anti-CCP - corso d`aggiornamento medico franco ferratini onLine

51° Corso Annuale di Aggiornamento Medico “Franco Ferratini”
Bologna, 15 marzo 2012
NUOVI FARMACI PER
L’ARTRITE REUMATOIDE
Riccardo Meliconi
Istituto Ortopedico Rizzoli
Università di Bologna
ARTRITE REUMATOIDE
 Malattia infiammatoria sistemica
che colpisce principalmente la
MEMBRANA SINOVIALE
 Prevalenza in Italia 0.46%.
Soggetti giovani, 30-50 anni
 Esordio comune: tumefazione
solitamente calda e arrossata,
bilaterale e simmetrica, delle
articolazioni coinvolte
(frequentemente delle mani), con
rigidità mattutina, aumento degli
indici di flogosi, positività del FR
(75%)
 Noduli sottocutanei
 Può portare a distruzione
articolare
NORMALE
ARTRITE REUMATOIDE
inspessimento
della capsula
macrofago
capsula
panno
cartilagine
membrana
sinoviale
osso
linfocita
cellula dendritica
immuno
complessi
PMN
plasmacellula
membrana sinoviale
infiammata
citochine chemochine
AR: MEMBRANA SINOVIALE
REUMATOIDE
NORMALE
Pluristratificazione lining layer
Lining layer
Sublining area
Neoangiogenesi
Infiltrato infiammatorio
R. Meliconi & P. Dolzani, 2006
M. sinoviale
Capsula
articolare
Osso
subcondrale
Istologia del
panno sinoviale
Erosioni
Sinovite
Osteoporosi
ARTRITE REUMATOIDE
PANNO SINOVIALE
ARTROSCOPIA
N Engl J Med 2011;365:2205-19.
CITOCHINE COINVOLTE
IL-6
TNFα
Equilibrio circadiano di citochine pro-infiammatorie nel
soggetto sano
Cortisolo
Livelli nel siero (pg/ml)
300
200
150
IL-6
TNF
100
50
0
517.00
p.m.
921.00
p.m.
1 1.00
a.m.
5 a.m.
5.00
99.00
a.m.
1 p.m.
13.00
517.00
p.m.
Orario della giornata
La produzione di Cortisolo contrasta l’attività
delle citochine pro-infiammatorie
La AR si caratterizza per ritmi circadiani alterati, responsabili dei
sintomi mattutini
● Nella AR, il rilascio notturno di citochine pro-infammatorie non è
sufficientemente controbilanciato dal cortisolo anti-infiammatorio,
determinando la sintomatologia mattutina
IL-6
TNFα
Cortisolo
Livelli sierici (media delle 24 ore)
250
Infiammazione notturna
200
Rigidità mattutina
150
100
50
0
Notte
17:00 19:00 21:00 23:00 01:00 03:00 05:00 07:00 09:00 11:00 13:00 15:00
Orario della giornata
Markers sierologici AR
1. FR (IgM) (in minor misura IgG/IgA)
2. Anticorpi anti-citrullina
FATTORE REUMATOIDE
 Autoanticorpo più comune nella AR
– si lega alla porzione Fc delle IgG
– normalmente si tratta di un anticorpo IgM
– meno frequentemente si tratta di un anticorpi di
classe IgG or IgA
 Si osserva nell’70-80% dei pazienti con AR
ma in bassissima percentuale è presente anche
nella popolazione sana (> età avanzata)
 Un titolo elevato è predittivo di una prognosi
peggiore della malattia:
– artrite erosiva, vasculite
ANTICORPI ANTI CITRULLINA
• Anticorpi anti-peptidi citrullinati (antiCCP) gruppo di autoanticorpi diretti contro
un ampio spettro di proteine citrullinate
inclusi la fibrina e il fibrinogeno citrullinati
• Gli anti-CCP sono presenti in oltre l’80% dei
pazienti affetti da AR fin dalle fasi
d’esordio della malattia e con una specificità
del 98%
Anti-CCP nelle fasi precoci di malattia
• Donatori sani con successiva diagnosi di AR
erano positivi pr anti-CCP diversi anni prima
della diagnosi
Rantapää-Dahlqvist et al. Arthitis Rheum 2003;48:2741-49.
