenesi non è più possibile
classificare il diabete in base al tipo di
trattamento
Diabete tipo Inecessario o all’età
Diabete tipo II
=
Diabete del bambino
=
Diabete dell’adulto
IDDM
Insulin Dependent
Diabetes Mellitus
=
Diabete Tipo
tipo I1
Diabete del bambino
NIDDM
Non Insulin Dependent
Diabetes Mellitus
=
I. Type 1 Diabetes
A. Immune mediated
Diabete
tipo
II
Diabete
Tipo
2
Type 2 Diabetes
II.
III. Other specific types
A. Genetic defects of b-cell function
B. Genetic defects in insulin action
C. Etc
Diabete dell’adulto
Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
Diabetes Care 26:S5-S20, 2003
DIABETE MELLITO
Autoimmune
Non autoimmune
( a tutte le età)
( a tutte le età)
+
-
Markers del diabete autoimmune
ICA, GAD, IA2, IAA
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
DIABETE MELLITO
Autoimmune
( a tutte le età)
Non autoimmune
( a tutte le età)
 Tipo 1 o IDDM ( nel bambino e
nel giovane adulto)
 LADA ( Latent Autoimmune
Diabetes of the Adult)
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
DIABETE MELLITO
Autoimmune
( a tutte le età)
 Tipo 1 o IDDM ( nel bambino e
nel giovane adulto)
 LADA ( Latent Autoimmune
Diabetes of the Adult)
Non autoimmune
( a tutte le età)
 MODY ( forme
monogeniche a trasmissione
autosomico-dominante ed
elevata penetranza)
 Tipo 2 ( resistenza
periferica all’azione
dell’insulina ed obesità)
 Diabete mitocondriale
 Diabete neonatale
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
DIABETE MELLITO
Non autoimmune
( a tutte le età)
 MODY ( forme
monogeniche a trasmissione
autosomico-dominante ed
elevata penetranza)
 Tipo 2 ( resistenza
periferica all’azione
dell’insulina ed obesità)
 Diabete mitocondriale
 Diabete neonatale
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
MODY
Maturity Onset Diabetes
of the Young
 Forme monogeniche
 Deficit di secrezione di insulina
 Un gene per ogni forma conosciuta
 Trasmissione autosomico dominante
 Elevata penetranza
 Differente gravita’ del fenotipo
Dal deficit secretivo rilevabile solo con indagini
di laboratorio alla insulino-dipendenze
MODY1
MODY2
MODY3
MODY4
MODY5
MODY6
MODY X ?
MODY
Maturity Onset Diabetes
of the Young
Deficit di
Glucochinasi
Locus: 7p
Alterata taratura del “sensore” della glicemia
 Produzione di insulina possibile ma a livelli più alti
di glicemia
 Glicemia basale spesso normale
 OGTT spesso normale
MODY2
CARICO ORALE DI GLUCOSIO
IN PAZIENTI CON MODY2
220 Glicemia (mg/dl)
200
Area “ patologica” dell’OGTT
180
160
140
120
100
80
Tempo
0'
120'
Prisco F. et al, , unpublished
Famiglia Sa.
Iperglicemia.
Nato il 18-3-62
23 a.
* *
alla nascita
* Peso
superiore 4000 g.
Fabiola, nata il 22-1-89
Diagnosi all’età di 4 anni
durante esami di routine
(Range 103-122 mg/dl)
Giuseppe, nato il 9-11-94
Diagnosi all’età di 2 anni
durante esami di routine
(Range 108-116 mg/dl)
1/2
Famiglia Sa.
MODY2
Mutazione accertata
Iperglicemia. Non testati
Nato il 18-3-62
23 a.
* *
alla nascita
* Peso
superiore 4000 g.
