Tagliabue - endocrinologia, diabetologia e metabolismo

Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica
MEN
Presentazione di un caso clinico
Approccio diagnostico clinico
Milena Tagliabue
SCDU Endocrinologia , Diabetologia e Metabolismo
AOU S. Giovanni Battista di Torino – Molinette
21 settembre 2011
MEN
(Multiple Endocrine Neoplasia)
Sindromi rare
caratterizzate dallo sviluppo di lesioni tumorali che
coinvolgono 2 o più ghiandole endocrine
nello stesso individuo.
Patogenesi:
mutazioni con inattivazione di oncosoppressori (MEN1) e
con attivazione di oncogeni (MEN2).
… storia…MEN 2
• 1886 Frankel
• 1961 Sipple
• 1968 Steiner
“tumore bilaterale surreni + gozzo”
MCT + feo
MEN 2A (MCT + feo + iperpara
+ Cushing)
• 1922 Wagenmann
• 1966 Williams
MEN 2B
fenotipo 2B
• 1986 Farndon
FMCT
Prevalenza 1:30.000
N Wohllk, Best Practice & Res Clin End & Metab 2010, 24: 371
NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 2
MEN 2A (56%)
Carcinoma Midollare Tiroideo (100%)
Feocromocitoma (50%)
Neoplasia Paratiroidea (10-20%)
Varianti della MEN 2A
con lichen cutaneo amiloidotico
con malattia di HIRSCHSPRUNG
CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO FAMILIARE (35%)
NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 2
MEN 2B (9%)
Carcinoma Midollare Tiroideo (100%)
Feocromocitoma (50%)
Habitus Marfanoide
Ganglioneuromatosi intestinale e Neurinomi delle mucose
Anomala mielinizzazione n. corneali
Carcinoma midollare della tiroide
Sporadico (60-80%)
MEN 2B
MEN 2A
FMTC
A proposito di CMT:
Le cellule C sono distribuite nel parenchima tiroideo
secondo il seguente schema:
Il CMT familiare è spesso bilaterale (B) mentre la forma
sporadica è comunemente omolaterale e situata a livello del
III° medio del lobo (C).
A proposito di feocromocitoma:
markers umorali:
catecolamine totale urinarie: 10-100 µg/24 ore
normetanefrine urinarie: 105-354 µg/dl,
metanefrine urinarie: 74-298 µg/dl
(spec >90%, sens 70-86%)
metanefrine plasma-free frazionate (spec 85%, sens 97%)
quadro TC
quadro RMN
quadro scintigrafico
MIBG
(feocromocitoma bilaterale)
131I-
Iperparatiroidismo
Sporadico (90%)
MEN 1
MEN 2A
A proposito di iperparatiroidismo:
markers umorali:
PTHi: 11-62 pg/ml
calcemia totale: 4.4-5.2 mEq/l
quadro ecografico
quadro scintigrafico
Tc99-sestamibi
CASO CLINICO MEN 2A
Uomo 31 aa
Anamnesi familiare e fisiologica negativi. No fumo.
-Giunto in PS per episodio di angor tipico sotto sforzo con ECG
con sottoslivellamento S-T ant. e movimento enzimatico.
PAOS 210/120. Coronarografia neg. per malattia coronarica e lieve
compromissione ventricolo sn. All’ecocardio: modesta IVsn.
Biopsia miocardica: focali aspetti di necrosi ischemica miocitaria.
-Esegue catecol. urinarie e plasmatiche, VMA: aumentati. TAC
addome: massa surrenalica dx di 6.2 cm. Scinti MIBG: captazione
unilaterale surrene dx. Surrenectomia dx (1994).
Istologico: feocromocitoma benigno.
-Esegue dosaggio di CT: 308 ng/l (vn: 20-95) e CEA: 6.9 g/l (vn<5)
Ripetuto: CT: 484; CEA: 9.3; PTH di norma.
Test pentagastrina: picco CT>1000 a 3’
ETG tiroide: nodo ipoecogeno 8 mm in sede posteriore lobo dx,
Scinti con octreotide e DMSA negative.
Sospetto CMT in MEN 2A
Tiroidectomia tot e linfoadenectomia compartimento centrale (2/95).
Congelatore: focolaio di CMT e mts linfonodi ricorrenziali
omolaterali. Indi dissezione funzionale del collo.
Istologico: CMT plurifocale + HCC. pT1bN1aMo
Iperplasia adenomatosa di una paratiroide asportata.
Ipoparatiroidismo e ipotiroidismo I post-chirurgici in trt sostitutivo.
-A 72 h dalla tiroidectomia: CT di norma (89 ng/l)
-A 6 mesi: catecolamine - VMA e TSH: di norma.
CEA (1.9) e CT di norma (91). Test pentagastrina CT: 322
Persistenza di malattia?
Eco, TAC collo e addome negativi. Scinti MIBG negativa
-A 12 mesi; catecolamine e VMA di norma
CEA di norma (2.6); CT basale aumentata: 320.
Imaging negativo.
-A 18 mesi: CT >900 e ripetuta 1423
TAC torace: osteolisi in T2 di 3 cm emisoma dx
Scinti ossea: ipercaptazione in T2; mielografia negativa per invasione
del canale midollare. Intervento ortopedico di asportazione della
vertebra. Istologico: mts di CMT.