MM Nielsen et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 380-386
ARTRITE REUMATOIDE
RISPOSTA ANTICORPALE NELLA FASE PRECLINICA DELLA MALATTIA
Frequenza di anti-CCP e FR
(IgM, IgG, IgA)
Diagnosi
Titolo anti-CCP
Diagnosi
… riassumendo
 Gli anticorpi anti-CCP sono marcatori diagnostici
altamente specifici di RA e sono presenti in oltre l’80%
dei sieri
 Sono presenti in un’elevata percentuale di pazienti
sieronegativi per il fattore reumatoide
 Sono presenti negli stadi molto precoci della malattia
 Diversi studi dimostrano come gli anti-CCP e il FR,
soprattutto IgA, precedano anche di alcuni anni
(mediana 2,5 anni) l’esordio dell’AR
Elevati titoli di anti-CCP correlano con l’erosività della
malattia
(i pz + per anticorpi anti-CCP presentano un’evoluzione
radiologica notevolmente più severa rispetto ai pz
sieronegativi)
Visser H et a. Arthritis Rheum 2002
Differenze in FATTORI DI RISCHIO,
EVENTI IMMUNOLOGICI, e CORSO DELLA MALATTIA
fra i due maggiori subsets di AR
• HLA-DR
PTPN22
• FUMO
B1,
anti-CCP +
FENOTIPO
Stessa
presentazione
clinica
anti-CCP -
•IRF5, lectine tipo-C
• Infezioni?
Maggiori
complicazioni
cardiovascolari
Maggiore
attività di malattia
Minore
attività di malattia
Esordio
di
malattia
Maggiore sovvertimento
articolare
TEMPO
Minori
complicazioni
cardiovascolari
TEMPO
Minore sovvertimento
articolare
Modificato da Klareskog L, Lancet, 2009
CONSIDERAZIONI GENERALI
• il 90% dei pazienti con AR erosiva sviluppa
erosioni nei primi 2 anni di malattia
Brook A et al, Ann Rheum Dis 1977
• l’uso dell’ ECOGRAFIA e della RM nella
“early” AR ha mostrato la presenza di
erosioni al polso nel 45% dei pazienti 4 mesi
dopo l’inizio dei sintomi
Mc Queen FM et al, Ann Rheum Dis 1998
Maximum % of Joints Affected
Le erosioni ossee compaiono
precocemente nell’AR
30
20
 Più del 93% dei pz con AR
di durata < 2 anni possono
presentare
alterazioni
radiografiche
10
 Le erosioni sono presenti
alla RM già entro 4 mesi
dall’esordio della malattia
Hand
MTP
Total
0
0
1
Year
2
Van Der Heijde DM et al. J Rheumatol. 1995;22:1792-1796.
Fuchs HA et al. J Rheumatol. 1989;16:585-591.
McQueen FM et al. Ann Rheum Dis. 1998;57:350-356.
3
 La % di progressione è
significativamente
più
rapida nel primo anno di
malattia che negli anni
successivi
CRITERI ACR/EULAR 2010
POPOLAZIONE TARGET: PAZIENTE CHE
1
Abbia almeno un’articolazione con sinovite clinicamente definita (tumefazione)
2
Con sinovite che non possa essere meglio giustificata da un’altra patologia**
Criteri classificativi per AR (algoritmo score-dipendente: aggiungere score delle categorie A-D; uno
score di > o = 6/10 è necessario per classificare un paziente come affetto da AR )
A
B
C
D
SCORE
Coinvolgimento articolare
1 Grande articolazione
0
2-10 grandi articolazioni
1
1-3 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni)
2
4-10 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni)
3
> 10 articolazioni (almeno una piccola articolazione)
5
Sierologia (è richiesto il risultato di almeno un test per la classificazione)
FR negativo e aCCP negativi
0
Bassa positività di FR o bassa positività di aCCP
2
Alta positività di FR o di aCCP
3
Indici di flogosi (è necessario il risultato di almeno un test per la classificazione)
PCR normale e VES normale
0
Aumento di PCR e/o VES
1
Durata dei sintomi
< 6 settimane
0
> o = 6 settimane
1
Aletaha D. et al., A&R 2010;62(9):2569-2581.