Fabiola, nata il 22-1-89
Diagnosi all’età di 4 anni
durante esami di routine
(Range 103-122 mg/dl)
Giuseppe, nato il 9-11-94
Diagnosi all’età di 2 anni
durante esami di routine
(Range 108-116 mg/dl)
2/2
MODY
Maturity Onset Diabetes
of the Young
GENE
locus
HNF - 1a
12q
MODY3
•
•
•
CARATTERISTICHE CLINICHE E DI DECORSO DEL MODY3
Fenotipo molto più grave del MODY2
Complicanze microvascolari
Possibile diagnosi errata di Tipo 1
•
•
TERAPIA
Insulina o sulfaniluree a basso dosaggio
*HNF = Hepatic Nuclear Factor
MODY
Maturity Onset Diabetes
of the Young
GENE
locus
HNF - 1b
17-cen q21.3
MODY5
Cisti renali
• Visibili talvolta allo scanning pre-natale
• Funzione renale variabile (da lieve compromissione ad
insufficienza renale grave)
• Differenti forme istologiche
Diabete
• Ipo-atrofia pancreatica
• Diagnosi 10 – 47 a., spesso in trattamento insulinico
• Anomalie extra-pancreatiche ( malformazioni epato
HNF
= Hepatic
Nuclear
Factor
biliari,
delle vie
urinarie
e dei genitali interni
*
Bellannè-Chantelot C et al,
Ann Intern Med 140,510, 2004
Il sospetto clinico di MODY deriva,
per tutte le forme, dal riscontro di
trasmissione autosomico-dominante
ad elevata penetranza
!
IMPORTANZA DELL’ANAMNESI
!
DIABETE MELLITO
Non autoimmune
( a tutte le età)
 MODY ( forme
monogeniche a trasmissione
autosomico-dominante ed
elevata penetranza)
 Tipo 2 ( resistenza
periferica all’azione
dell’insulina ed obesità)
 Diabete mitocondriale
 Diabete neonatale
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
SINDROME METABOLICA
Aggregazione di fattori metabolici di rischio
 Ipertensione
 Basso rapporto HDL/LDL
 Ipertrigliceridemia
 Obesità a prevalenza addominale
 Resistenza periferica all’insulina
Iperinsulinismo compensatorio
Patologia
ischemica
cardiovascolare
Diabete tipo 2
Avogaro P, Acta Diabetol Lat 4,36,1967
Reaven G, Diabetes 37, 1595, 1988
Diabete Mellito Tipo 2
Forma di diabete caratterizzata da deficit relativo di
insulina conseguente a resistenza periferica
all’azione dell’ormone
Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
Diabetes Care 26:S5-S20, 2003
Diabete Mellito Tipo 2
Il pattern clinico della Sindrome Metabolica si rende
progressivamente evidente nel corso dell’età pediatricoadolescenziale
The Bogalusa Hearth Study Srinivasan SR, Metabolism, 62, 443, 2003
Età prepubere
Adolescenza
DEFINIZIONI
PARAMETRI
Calcolata secondo gli
standards etnici
Lipidi
Valori da considerarsi
comunque patologici se ottenuti
mediante terapia farmacologica
Valore patologico della
glicemia superiore a
100 mg/dl ( e non 110)
P.A.
Glicemia
Diabetic Medicine, 23,469,2006
Circonferenza addominale
F >80 cm M >94 cm
Insulino-resistenza
Peso
IDF ( International Diabetes
Federation)
+ almeno 2 dei seguenti criteri
Trigliceridi > 150 mg/dl
HDL Col <40 mg/dl M
HDL Col <50 mg/dl F
P.A >130/85 mm Hg
ADA Clinical Practice Recommendations
Diabetes Care 27:S5-S10, 2004
Glicemia >100 mg/dl
DEFINIZIONE
DELLA SINDROME METABOLICA
+2 degli altri
parametri
IN ETA’ PEDIATRICA
Età
Circ. Add
6- <10
≥ 90° centile
10- <16
≥ 90° cent. o al
cut-off adulto
>16
M ≥ 94 cm
F ≥ 80 cm
( Europidi)
Trigliceridi
Glicemia
a digiuno
HDL Col
PA
≥ 150 mg/dl
< 40 mg/dl
Sis ≥ 130mmHg
o
Diast ≥85mmHg
> 100 mg/dl
≥ 150 mg/dl
M < 40 mg/dl
F < 50 mg/dl
Sis ≥ 130mmHg
o
Diast ≥85mmHg
> 100 mg/dl
The metabolic syndrome in children and adolescents – an IDF consensus report
Zimmet P et al, Pediatric Diabetes 2007; 8; 299-306
PREVALENZA DELLA SINDROME
METABOLICA IN ETA’ PEDIATRICA
Chen et al,
Am J Epidemiol 1999,150,667
Raikatari et al
Diabetologia, 1995,38,1042
Cruz et al
JCEM 2004,89,108
Popolazione
n = 3631 bianchi
n = 2127 negri
n=1865
Finlandesi
n=126 IspanoAmericani
BMI > 97° cent.