Dopo intervento CT: 643
-A 24 mesi: CT: 2976 ng/l (vn <10); CEA aumentato: 6.3
comparsa di diarrea non responsiva all’octreotide.
Eco + TAC: recidiva del tumore tiroideo loco-regionale. Tac colonna
+ scinti ossea: localizzazioni scheletriche a livello del manubrio
sternale e a carico di L1, L3, L4.
- A 42 mesi: asportazione recidiva tiroidea dx e valutazione
dell’espressione dei recettori per SS 2-3-5 su linfonodo: positività
focale in cell. neoplastiche e debole espressione per recettore SS2.
-A 45 mesi (9/98-5/99): radioterapia su lesioni secondarie ossee e
chemio con 5FU 200 mg/m2
(CT: da 55000 a 31600 ng/ml, in 9 mesi;).
Trt con Sandostatina LAR (30mg/28gg) con discreto controllo su
diarrea.
-A 50 mesi: radioterapia su archi costali e colonna C5-D1, indi taxolo
(70 mg/m2 x 8). Si riduce CT e dolore.
Alla scinti ossea: lesioni alla teca cranica e scheletro dorsale.
Radioterapia lombo-sacrale (Gy 12).
Herpes zooster aa inf ds
-dal 2000: ricoveri ospedalieri per scompensi metabolici ed
elettrolitici (K 1,9 mmol/l; Ca 0.89 mmol/l). CT 3184, CEA 73,4;
GICA 42, ENS 51,5 (vn <12,5), CrA 1034 ng/ml (vn <98) .
Trt con pamidronato per dolore osseo con scarsi risultati.
Riscontro ecografico di recidiva tiroidea paratracheale dx di 3cm .
Scinti con octreotide: anomala iperfissazione del ligando recettoriale
mediastino sup.
Scinti MIBG: neg. Eco AS: steatosi epatica. Rx torace: non
localizzazioni.
Richiesta consulenza per 90Y-DOTATOC: captazione al limite della
eligibilità per la trt ad alte dosi che si prenota ad 1 mese, previa
raccolta cell staminali .
-Decesso del pz a 6 anni dal primo intervento su CMT (4/2001).
Genetica 1996
-del paziente: la mutazione germinale puntiforme, Cys609Arg,
identificata in eterozigosi nell’ esone 10 del gene RET è
compatibile con il quadro clinico di MEN 2A.
-della madre: negativo.
-dell’unica figlia di 4 anni: la mutazione germinale
puntiforme, Cys609Arg, identificata in eterozigosi nell’
esone 10 del gene RET è compatibile con, o predittiva
del quadro clinico di MEN 2A. Eseguita su 2 diversi
campioni di sangue.
CT 2 ng/l dopo PT 57. Sottoposta a tiroidectomia
profilattica a 5 aa. All’istologico riscontro di iperplasia
cell. C di tipo diffuso (mild diffuse C- cell hyperplasia).
Seguita c/o pediatria fino a 13 aa; 2007 (ct o dopo PT 1,2).
Az Osp S. Giovanni Battista Struttura Complessa a Direzione Universitaria di
S.C di ENDOCRINOLOGIA, DIABETOLOGIA E METABOLISMO D.U.
(Direttore: Prof. Ezio GHIGO) 011/6335601-6335544
Torino, 28 luglio 2011
Sig.ra Ileana 19 anni
Ipotiroidismo I° post-chirurgico (tiroidectomia totale profilattica 12/97) in paziente
portatrice di mutazione germinale in eterozigosi esone 10, Cys609Arg del protooncogene
RET compatibile con MEN2A.
Attuale terapia Eutirox 100 µg/die, Minulet.
Soggettivamente bene.
Le valutazioni effettuate in data 25 luglio 2011 c/o nostra Divisione evidenziano:
-TSH: 2,14 µU/ml, fT4: 12,6 pg/ml -calcitonina: <10 pg/ml -ETG collo: loggia vuota
-metanefrine
metanefrine)
urinarie:
233
µg/dl
e
84
µg/dl
(rispettivam
normetanefrine
e
-PTH: 25 pg/ml (vn 10-65), calcemia totale 2.21 mmol/l (vn 2,20-2,60)
-emocromo, funzionalità renale ed epatica di norma
Si conclude per ipotiroidismo I post-chirurgico in buon compenso senza evidenza di
malattia delle ghiandole endocrine coinvolte nella sindrome.
Si programmano prossimi controlli in data 28 giugno 2012 (CT, fT4, TSH senza assumere
Eutirox il mattino del prelievo, ect tiroide, metanefrine urinarie, PTH e calcemia) e visita in
data 9 luglio 2012 ore 15,00.
Rimanendo a disposizione porgiamo cordiali saluti
Dott.ssa Ruth Rossetto
Dott.ssa Milena Tagliabue
Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista di Torino Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Genetica Medica
Via Santena 19, 10126 Torino tel. 011-633.6771 fax 011-633.5181 e-mail [email protected]
Resp. prof. Nicola Migone; temp. sost. da prof. Barbara Pasini
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Torino, 15.10.2008
CARTELLA: 875/2008
OGGETTO: esito dell’analisi genetica per la ricerca di mutazione del gene RET.