RADIOGRAFIA
EDEMA
PARTI MOLLI
OSTEOPOROSI
IUXTAARTICOLARE
EROSIONE
EROSIONE
US, sebbene meno validata, sembra essere più sensibile della
radiografia e paragonabile alla RM nella rilevazione delle erosioni
ossee nelle MCF affette da AR. La TC è di riferimento.
RM di AR in fase precoce
N Engl J Med 2011;365:2205-19.
Malignancy in RA
SIR
Finland, 1978
5
Sweden, 1993
Denmark, 1996
3
Scotland, 2000
2
1
0.5
All cancers
NHL
Lung cancer
Colorectal
cancer
Rischio cardiovascolare
• Legame tra
patologie cardiovascolari (CVD) e
flogosi nelle malattie reumatiche ed il potenziale
predittivo dei markers dell’infiammazione .
• Il legame tra alto grado di infiammazione e CVD,
come nei reumatismi infiammatori cronici in fase
attiva, è più forte che un basso grado di
infiammazione.
• I pz con AR devono essere screenati per CVD e deve
essere valutato il rischio CV usando ad esempio lo
SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)?
• Effetto della terapia con biologici sulle CVD e sul
livello di rischio CV.
I reumatismi infiammatori cronici
hanno un elevato rischio
cardiovascolare, soprattutto
aterosclerosi, con aumento della
morbilità e della mortalità
J.Avouac et al, Expert Opin Pharmacother, 2008
Citochine pro-infiammatorie
• Aumentano i livelli dei lipidi (TNF-alfa
incrementa gli acidi grassi circolanti)
• Causano insulino-resistenza (TNF-alfa
riduce uptake del glucosio da parte del
muscolo scheletrico)
Satton et al Circulation, 2003
Proteina C reattiva
• E’ un potenziale mediatore della
disfunzione vascolare con diretto
impatto sull’endotelio
• Riduce l’attività della NO sintetasi
endoteliale
Schwartz et al, Circ Res, 2007
hs-CRP and Risk of Future MI in
Apparently Healthy Men
P Trend <0.001
P<0.001
3
Relative Risk of MI
P<0.001
2
P=0.03
1
0
1
2
3
Quartile of hs-CRP
Ridker et al, N Engl J Med. 1997;336:973–979.
4
Infarto del miocardio
• Uno studio prospettico USA ha riscontrato
aumento della frequenza di IM in AR
• Rischio Relativo di 2 in analisi multivariata
Solomon et al Circulation, 2003
Raccomandazioni EULAR 1
• AR è una condizione di alto rischio per CVD.
Questo può essere valido anche ad APS e SA ma
con minori evidenze. Il rischio è aumentato per
un incremento dei fattori tradizionali e dello
stato infiammatorio
• Adeguato controllo dell’attività di malattia
• Il rischio CV dovrebbe essere valutato in tutti i
pazienti con AR
• Il modello risk SCORE dovrebbe essere
corretto con un fattore di moltiplicazione di 1.5
• Il rapporto TC/HDL dovrebbe essere utilizzato con
lo SCORE
Raccomandazioni Eular 2
• Obbiettivi del trattamento devono riferirsi alle
linee guida nazionali
• Statine e/o ACE inibitori sono le opzioni
terapeutiche preferibili
• Il ruolo di FANS e COXIB rispetto al rischio di
CVD non è ben stabilito
• Corticosteroidi: la più bassa dose possibile
• Fumo deve essere sospeso
ARTRITE REUMATOIDE
FATTTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
• Sesso femminile
• Indici di flogosi elevati (VES, PCR)
• Malattia poliarticolare
• Fattore reumatoide positivo
• Anti-CCP positivo
• Erosioni ossee
• Power-Doppler positivo all’ecografia articolare
FARMACI IMPIEGATI NELLE MALATTIE
REUMATICHE
“SINTOMATICI”
•ANALGESICI PURI: paracetamolo, tramadolo e oppioidi maggiori
•FANS: diclofenac, ibuprofene, naprossene, ketoprofene…)
•INIBITORI DELLA COX-2: etoricoxib, celecoxib
•CORTICOSTEROIDI (anche se questi hanno rivelato interessanti
potenzialità nel ridurre la progressione del danno anatomico nell’AR)
FARMACI “DI FONDO”
• Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs) (inclusi farmaci
“biotecnologici”)
Il trattamento “di fondo” ha come finalità quella indurre remissione della
flogosi e arrestare l’evoluzione del danno anatomico.