Età a.
5-17
6-18
8-13
Prevalenza
4% bianchi
3% negri
4%
30%
Cook et al
Arch Pediatr Adolesc Med 2003,157,821
n = 646 bianchi
n = 824 negri
n = 846 ispano- americani
12-19
Totale
4.2%
BMI > 97°cent.
28.7%
SEGNALI DI ALLARME PER SINDROME METABOLICA
ANAMNESI FAMILIARE
Diabete tipo 2
Patologie cardiovascolari ( < 55 a. per uomini, <65a.femmine)
Dislipidemie
BMI
> 85° centile: rischio di sovrappeso
> 95° centile :obesità
Circ. Addominale
P.A.
> 90° centile
Colesterolo totale
> 170 mg/dl :borderline
> 200 mg/dl elevato
Trigliceridi
> 150 mg/dl
LDL - Col
> 110 mg/dl :borderline
> 130 mg/dl elevato
HDL - Col
< 35 mg/dl
HOMA R
>4
> 90° centile
Adattato da AHA Guidelines, Circulation, 107, 1562, 2003
Obesity and the Metabolic Syndrome in Children
and Adolescents
Weiss R. et al, N Engl J Med 350, 23, 2004
FOLLOW-UP (dopo 21.5 ± 10.5 mesi)
77 soggetti di cui 34 con sindrome metabolica alla prima osservazione
10 di questi non presentavano più i criteri per la sindrome metabolica
 BMI più basso all’inizio
(2.42±0.07 vs. 2.62±0.06; P=0.06),
 Minore incremento ponderale
(3.74±2.6 kg vs. 11.93±2.9 kg, P=0.05)
 Riduzione dell’insulino-rersistenza (9.68±1.14 to 7.54±0.82, P=0.07)
dei 43 senza sindrome metabolica alla prima osservazione
16 la presentavano alla seconda osservazione
 BMI simile a quello dei 10 che erano migliorati (2.39±0.11 vs 2.42±0.07 ;P=0.86)
 Più marcato incremento ponderale (16.91±4.4 kg vs 3.74±2.6 kg, P=0.02)
RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
RESISTENZA
INSULINICA
RESISTENZA INSULINICA
Pancreas
Muscolo
Utilizzazione del glucosio
POSSIBILE MECCANISMO DI RESISTENZA INSULINICA INDOTTA
DALL’ACCUMULO INTRACELLULARE DI LIPIDI
Insulina
IRS1 e IRS2
GLUT4
(Glucose Transporter 4)
Glucosio
Shulman GI. J Clin Invest 2000; 106(2):171–176.
Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, et al. Diabetes 1999; 48:1270–1274.
POSSIBILE MECCANISMO DI RESISTENZA INSULINICA INDOTTA
DALL’ACCUMULO INTRACELLULARE DI LIPIDI
Insulina
IRS1 e IRS2
Gli Acidi grassi inducono fosforilazione e
inattivazione dei recettori insulinici
GLUT4
(Glucose Transporter 4)
Glucosio
Shulman GI. J Clin Invest 2000; 106(2):171–176.
Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, et al. Diabetes 1999; 48:1270–1274.
RESISTENZA INSULINICA
Pancreas
Tessuto adiposo
Ostacolo alla liposintesi
NEFA circolanti
Muscolo
Utilizzazione del glucosio
RESISTENZA INSULINICA
NAFLD : NonAlcoholic Fatty Liver Disease
Possibili fasi evolutive
 Infiltrazione isolata di lipidi (steatosi)
 Infiammazione ( NASH, Non Alcoholic Steatohepatitis)
 Fibrosi
Fegato
 Cirrosi
RESISTENZA INSULINICA
Pancreas
NAFLD
Fegato
Lipogenesi
Tessuto adiposo
Ostacolo alla liposintesi
NEFA circolanti
Fattori alimentari
Iperglicemia
Muscolo
Utilizzazione del glucosio
RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
OBESITA’
RESISTENZA
INSULINICA
RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
RESISTENZA
INSULINICA
OBESITA’
SINDROME
METABOLICA
Obesita’
androide
Obesita’
ginoide
Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis
in young men. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis
McGill HC Jr et al. in Youth (PDAY) Research Group Circulation. 2002 Jun 11;105(23):2712-8.