Il sig. Pier Carlo è giunto in consulenza genetica in data 4.08.2008 per ricevere maggiori informazioni circa la malattia
denominata Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 e l’analisi genetica del gene RET.
ANAMNESI PERSONALE E FAMIGLIARE.
Il sig. Pier Carlo (1963) senza documentazione clinica al momento della consulenza, ha sempre goduto buona salute fino al
riscontro di diabete mellito intorno ai 39 anni attualmente in compenso con adeguata dieta e anti-diabetici orali; intorno ai
40 anni in occasione di una colica renale, il sig. Pier Carlo riferisce il riscontro di anomalia dell'uretere per la quale è stato
sottoposto a correzione chirurgica. Il sig. Pier Carlo riferisce un'altra colica renale con calcolo di circa 2 mm: non
risulta però che il sig. Pier Carlo abbia avuto diagnosi di rialzo della calcemia e/o iperparatiroidismo. All'esame
obiettivo la tiroide non è palpabile e non sono apprezzabili adenopatie latero-cervicali. Il sig. Pier Carlo ha due figlie del
1992 e 1985.
Dalla raccolta dell’anamnesi famigliare è emerso che la madre è affetta da Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 con
diagnosi di adenoma e iperplasia delle paratiroidi sinistre a 58 anni e carcinoma midollare della tiroide a 63 anni
(multicentrico associato ad iperplasia delle cellule C) + iperplasia adenomatosa delle paratiroidi destre. Una cugina materna
risulta affetta dalla stessa malattia con diagnosi di carcinoma midollare della tiroide a 31 anni.
L’analisi genetica eseguita presso l’INT di Milano su membri affetti della famiglia ha dimostrato la presenza della
mutazione del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11) nota dalla letteratura e associata ad un fenotipo MEN2A.
Il sig. Pier Carlo ha quindi deciso di sottoporsi ad analisi genetica per verificare l’eventuale stato di portatore della
suddetta mutazione eseguendo un prelievo di sangue v.p. in data 4.08.2008.
ESITO DELL'ANALISI GENETICA.
L’analisi genetica eseguita sul DNA costituzionale del sig. Pier Carlo mediante sequenziamento diretto dell’esone 11 del
gene RET ha dimostrato la presenza della mutazione germinale in eterozigosi: c.1901G >T (p.Cys634Phe)
(sostituzione del nucleotide Guanina in posizione 1901 con una Timina con cambiamento del codone 634 codificante una
Cisteina in Fenilalanina). Il risultato dell’analisi è stato confermato analizzando due aliquote indipendenti di sangue venoso
periferico prelevato in data 4.08.2008.
COMMENTO.
Il risultato dell’analisi genetica significa che il sig. Pier Carlo (45 aa) è portatore di una mutazione del gene RET,
p.Cys634Phe, nota dalla letteratura e responsabile della sindrome MEN2A.
La sindrome denominata “Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2A” è una malattia ereditaria autosomica dominante che
predispone all’insorgenza del carcinoma midollare della tiroide, del feocromocitoma surrenalico anche bilaterale e della
iperplasia o adenoma delle paratiroidi. Il gene responsabile di questa malattia è stato localizzato sul braccio lungo del
cromosoma 10 e viene identificato con l’acronimo RET.
Dal momento che misure profilattiche e di diagnosi precoce delle neoplasie attese possono migliorare drasticamente il
decorso clinico della malattia, si consiglia per il sig. Pier Carlo l’esecuzione del seguente programma di controlli :
- dosaggio periodico della calcitoninemia basale e dopo stimolo con pentagastrina
- studio ecografico del collo e delle logge surrenaliche
- dosaggio annuale delle catecolamine urinarie delle 24 ore
- esame scintigrafico della midollare dei surreni (MIBG)
- dosaggio annuale del paratormone e/o della calcemia + fosfatemia, calciuria e fosfaturia.
Si segnala che gli attuali protocolli internazionali di diagnosi e cura delle neoplasie endocrine multiple tipo 2
suggeriscono, per i portatori di mutazioni germinali nell’esone 11 del gene RET, un intervento chirurgico di tiroidectomia
profilattica allargato alle catene linfonodali latero-cervicali e ricorrenziali in età scolare o alla positivizzazione del test
da stimolo con pentagastrina associato ad un programma di controlli periodici per la diagnosi precoce del
feocromocitoma e della patologia paratiroidea.
Questo tipo di approccio terapeutico è finalizzato alla precoce rimozione dell’organo bersaglio (e delle relative catene
linfonodali) della neoplasia maligna denominata “carcinoma midollare della tiroide”.
Durante la consulenza genetica è stato spiegato che, in base alla natura autosomica dominante del difetto genetico
identificato, sussiste un rischio del 50% (1 su 2) di trasmissione alla prole e di ricorrenza tra i collaterali di primo
grado: siamo pertanto disponibili ad estendere l’analisi genetica ad altri membri della famiglia.
Restando a Vostra disposizione per ogni eventuale chiarimento (011-6334479), cordiali saluti.
prof.sa Barbara Pasini.
Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista di Torino Sede Molinette
S.C. di ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO D.U. Direttore: Prof. E.Ghigo
Torino, 20/11/2008
Si riferiscono i risultati delle valutazioni ormonali e morfologiche effettuate c/o DS della nostra divisione in data
3/11/2008 in paziente affetto da Sindrome Endocrina Multipla tipo 2A portatore della mutazione germinale in eterozigosi del
gene RET: p.Cys634Phe (esone 11). dal colloquio anamnestico con il paziente emerge che la madre è affetta da MEN2A
(adenoma e iperplasia delle paratiroidi sinistre e carcinoma multicentrico midollare e iperplasia delle cellule C), una cugina
materna è risultata affetta della stessa malattia (CMT), zio materno (verosimile CMT sottoposto ad exeresi a novembre 2008).
Il paziente ha due figlie e una sorella (negativa).
Dall'anamnesi personale del paziente emerge diabete mellito dall'età di 39 anni in buon compenso (HbA1c 6,9%) non complicato,
in trattamento con dieta e Novonorm 0.5 (1 x 2/die), litiasi renale associata ad anomali dell'uretere dx sottoposto a
correzione chirurgica nel 2004. Anamnesi familiare positiva per diabete mellito.
Attuale terapia: Novonorm 0.5 due volte al giorno.
Dalle valutazioni emerge:
-Calcitonina basale: 57 pg/ml (vn < 10) con picco di 273 pg/ml dopo stimolo con pentagastrina
-CEA: 1,9 ng/ml (v.n < 5 ), cromogranina A: 79 ng/ml (v.n. 20-100), NSE: 9,9 ng/ml (v.n <12.5)
-PTH: 37 pg/ml (v.n. 10-65), calcio: 2,66 mmol/l (v.n. 2,2-2,60), fosforo: 0,71 mmol/l (v.n. 0,81-1,45)
-ETG collo: nodo solido 3° medio lobo ds nodo solido 6.2x4.5, analogo nodo a 3° inf lobo sn e possibile ipertrofia
paratiroidea inferiore destra 10.5 x 7 mm
-metanefrenine urinarie due determinazioni: normetanefrine: 281 µg/dl e 345 (v.n. 105-354), metanefrina: 370 e 365 µg/dl
(v.n 74-298), Na: 141, K: 4,3. Valori pressori di norma.
I dati disponibili depongono per iperplasia delle cellule C-parafollicolari della tiroide (microcarcinoma midollare) e verosimile
iperpartiroidismo I°.
Per il riscontro di livelli modicamente elevati di metanefrine urinarie si consiglia approfondimento diagnostico mediante RMN
logge surrenaliche (la data sarà comunicata telefonicamente).
Si consiglia intervento chirurgico di tiroidetomia totale ed esplorazione paratiroidea, previa presa visione di valutazione
morfologica surrenalica.
Già prenotata in data 25 novembre ore 12.00 valutazione preliminare chirurgica all'attenzione del dott. Palestini, c/o chirurgia
Prof.Robecchi (4°piano).
Rimaniamo a disposizione per dubbi e/o chiarimenti.
Dott.ssa Ruth Rossetto
Dott.ssa Milena Tagliabue
S Giovanni Battista Sede Molinette S.C. di ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO D.U.
Direttore: Prof. E.Ghigo Tel. 011/6335601, 6335544
Torino, 26/10/2009
Si riferiscono i risultati delle valutazioni ormonali e morfologiche effettuate c/o DS della nostra divisione in data
25/09/2009 in paziente affetto da Sindrome Endocrina Multipla tipo 2A portatore della mutazione germinale in eterozigosi
del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11). Coesiste diabete mellito tipo 2, litiasi renale associata ad anomali dell'uretere dx
sottoposto a correzione chirurgica nel 2004.
Alla RMN formazione nodulare surrene sn 2.8x2.5 rapida e intensa impregnazione contrastografica, confermata alla
scinti MIBG, ad aprile 2009 è stato sottoposto a surrenectomia sinistra per feocromocitoma del surrene a
comportamento biologico benigno. In data 20 maggio 2009 è stato effettuata tiroidectomia totale, linfoadenectomia
comparto centrale,per carcinoma multifocale della tiroide (pT1mN0) e asportazione della paratiroide inferiore destra
(esame istologico compatibile con adenoma) .
Attuale terapia: Novonorm 0.5 due volte al giorno, Eutirox 100 µg/die, Cacit 1 g,
Dalle valutazioni effettuate emerge:
Calcitonina basale: < 10 pg/ml (v.n. < 10) , CEA: 1,2 ng/ml (v.n < 5 ), cromogranina A: 65 ng/ml (v.n. 20-100), NSE: 10.2 ng/ml
(v.n <12.5)
-
metanefrine urinarie: normetanefrine: 302 µg/die (v.n. 105-354), metanefrina: 49 µg/die (v.n 74-298)
PTH: 16 pg/ml (v.n. 10-65), calcio: 2,38 mmol/l (v.n. 2,2-2,60), calciuria 24 h 5.6 mmol/die (con diuresi di 1500 cc, v.n. 2.5 –
7.5), 25 OH vitamina D 22.9 ng/ml (v.n. 9.0 – 37.6)
TSH 6.545 mcgIU/ml (vn 0.35-3.94), ft3 2.6 pg/ml (vn 1.7-4.5), fT4 8.2 pg/ml (v.n. 7.0 - 14.8), HTG 0.5 ng/ml
glicemia 149 mg/dl, Hb A1c 6.1 % funzionalità epatica e renale, esame urine di norma
ETG collo: esiti di tiroidectomia totale senza residuo né recidiva
Le valutazioni evidenziano l'assenza di malattia residua. Si osserva compenso tiroideo non adeguato ma il signore riferisce
una assunzione non corretta della terapia. Pertanto si consiglia solo di assumere tiroxina a digiuno e per ora non
modifichiamo il dosaggio. Sospendere il supplemento di calcio. Compenso glicemico buono con la terapia in atto.