DMARDs TRADIZIONALI
ANTIMALARICI DI SINTESI

CLOROCHINA: via orale 4 mg/Kg

IDROSSICLOROCHINA (Plaquenil): via orale 6 mg/Kg
Effetti collaterali: disturbi GI, rash, tossicità retinica.
Monitoraggio: visita oculistica al basale, poi ogni 6-12 mesi.
SULFASALAZINA (Salazopyrin En)
Dose: via orale 500 mg/die incrementando di 500 mg a settimana fino
alla dose max di 2-3 g/die.
Effetti collaterali: disturbi GI (nausea, vomito, dolori addominali), rash
maculopapulare e orticaria; neutropenia, aumento transaminasi,
oligospermia.
Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo. Controindicato in pz con deficit
della G6PDH, ipersensibilità ai salicilati.
DMARDs TRADIZIONALI
METHOTREXATE
Dose: 7,5-20 mg/settimana
Per ridurre la tossicità è raccomandato l’impiego di 5 mg di acido
folico a settimana il giorno dopo il MTX.
Effetti collaterali: tossicità epatica (aumento transaminasi, fibrosi
epatica),
gastro-intestinali
(nausea,
vomito,
diarrea),
ematologici, polmonari (polmonite da ipresensibilità), neurologici
(cefalea), mucocutanei (rash, alopecia, stomatite), noduli
reumatoidi.
Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo, creatinina, esame urine: ogni
4-6 settimane. Al basale: Rx torace, sierologia per HBV,
HCV, HIV. Sconsigliato il consumo di alcolici. E’ teratogeno.
LEFLUNOMIDE (Arava)
Dose: 20 mg/die.
Effetti collaterali: diarrea, nausea, rash, alopecia,
ipertensione,
aumento transaminasi, leucopenia, infezioni respiratorie.
Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo, craetinina, pressione arteriosa. E’
teratogena.
Sovradosaggio/effetti
attivo.
avversi:
washout
con
colestiramina/carbone
CICLOSPORINA A (Sandimmun Neoral)
Dose: 3-5 mg/Kg
Effetti collaterali: insufficienza renale, ipertensione arteriosa,
iperplasia gengivale, nausea, vomito, ipetricosi, tremori, parestesie,
cefalea.
Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo, creatinina, esame urine, pressione
arteriosa.
AZATIOPRINA
 Profarmaco attivato in fegato ed eritrociti ad analogo delle purine
 Incorporato negli Ac. nucleici, blocca duplicazione cellulare e
sintesi proteica
 Dosaggio reumatologico: 1,5-2,5 mg/kg/die per os
 Indicazioni: manifestazioni vasculitiche, impegno polmonare
Effetti COLLATERALI:
•
•
•
•
•
•
Leucopenia
Anemia
Piastinopenia
Nausea
Aumento delle transaminasi
Infezioni
Spectrum of RA Treatment
NonBiologic Era
Biologic Era
Leflunomide (1998)
MTX
SSZ
HCQ
CQ
Gold
Cyc-A
AZA
PNC
Etanercept(1998)
Infliximab
Biologic
drug
clinical
trials
1990
Rituximab
Golimumab
Certolizumab
(Tocilizumab*)
Abatacept
Adalimumab
Anakinra
2000 ‘01
‘03
Year of FDA Approval
‘05
‘06
‘09
FARMACI BIOLOGICI: ANTI-TNFα
Indicazioni: AR, APs, SA
INFLIXIMAB (Remicade)
Anticorpo monoclonale chimerico umano-murino diretto contro il TNFα.