CASISTICA
Reperti autoptici di soggetti di sesso maschile di età compresa fra 15 e 34 anni
deceduti per cause accidentali
RISULTATI
L’estensione ed il grado di avanzamento delle lesioni aterosclerotiche
coronariche erano maggiori in soggetti con BMI elevato e con disposizione
addominale del grasso.
COMMENTO
Altri fattori di rischio quali livelli di colesterolo HDL e LDL , ipertensione,
fumo e livelli di HbA1c risultavano statisticamente correlati alle lesioni solo
per il 15%
CONTRIBUTO DELL’OBESITA’
ALLA SINDROME METABOLICA
TESSUTO
ADIPOSO
NEFA
Livelli particolarmente elevati nei soggetti obesi
Heptulla R, JCEM 2001,86,90
Resistenza insulinica “acquisita” o su base “genetica”?
Ruan H, ,Cytokine Growth Factor Rev, 2003,14,447
1
2
3
4
Atherosclerosis -An Inflammatory Disease
Ross R, N Engl J Med 340,115,1999
Numerosi studi epidemiologici hanno mostrato
come la Proteina C-reattiva, valutata con
metodo ad alta sensibilità (hsCRP, high
sensitivity C-Reactive Protein) sia un marker
prognostico indipendente da altre variabili nei
confronti del rischio cardiovascolare
CONTRIBUTO DELL’OBESITA’
ALLA SINDROME METABOLICA
TESSUTO
ADIPOSO
IL-6
 Prodotta per il 30% dal tessuto adiposo, soprattutto viscerale
Sangue portale
Effetto Pro-infiammatorio
 Precursore della Proteina C-Reattiva a livello epatico
 Stimola la produzione di fibrinogeno a livello epatico
Effetto inibitorio
dell’azione insulinica
Compromette la ricezione del segnale insulinico a
livello cellulare ( IRS1 e Glut4)
Grundy SM, Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004) 267–282
CONTRIBUTO DELL’OBESITA’
ALLA SINDROME METABOLICA
TESSUTO
ADIPOSO
TNF- α
(non secreto in circolo, agisce con meccanismo autocrino e
paracrino)
 Le quantità prodotte correlano con BMI, % di grasso
corporeo e livelli di insulina
 Livelli direttamente correlati al grado di resistenza
insulinica
 Induce release del fattore di von Willebrand
 Inibisce il PPAR - γ
Grundy SM, Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004) 267–282
CONTRIBUTO DELL’OBESITA’
ALLA SINDROME METABOLICA
TESSUTO
ADIPOSO
PAI-1
Plasma Activating Inhibitor-1
 E’ il principale inibitore della fibrinolisi
 Concentrazioni direttamente correlate a:
• Adipe viscerale
• Iperinsulinemia
• Ipertensione
• Ipertrigliceridemia
Grundy SM, Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004) 267–282
CONTRIBUTO DELL’OBESITA’
ALLA SINDROME METABOLICA
TESSUTO
ADIPOSO
Adiponectina
 Proprietà anti - aterogeniche ( inibizione dell’adesione dei
monociti alle cellule endoteliali)
 Espressione e secrezione attivamente inibite da IL-6
e TNF- α
 Effetto “sensibilizzante “ sulla risposta insulinica
 Concentrazioni ridotte nell’obesità e nel diabete tipo 2
 Livelli bassi peggiorano la prognosi della cardiopatia
ischemica
Alberti KGMM et al. Diabet. Med. 23,469,2006
RESISTENZA INSULINICA
Pancreas
Progressivo aumento della
secrezione di insulina:
IPERINSULINEMIA
NAFLD
Fegato
Lipogenesi
Tessuto adiposo
Ostacolo alla liposintesi
NEFA circolanti
Fattori alimentari
Iperglicemia
Iperinsulinismo
Muscolo
Utilizzazione del glucosio
RESISTENZA INSULINICA
 Iperglicemia
( effetto glucotossico)
 Ipertrigliceridemia ( effetto lipotossico )
 Fattori genetici, autoimmuni, altro??????