Ricontrollo in data 3 dicembre di TSH, fT4, calcio.
Cordialità Dott.ssa Ruth Rossetto
Rimaniamo a disposizione per dubbi e/o chiarimenti.
Dott.ssa Milena Tagliabue0
09/12/2009 contatto telefonico TSH: 5,2 per cui aumenta dosaggio a 125 tutti i giorni. Ricontrollo.
Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista di Torino
Sede Molinette S.C. di ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO D.U.
Direttore: Prof. E.Ghigo Tel. 011/6335601, 6335544
Torino, 25/10/2010
Si riferiscono i risultati delle valutazioni ormonali e morfologiche effettuate c/o DS della nostra divisione in data
14/10/2010 in paziente affetto da Sindrome Endocrina Multipla tipo 2A portatore della mutazione germinale in eterozigosi
del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11). Coesiste diabete mellito dall'età di 39 anni in trattamento con dieta e Novonorm 0.5
(1 x 2/die), litiasi renale associata ad anomali dell'uretere dx sottoposto a correzione chirurgica nel 2004.
Ad aprile 2009 è stato sottoposto a surrenectomia sinistra per feocromocitoma del surrene a comportamento biologico
benigno. In data 20 maggio 2009 è stato effettuata tiroidectomia totale, linfoadenectomia comparto centrale, per
carcinoma multifocale della tiroide (pT1mN0) e asportazione della paratiroide inferiore destra (esame istologico compatibile
con adenoma).
Attuale terapia: Novonorm 0.5 due volte al giorno, Eutirox 125 µg/die
Dalle valutazioni effettuate emerge:
Calcitonina basale: < 10 pg/ml (v.n. < 10) CEA: 1,2 ng/ml (v.n < 5 ), cromogranina A: 71 ng/ml (v.n. 20-100),
metanefrine urinarie: normetanefrine: 298 µg/die (v.n. 105-354), metanefrina: 170 µg/die (v.n 74-298) con diuresi 1950
cc/24 h.
PTH: 21 pg/ml (v.n. 10-65), calcio: 2,19 mmol/l (v.n. 2,2-2,60),
TSH 2.86 mcgIU/ml (vn 0.35-3.94), fT4 13.3 pg/ml (v.n. 7.0 - 14.8)
emocromo,funzionalità epatica di norma microalbuminuria negativa glicemia 145 mg/dl, Hb A1c 6.7 %
colesterolo totale 228mg/dl, Tg 154, HDL 53, LDL144
ETG collo: esiti di tiroidectomia totale senza residuo né recidiva
Oggi peso: 85 kg, PAOS: 140/85
Le valutazioni evidenziano l'assenza di malattia residua. Si consiglia di continuare con il dosaggio in atto di Eutirox.
Compenso glicemico buono con la terapia in atto, ldl non a target.
Ricontrollo morfo funzionale/oncologico in data 27/10/2011 ore 8,30 e visita in data lunedì 7 novembre 2011 ore 16,00.
Rimaniamo a disposizione per dubbi e/o chiarimenti.
Cordialità
Dott.ssa Ruth Rossetto
Dott.ssa Milena Tagliabue
… storia…MEN 1
A Falchetti Gen in Med 2009: 11: 835
• 1920 Cushing
• 1953 Underdhal
• 1954 Wermer
3 P…..
14 casi
sindrome
NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 1
Lesioni tipiche
Paratiroidi (adenoma o iperplasia) (>90%)
Gastro-entero-pancreatico (30-80%)
gastrinoma
pancreas (ins, gcg, altri)
non-funzionanti
Ipofisi (tumori) (29.5%)
prolattinoma
GH-secernente
non-funzionante
NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 1
Lesioni meno frequenti
carcinoidi (timo, bronchi, gastrico)
cortico-surrene (non-funz, F, A)
lesioni cutanee (angiofibroma viso)
Lesioni rare
tumori S.N.C.