Dose: 3-5 mg/Kg e.v. a 0, 2 e 4 settimane poi ogni 6-8 settimane.
ETANERCEPT (Enbrel)
Proteina dimerica di fusione (p75/IgG1) ricombinante La proteina funziona
da recettore solubile per il TNFα e possiede un’affinità di legame per il
TNFα più alta di quella degli altri recettori solubili. Dose: 50 mg s.c. alla
settimana.
ADALIMUMAB (Humira)
Anticorpo monoclonale IgG1 completamente umanizzato diretto contro il
TNFα. Dose: 40 mg s.c. ogni 2 settimane.
GOLIMUMAB (Simponi)
Anticorpo monoclonale umano IgG1κ prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini
con tecnologia DNA ricombinante (1 fl s.c. una volta al mese).
CERTOLIZUMAB pegol (Cimzia)
frammento Fab’ di anticorpo ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di
necrosi tumorale alfa (TNFα), espresso in Escherichia coli e coniugato con
polietilenglicole (PEG). (2 iniezioni da 200 mg, ciascuna in un giorno, alle settimane 0, 2
e 4, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg ogni 2 settimane).
FARMACI BIOLOGICI: ALTRI…
ANAKINRA (Kineret)
Antagonista umano ricombinante del recettore dell’IL-1. Dose: 100 mg/die s.c.
TOCILIZUMAB (Ro-Actemra)
Anticorpo monoclonale umanizzato IgG1, diretto contro il recettore
dell’interleuchina-6 (IL-6) umana, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese
(CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
ABATACEPT (Orencia)
Proteina di fusione (CTLA-4/IgG1) ottenuta con tecnica del DNA ricombinante;
modulatore selettivo della costimolazione dei linf.T. Dose: da 500 mg (peso < 60
kg) a 1000 mg (> 100 kg) e.v., a 0-2 settimane, poi ogni 4 settimane.
RITUXIMAB (Mabthera)
Anticorpo monoclonale chimerico murino/umano diretto contro un
antigene di superficie (CD20) delle cellule B. Dose: 1000 mg ev a 015 giorni.
CD20
Pro-B
Pre-B


B cells
Plasma cells
Immature Transitional Mature



Immature
Mature
/

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI
FARMACI BIOLOGICI
 Malattie infettive, incluse TBC, sepsi ed infezioni
opportunistiche
 Sindromi demielinizzanti/neuropatie
 Comparsa di auto-Ab
sindrome lupus-like)
 Linfomi e
pancitopenia)
altre
e
malattie
malattie
autoimmuni
ematologiche
(anemia,
 Aggravamento dello scompenso cardiaco congestizio
 Reazioni infusionali e nel sito di iniezione
(es:
FARMACI BIOLOGICI
WORK-UP
 Sierologia HBV, HCV, (HIV)
 Intradermoreazione di Mantoux /Quantiferon Test
 Rx torace
 Test gravidanza (in donne in età fertile)
 Escludere insufficienza cardiaca da moderata a grave
(classe III-IV NYHA)
 Escludere neoplasie almeno nei 5 anni precedenti
 Escludere malattie demielinizzanti
MONITORAGGIO
 Funzionalità epatica
 Funzionalità renale
 Assetto immunologico periodico
 Non sottovalutare segni clinici sospetti (febbricola,
linfoadenopatie, sindromi lupus-like, parestesie,etc)
N Engl J Med 2011;365:2205-19.
…..anti-TNF possono essere utili nel prevenire CVD in
Pazienti con AR riducendo la persistente flogosi sistemica e,
probabilmente, agendo direttamente sui processi di aterogenesi….
….
Meta analyses of infliximab and adalimumab
Meta-analyses of adalimumab in inflammatory disease
In RA risk increase of squamous cell carcinoma
Meta-analyses of etanercept in RA
No risk increase
Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.
Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.
Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.
Courtesy : Dr. Alfredo Cioni