Pancreas
RIDOTTA SECREZIONE
INSULINICA
DIABETE TIPO 2
NAFLD
Fegato
Lipogenesi
Tessuto adiposo
Ostacolo alla liposintesi
NEFA circolanti
Fattori alimentari
Iperglicemia
Iperinsulinismo
Muscolo
Utilizzazione del glucosio
RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
DIABETE TIPO 2
Attività pro-infiammatoria
OBESITA’
Attività metabolica
RESISTENZA
INSULINICA
PREDISPOSIZIONE GENETICA
RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
AMBIENTE
DIABETE TIPO 2
Attività pro-infiammatoria
OBESITA’
Attività metabolica
RESISTENZA
INSULINICA
Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence
phenotypes of the metabolic syndrome
Kissebah A.H. et al , PNAS , 97, 14478, 2000
Significativo linkage del locus 3q27 con:
 BMI
 Circonferenza addominale
 Circonferenza del bacino
 Peso
 Insulinemia
 Insulina/glucosio
Significativo linkage del locus 17p12 con:
 Livelli di leptina
 BMI
 Circonferenza addominale
 Peso corporeo
 Insulinemia
Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of
parents with the insulin resistance (metabolic) sindrome
Pankow JS et al, Diabetes Care 27, 775, 2004
CASISTICA
256 soggetti da 11 a 15 a. e 378 genitori
I bambini con almeno un genitore
affetto da sindrome metabolica
presentano precoce esordio di
obesità ed insulino-resistenza
rispetto ai controlli
Longitudinal changes in risk variables of insulin resistance syndrome from
childhood to young adulthood in offsprings of parents with type 2 diabetes:
The Bogalusa Hearth Study
Srinivasan SR, Metabolism, 62,443,2003
RISULTATI
I figli di genitori con Diabete tipo 2 presentano fin dall’età
prepubere fattori di rischio inquadrabili nella Sindrome
Metabolica.
L’ evoluzione dei parametri di rischio è più veloce rispetto ai
figli di genitori sani
Vi è correlazione diretta fra presenza del Diabete Tipo 2 nei
genitori ed obesità addominale in età prepubere
Effetti della alterata produzione o funzione di TCF7L2
 Riduzione della proliferazione β-cellulare
Shu L et al, (2008) Diabetes 57:645–653
 Riduzione della secrezione insulinica dopo arginina
Lyssenko V et al, (2007) J Clin Invest 117:2155–2163
 Alterata risposta al GLP1
Shu L et al, (2008) Diabetes 57:645–653
SEGNALI DI ALLARME PER SINDROME METABOLICA
ANAMNESI FAMILIARE
Diabete tipo 2
Patologie cardiovascolari ( < 55 a. per uomini, <65a.femmine)
Dislipidemie
BMI
> 85° centile: rischio di sovrappeso
> 95° centile :obesità
Circ. Addominale
P.A.
> 90° centile
Colesterolo totale
> 170 mg/dl :borderline
> 200 mg/dl elevato
Trigliceridi
> 150 mg/dl
LDL - Col
> 110 mg/dl :borderline
> 130 mg/dl elevato
HDL - Col
< 35 mg/dl
HOMA R
>4
> 90° centile
Adattato da AHA Guidelines, Circulation, 107, 1562, 2003
Parametri di cui approfondire il possibile uso nella
predizione del rischio Cardiovascolare e/o Diabete tipo 2
 Biomarkers del tessuto adiposo ( leptina,adiponectina)
 Livelli di NEFA
 Valutazione della disfunzione endoteliale
 Proteina C-reattiva
 Citochine infiammatorie
 Adiponectina
 Fattori fibrinolitici
 Fattori della coagulazione
Alberti KGMMet al.
Metabolic syndrome—a new world-wide definition.