carcinomi renali
tumori epiteliali tiroidei
rabdomiosarcoma
Paratiroidi ( > 90%)
MEN 1
Iperparatiroidismo I
Esordio clinico più precoce (20-25 anni, raro < 15 anni)
Presentazione clinica molto variabile
(ipercalcemia asintomatica, nefrolitiasi, alterazioni ossee)
PTH, Calcemia
Alta % di recidive (generalmente entro 15 anni)
Tratto entero-pancreatico
MEN 1
Gastrinoma (40%)
Multipli, sottomucoa duodeno
ulcere peptiche (s. Zollingeher-Hellison), cachessia
Gastrina (>300 pg/ml), ph acido gastrico
Terapia: medica (IPP, octreotide), chirurgica (se > 3 cm), CT
Insulinoma (10-30%)
Insorgenza < 40 anni, multipli, piccoli
Crisi ipoglicemiche, obesità
Test del digiuno (insulinemia, peptide C, glicemia)
Terapia: chirurgica, CT
Glucagonoma (2.1%)
Rash cutanei (eritema necrolitico migrante), perdita di peso, stomatite
glucagone, glicemia
Terapia: chirurgica, CT
Ipofisi
Prolattinoma (60%)
galattorrea, alterazioni ciclo mestruale, DE
PRL
GH-secernente (25%)
acromegalia
IGF-I
ACTH-secernente (5%)
M. di Cushing
Non-secernente (10%)
MEN 1
ANAMNESI FAMIGLIARE
- due figli (F 18.02.1978, M 11.05.1982) in buona salute e riferiti portatori di allergie
- due fratelli e due sorelle (di cui una affetta da calcoli renali a 22-23 anni)
- padre (Tommaso del 1909) deceduto a 76-77 anni affetto da neoplasia della prostata e riferito
affetto intorno ai 55 anni da ulcera gastrica sottoposta a terapia chirurgica
- non informazioni precise sullo stato di salute degli zii e della zia
- nonna paterna deceduta anziana, nonno paterno deceduto più giovane per cause che non sa riferire
- madre (Caterina del 1920) deceduta a 80 anni cardiopatica
- tre zii materni e tre zie materne senza segni clinici di MEN1, nonni materni deceduti anziani.
La storia clinica del sig. Gabriele è risultata compatibile con la diagnosi della forma di predisposizione
allo sviluppo di tumori endocrini nota come "Neoplasie Endocrine Multiple tipo 1" (MEN1).
Il sig. Gabriele sembra appartenere ad un nucleo famigliare noto al nostro servizio di Genetica (ramo
paterno) nel quale è stata identificata una mutazione del gene MEN1 a livello dell'esone 8 che
segrega con il fenotipo malattia: c.1115T>A, p.Ile372Asn (isoforma corta) c.1634T>A, pIle377Asn
(isoforma lunga).
Gabriele di aa 60
Il sig. Gabriele, ha riferito in anamnesi:
- tonsillectomia e adenoidectomia nell'infanzia
- litiasi renale negli ultimi 20 anni con espulsione spontanea di circa 5 calcoli in tempi diversi
-ipoacusia monolaterale destra e ora anche parziale sinistra per riniti in parte allergiche recidivanti, ipertrofia della mucosa nasale,
- enfisema polmonare lieve
- diverticolosi del colon da circa 10 anni
pirosi gastrica da circa 10 anni con episodio di ulcera trattato con terapia medica e poi sintomatologia persistente da
almeno 3 anni non responsiva agli inibitori della pompa protonica per la quale si è sottoposto ad accertamenti che hanno
portato al riscontro di lesione pancreatica
-
-Incidentaloma
surrenalico sn 18 mm (tc 2007), ispessimento surrene ds; non funzionante.
intervento chirurgico in data 11.07.2007 di
lisi aderenze. All'EI: carcinoma neuroendocrino
: presente. Mitosi :< 1 su 10 HPF. Margini di
peripancreatici (0/7); iperplasia reattiva in linfonodo
-
exeresi della lesione pancreatica + colecistectomia + linfoadenectomia e
ben differenziato del pancreas producente gastrina. Invasione vascolare
resezione: la neoplasia infiltra i margini. Iperplasia reattiva in linfonodi
del peduncolo epatico (0/1). Metastasi di carcinoma neuroendocrino ben differenziato
producente gastrina in linfonodo peripancreatico (1/1)
- gastrinemia il 13.08.2007: 348 pg/ml (vn 13-115)
- esami ematochimici riportati nella visita chirurgica del 14.09.2007: gastrinemia 261, CgA 403, PTH 193
- TC addome il 22.11.2007 con endoscopia virtuale: non evidenti lesioni aggettanti nel colon, in sede di intervento al pancreas: raccolta liquida
di 37 mm, linfonodo di 14 mm in sede craniale rispetto al pancreas; agoaspirato della raccolta saccata + altra minuta lesione del pancreas
- esami ematochimici riportati nella visita chirurgica del 23.11.2007: gastrinemia 255, CgA 378, PTH 574 (??)
-
Ecografia tiroidea con riscontro di ingrandimento di paratiroide inferiore sinistra
- esami ematochimici del 21.02.2008: PTH 226 pg/ml, PRL 12.5
- RMN ipofisi del 17.03.08 nella norma
- intervento chirurgico di paratiroidectomia completa in data 19.05.2008
sinistro + timectomia parziale (EI iperplasia adenomatosa nodulare delle 4 ghiandole).
con re-impianto di una ghiandola nel braccio
Università degli Studi di Torino Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista
Struttura Complessa a Direzione Universitaria di ENDOCRINOLOGIA, DIABETOLOGIA E METABOLISMO
(Direttore: Prof. Ezio GHIGO) SGAS V. Cavour 31 p° 2
Torino, 28/03/2011
Gabriele 62 aa Motivo della visita: controllo in MEN 1
MEN 1 (mutazione c .1130T>A, I372Asn esone 8 in eterozigosi)
Iperparatiroidismo I sottoposto a paratiroidectomia tot 5/08, autotrapianto braccio sn, osteoporosi grave (T score –
4,2 nel 2008); osteopenia 9/10: Tscore -2.4 ipovitaminosi D, nefrolitiasi bil, DE mantenimento in eugonadico
Gastrinoma pancreas operato 7/07; pancreasectomia corpo-coda con splenectomia 7/09.
Lnf peripancreatico pos per mts di ca neuroendocrino ben differenziato producente gastrina (4/010: no intervento).
Incidentaloma surrenalico sn 18 mm (tc 3/010 stabile vs 2007), ispessimento surrene ds; non funzionante.
Terapia in atto: lucen 40, aliflus diskus, tioplus a cicli, vitDiBase XXV gtt/sett,
viagra 50 con soddisfacente risposta (inoltre miglioramento lubrificazione della moglie).
7/3/ 2011: TC addome risoluzione raccolta splenica, (fibrosi) e a livello pancreatico; stabile fegato rene e surreni;
in vescica calcolo endoluminale di 1 cm. Ipertrofia prostata.
Ca++ 1,32; PTH 59, P 1.06; cromo A 620, gastrina 163, PP 95, TSH 3,41, PSA 2,2; Hb 15
Visita 2/11 GEL: quadro stabile.
Si conclude per: aumento cromo A ma in corso di lucen!! Stabile quadro TC. Calcolo vescica.
Si consiglia: prosegue terapia in atto, utile buona idratazione.
Si conferma la necessità degli esami richiesti (emocromo+formula, gastrina, PP, cromoA, ferritina, calcio ionizzato,
fosforo, calciuria, PTH, 25OHvitD, fosfaturia, PRL, ACTH, cortisolo, glucagone, transaminasi, ggt, ALP; bilirubina
frazionata, creatininemia , glicemia) si aggiunge HbA1c, sostituirei GH con IGFI
In base all' esito: eventuale RMN ipofisi.
Cordialità
Dr.ssa Milena Tagliabue
Giuseppe (fratello) aa 42 Torino, 19/12/2008 Consulenza endocrinologica
.In anamnesi: evento traumatico a 16 anni con trauma cranico e frattura della tibia.
Appartiene ad un nucleo famigliare della sindrome MEN1
Pz coniugato, no prole per scelta. Non riferite allergie. Fumo 30 sig/die. Vino 2 bicchieri pasto saltuario.
In anamnesi: Seguito c/o Centro Igiene Mentale dal 1990 per s. depressiva e verosimile DCA. Sempre stato in sovrappeso
già in età giovanile max peso l'attuale, minimo peso Kg 65 a 19 aa.
Ipertensione arteriosa in trt dal 2007.
Terapia in atto: combisartan 160 1 c, abilify
ESITO DELL'ANALISI GENETICA: L'analisi genetica eseguita sul DNA genomico, mediante sequenziamento diretto
dell'esone 8 del gene MEN1 ha dimostrato la presenza della mutazione germinale in eterozigosi:
c.1115T>A, p.Ile372Asn (codifica su isoforma corta) (sostituzione del nucleotide Timina in posizione 1115 con una Adenina,
con cambiamento del codone 372 codificante una isoleucina in asparagina) non è riportata in letteratura.
L'analisi genetica indica quindi per il sig. Giuseppe la diagnosi di portatore di sindrome MEN1 e la presenza del rischio di
sviluppare le manifestazioni cliniche della malattia. E' pertanto indicato il relativo programma di sorveglianza clinica.
Kg 119 cm 175 BMI 39 PAO 150/95 fc 82 ' r, EO tiroide nei limiti Giordano neg Difficoltà all'obiettivo di organi
ipocondriaci. Giordano neg.
12/12/08: calcemia 2.69, PTH 117, PRL 4.7, ACTH 8, Cortisolo 5.7, UFC 98, IGF1 211 glicemia 111, IRI 21.9, gastrina 130,
glucagone 394, PP 128.8, emocromo-QPE-creatinina (0,65 mg/dl): di norma.
Si conclude per: verosimile iperparatiroidismo I, IFG, obesità II grado viscerale, alterazione ormoni gastro-intestinali
in assenza di sintomi/segni, normali ormoni ipofisari (PRL-asse surrenalico- somatotropo).
Si consiglia: calcio ionizzato, fosforemia, alp ossea, calciuria e fosfaturia, ect tiroide (dr Rossetto), scintigrafia
paratiroidea, TSH, fT4, OGTT 75 per glicemia, HbA1c, cromogranina A, CEA, T, LH, microalbuminuria, fundus oculi,
colesterolo, hdl, trigliceridi, uricemia, Na, K.
TAC addome con particolare riferimento alla regione pancreatica.