A Consensus Statement from the International
Diabetes Federation
Diabet. Med. 23,469,2006
CONCLUSIONI
 Il tentativo di identificazione della sindrome
metabolica o del diabete tipo 2 in età pediatrico
- adolescenziale va condotto in tutti i pazienti obesi
 La prevenzione dell’aterosclerosi coronarica
attraverso l’identificazione precoce ed il
trattamento della sindrome metabolica rappresenta
un nuovo compito della pediatria
DIABETE MELLITO
Non autoimmune
( a tutte le età)
 MODY ( forme
monogeniche a trasmissione
autosomico-dominante ed
elevata penetranza)
 Tipo 2 ( resistenza
periferica all’azione
dell’insulina ed obesità)
 Diabete mitocondriale
 Diabete neonatale
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
FORMA PIU’ COMUNE DI
DIABETE MITOCONDRIALE
Mutazione del DNA mitocondriale A3243G
PROBABILE MECCANISMO PATOGENETICO
Diabete
 Ridotta secrezione di insulina per
compromissione
della produzione di ATP
Sordità
neurosensoriale
 Produzione di radicali liberi dell’O2
•Trasmissione diaginica
 Alterazione
della funzione
•Fenotipo
a gravità
variabiledei canali del K nella
β-cellula
•Associazione
con altre
patologie mitocondriali
Maassen JA et al, Diabetes 53, S103, 2004
ALTRE MUTAZIONI MITOCONDRIALI
ASSOCIATE A DIABETE MELLITO
Mitochondrial DNA point mutation at nucleotide pair 3316 in Japanese family with
heterogeneous phenotypes of diabetes . Nakano S et al, Endocrin J 1998
Early onset of diabetes mellitus associated with the mitochondrial DNA T14709C
point mutation:patient report Damore ME et al, JPEM 1999
A new mitochondrial DNA mutation at 14577 T/C is probably major pathogenetic
mutation for maternally inherited type 2 diabetes Tawata M et al, Diabetes 2000
Association of the T14709C mutation of mitochondrial DNA with maternally
inherited diabetes mellitus and/or deafness in an Italian family.
Rigoli L et al, Diabet Med 2001
Mutazioni associate al diabete ma non alla sindrome DIABETE-SORDITA’
Guillausseau PJ et al
Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study
Ann Intern Med 134, 721, 2001
Studio prospettico dal 1995 al 1999
40 probandi arruolati per diabete e sordità
31 identificati mediante screening familiare
TOT: 71 p. con mutazione mtDNA 3243
3 con MELAS
54 con diabete
2 con IGT
12 portatori sani
Gruppo esaminato
Età alla diagnosi di diabete 38.8 ± 9.6 a. (range 12-67, <35 a. in 25 pazienti)
Età all’epoca dello studio 50 ± 10.3 (range 31-71), durata del diabete 0-37 a.
Caratteristiche del diabete : 46% insulino-dipendente ( in 7 p. dall’inizio)
41% dieta o ipo-orali
Nell’ 83% dei p. parente di primo grado con diabete
Nel 73% dei p. storia familiare materna di diabete
1
Guillausseau PJ et al
Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study
Ann Intern Med 134, 721, 2001
ALTRE PATOLOGIE ASSOCIATE
Distrofia maculare nell’ 86% dei pazienti esaminati
Patologia muscolare nel 43% dei pazienti
Astenia muscolare dolorosa durante
la deambulazione o la corsa
In 8 pazienti cardiomiopatia
ipertrofia ventricolare sn
fibrillazione atriale in 1 p
Coronaropatia in in 4 p.
Arteriopatia periferica in 2 p.
Patologie neuropsichiatriche in 9 pazienti
3
Nome
Età
ICA
GAD
IA2
MUTAZIONI
dimostrate
1 Anna
25
neg
0,0
0,1
A3243G
Celiachia diagnosticata nel corso del primo anno di vita
A 17 anni e 6/12: iperglicemia soprattutto postprandiale
trattata con ipoglicemizzanti orali
A 19 anni giunge alla nostra osservazione:
Diabete non autoimmune in paziente con celiachia
Terapia con sulfaniluree
Controllo metabolico mediocre : HbA1c 8,9% (vn < 7,5%)
Diabete
Albero genealogico di Anna C.
Madre
Diabete a 48 anni
Terapia : ipoglicemizzanti orali
Controllo metabolico : HbA1c 8,8%
Esame audiometrico: riduzione per frequenze > 5000 Hz
Kg 4,5
Kg 4,2
Kg 4,2
Diabete
Albero genealogico di Anna C.
Sorelle della madre
Presunto diabete gestazionale dal momento che
i tre figli erano macrosomi alla nascita
Diabete diagnosticato a 60 anni
In terapia con sulfaniluree
Dopo 6 mesi insulina
Kg 4,5
Kg 4,2
Kg 4,2
Diabete
Albero genealogico di Anna C.
Cugina di 23 anni che da alcuni giorni presenta
astenia intensa, poliuria saltuaria, alcune iperglicemie postprandiali
Kg 4,5
Kg 4,2
Kg 4,2
Diabete
Albero genealogico di Anna C.
Diabete diagnosticato intorno ai 40 anni
Terapia: sulfaniluree per alcuni anni, poi insulina
Kg 4,5
Kg 4,2
Kg 4,2
Diabete
Albero genealogico di Anna C.
Diabete diagnosticato intorno a 43 anni (oggi ha 96 anni)
Terapia: sulfaniluree per alcuni anni, poi insulina
Età 68 anni, non diabetico
Sordità neurosensoriale ingravescente
Kg 4,5
Kg 4,2
Kg 4,2
Diabete
Albero genealogico di Anna C.
Anna (Età attuale 26 anni):
Controllo metabolico ottimo: HbA1c 6,5%.
Terapia insulinica
Audiogramma normale
Kg 4,5
Kg 4,2
Kg 4,2
Diabete mitocondriale da mutazione A3243G
(Diabete, sordità neurosensoriale, maculopatia)
La notevole variabilità del fenotipo
non consente un percorso
diagnostico univoco
L’ereditarietà matrilineare,
associata a negatività dei markers
del diabete autoimmune è
comunque un segno costante
DIABETE MELLITO
Non autoimmune
( a tutte le età)
 MODY ( forme
monogeniche a trasmissione
autosomico-dominante ed
elevata penetranza)
 Tipo 2 ( resistenza
periferica all’azione
dell’insulina ed obesità)
 Diabete mitocondriale
 Diabete neonatale
ADA Expert Committee
Diabetes Care - Suppl 1- 2003
In the group with diabetes onset before 180 days of age ( early onset cases):
• Low birth weight was more frequent
• HLA susceptibility heterodimers were less frequent
• Autoimmunity markers were less frequent.
These results suggest that “early onset” permanent
diabetes cases (onset < 180 days) differ from later
onset cases and that most of them do not have an
autoimmune pathogenesis
Neonatal diabetes diagnosed within the first 3
months of life is usually a single gene disorder
associated with altered -cell number or function
Thus, the discovery that heterozygous
gain-of-function mutations in KCNJ11
cause permanent neonatal diabetes in
almost half of cases is an important
advance
4 SUR1 subunits
Closure of KATP channels
Glucose enters the beta
cell by way of the GLUT2
glucose transporter
2
From: Gloyn A.L. et al, N Engl J Med 2004;350;1838
4 KIR6.2 subunits
Closure of KATP channels
Glucose enters the beta
cell by way of the GLUT2
glucose transporter
3
From: Gloyn A.L. et al, N Engl J Med 2004;350;1838
Closure of KATP channels
Glucose enters the beta
cell by way of the GLUT2
glucose transporter
4
From: Gloyn A.L. et al, N Engl J Med 2004;350;1838
Extrapancreatic functions of KATP channels
KATP channels are also involved in:
• Glucose homeostasis by controlling GLP1
secretion from L-cells and glucose uptake in
skeletal muscle.
• Counter-regulatory response to glucose via
effects on hypothalamic neurons.
• Response to cardiac stress and ischemic
preconditioning.
• Regulation of vascular smooth muscle tone.
• Modulation of electrical activity and transmitter
release at brain synapses
Seino S et al. Prog Biophys Mol Biol 81:133–176, 2003
Activating mutations in the gene encoding the
Kir6.2 subunit of the beta-cell KATP channel
(KCNJ11) cause monogenic diabetes
Closure of KATP channels
Glucose enters the beta
cell by way of the GLUT2
glucose transporter
5
From: Gloyn A.L. et al, N Engl J Med 2004;350;1838
Activating Mutations in Kir6.2 and Neonatal Diabetes
Clinical features of neonatal diabetes
• Median age at the diagnosis :6 weeks
• All patients diagnosed before 6 months of age
except 4 cases in childhood or early adult life
• Low birth weight
• Insulin treatment needed from diagnosis
• Spontaneous remission in some cases ( Transient Neonatal Diabetes)
Hattersley AT et al, Diabetes 54, 2503, 2005
Activating Mutations in Kir6.2 and Neonatal Diabetes
Neurological features
• DEND ( Developmental delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes) syndrome
• Less severe clinical picture ( Intermediate DEND syndrome)
 Neonatal diabetes
 Muscle weakness
 Mild developmental delay
 Delay of motor milestones
 Late development of speech
Genotype-phenotype relationships of neurological features
R201
V59M ; R201C; Y330C
Q52R; V59G; C166F; I296L
No neurological features
Intermediate DEND
DEND
Hattersley AT et al, Diabetes 54, 2503, 2005
Activating mutations in the KCNJ11 gene found in 7/12 italian patients
with diabetes onset within 3 months after birth.
All “de novo” mutations
Three mutations not found before (R50P, K170R, K170N)
Low birth weight as an almost constant feature with positive correlation
between weight centiles and days of life at the diagnosis.
Mild developmental delay in 4 patients without genotype-phenotype
association
The Authors suggest abandoning the acronym PNDM and starting
to use the more comprehensive Permanent Diabetes Mellitus of
Infancy (PDMI), linking it to the gene product (e.g.,IPF-1-PDMI,
GCK-PDMI, Kir6.2-PDMI)
Mutant KATP channel does
not close in response to
glucose metabolism and
cell membrane is
hyperpolarized
From: Pearson ER et al, N Engl J Med 2006;355; 467
Sulfonylurea
Mutant KATP channels can
be closed by sulfonylureas,
causing membrane
depolarization
Non – KATP pathways are
now effective and
augment insulin secretion
From: Pearson ER et al, N Engl J Med 2006;355;467
APPROCCIO ALLA DIAGNOSI
Età alla diagnosi delle varie forme di
diabete mellito
Tipo 2
Tipo 1
MODY
Diabete
mitocondriale
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Età alla diagnosi
A.Hattersley
http://www.ex.ac.uk
Età alla diagnosi delle varie forme di
diabete mellito
Tipo 2
Tipo 1
MODY
Diabete
mitocondriale
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Età alla diagnosi
A.Hattersley
http://www.ex.ac.uk
DIABETE O IPERGLICEMIA
Markers autoimmunitari ( ICA,GAD, IA2)
+
Diabete autoimmune
Diabete tipo 1
LADA
Diabete non autoimmune
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
Familiarità
TIPO 1
TIPO2
MODY
-
+/-
+
Va ricercata indipendentemente dalla gravità
o dal tipo di trattamento
Attenzione a segni “occulti” di familiarità
( neonati macrosomi in madri riportate “non
diabetiche”)
D.mitocon.
+/- (madre)
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
Familiarità
TIPO 1
TIPO2
MODY
-
+/-
+
Molto rara e non
caratteristica
• Malattie cardiovascolari
• Dislipidemia
• Obesità
• Ipertensione
• C-Peptide normale o elevato
D.mitocon.
+/- (madre)
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
Familiarità
TIPO 1
TIPO2
MODY
-
+/-
+
D.mitocon.
+/- (madre)
• Caratteristica della malattia
• Inesistente nelle mutazioni “de novo”
• Spesso difficile ad evidenziarsi in forme a fenotipo lieve
• Trasmissione diaginica
• Familiarità per segni associati ( sordità, maculopatia)
• Può essere di differente gravità
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
TIPO 1
TIPO2
MODY
Familiarità
-
+/-
+
+/- (madre)
Insulino-dipendenza
+
+/-
+/-
+/-
Può essere tardiva in pazienti
alla fine dell’età evolutiva o
adulti
D.mitocon.
• Possibile presentazione in chetoacidosi
• Possibile necessità transitoria o
permanente di trattamento insulinico
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
TIPO 1
TIPO2
MODY
D.mitocon.
Familiarità
-
+/-
+
+/- (madre)
Insulino-dipendenza
+
+/-
+/-
+/-
Età di insorgenza <25a
+
+/-
+
+/-
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
TIPO 1
TIPO2
MODY
D.mitocon.
Familiarità
-
+/-
+
+/- (madre)
Insulino-dipendenza
+
+/-
+/-
+/-
Età di insorgenza <25a
+
+/-
+
+/-
Obesità
-
++++
-
-
Acantosi nigricans
-
+++
-
-
CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE
VARIE FORME DI DIABETE IN ETA’ EVOLUTIVA
TIPO 1
TIPO2
MODY
D.mitocon.
Familiarità
-
+/-
+
+/- (madre)
Insulino-dipendenza
+
+/-
+/-
+/-
Età di insorgenza <25a
+
+/-
+
+/-
Obesità
-
++++
-
-
Acantosi nigricans
-
+++
-
-
Ipoacusia - maculopatia
-
-
-
++++
DIABETE
• E’ una condizione sindromica con numerose
possibili patogenesi
• Non è classificabile in base all’età del paziente
o alla terapia praticata
• L’evoluzione delle conoscenze è più veloce dei
tentativi di classificazione