Rivedere Cordialità Dr.ssa Milena Tagliabue
Fratello
In anamnesi: seguito c/o Centro Igiene Mentale dal 1990 per s. depressiva e verosimile DCA. Ipertensione
arteriosa in trt dal 2007. Obesità II grado viscerale. IFG. Ridotto fumo a 8 sig/die. Terapia in atto: combisartan
160 1 c, abilify, efexor 75
26/1/09: OGTT 75 per glicemia: 107 basale – 235 mg/dl a 120’; HbA1c 6,6%; CT non hdl 186 e Tg 206, uricemia 7,
calcio ionizzato 1,32, fosforemia 0,53, calciuria 10,58 e fosfaturia 34,6, BAP 9,4, TSH 2,02, cromogranina A 91, CEA 3,7, T
4,28, LH 3,8, microalbuminuria 19,60, Na 143, K 4,3.
Ect tiroide: sospetta paratiroide di 17 mm al 3°medio post lobo sn e sospetta a ds
Scintigrafia paratiroidea: iperplasia paratiroidea con componente adenomatosa funzionalmente autonoma a carico della
paratiroide sup sn.
TAC addome: 2 sosp cisti epatiche, iperplasia nodulare surrenalica bilaterale, cisti corticali renali e parapieliche, litiasi
renale ds di 18 mm con pielectasia e assottigliamento quota parenchimale; calcoli anche a sn.
Si conclude per: diabete mellito tipo 2 no microalbuminuria; dislipidemia mista;
iperparatiroidismo I complicato da nefrolitiasi asintomatica;
lieve aumento ormoni gastro-intestinali;
iperplasia nodulare surrenalica bilaterale verosimilmente non funzionante; normale funzionalità ipofisaria basale.
Si propone: dieta ipocalorica priva di zuccheri a rapido assorbimento e di grassi di origine animale (d’accordo con il paziente
non pesata), allegata. Astensione da alcolici. Ulteriore riduzione fumo. Attività fisica quotidiana (camminata 30’/die).
Metformina 500 1 c a pranzo e 1c a cena (iniziare con ½ c x 2). Idratazione (2 l acqua non gasata al giorno).
Intervento chirurgico per iperparatiroidismo I (dr. Palestini c/o Prof Robecchi), accettato per giugno (causa motivi lavorativi).
In seguito eventuale consulenza urologica.
Utile: single dose (Decadron 0,5 1 c x 2 alle h 23) per cortisolo, DHEAS, 17OHP il giorno seguente (prenoterò DS per
marzo).
Utile: glicemia, HbA1c, colesterolo, hdl, trigliceridi, glucagone, PP, gastrinemia tra 4 mesi. Retinografia.
TC addome tra 6-8 mesi.
Cordialità
Dr.ssa Milena Tagliabue
Fratello .
Presenza di mutazione germinale in eterozigosi di MEN1 nota da 12/08.
In anamnesi: seguito c/o Centro Igiene Mentale dal 1990 per s. depressiva e verosimile DCA. Fumo 20 sig/die.
Ipertensione arteriosa in trt dal 2007. Obesità II grado viscerale. Lieve aumento ormoni gastro-intestinali
verosimilmente su base funzionale e normale funzionalità ipofisaria basale 12/08. Diabete mellito tipo 2 noto da 2/09 no
microalbuminuria; dislipidemia mista; iperplasia nodulare surrenalica bilaterale verosimilmente non funzionante.
Iperparatiroidismo I noto da 2/09 complicato da nefrolitiasi asintomatica sottoposto a paratiroidectomia subtotale
+ timectomia transcervicale con conservazione di tessuto paratiroideo 6/09.
9/09: TC addome: stabile vs 1/09 dpv epatico (angioma); formazione nodulare ipervascolare tra corpo e coda del
pancreas di 9 mm (non presente in precedenza). Litiasi renale specie sn con calcolo di 18 mm responsabile di
ectasia calico-pielica e modesta uropatia ostruttiva. Stabili formazioni surrenaliche bilaterali di 1 cm.
Routine nei limiti, così pure Ca, P e PTH; TG 561 ct non hdl 161, HbA1c 6,9%; glucagone 214 (ai limiti sup.), gastrina e
UFC di norma
Terapia in atto: dieta ipocalorica priva di zuccheri a rapido assorbimento e di grassi di origine animale (d’accordo con il
paziente non pesata). Astensione da alcolici. Riduzione fumo. Attività fisica quotidiana (camminata 30’/die). Metformina
1000 mg 1 c a colazione, 1 c pranzo e 1c a cena.
Combisartan 160 1 c, abilify, efexor 75, eskim 1 gr, fulcro supra 1 c, difix 0.25 1 c, calcio 1 gr.
Esami del 11/09: glicemia 105, creatinina 0.82, transaminasi di norma, amilasi 213 (dopo biopsia), Na 141, K 4.
Ecoendoscopia 11/09: multiple aree ipoecogene no linfoadenopatia, istologico: presenza di cellule neoplastiche a
differenziazione neuroendocrina specie a livello della testa del pancreas.
PAO: 140/95 mmHg
kg 116 netti
Si conclude per: neoplasia neuroendocrina pancreatica in MEN 1. DM 2 in in buon compenso glicemico, scarso compenso
lipidico; buon compenso calcico.
Si propone: cromogranina A; HbA1c, colesterolo, hdl, trigliceridi, CK, transaminasi, ggt calcemia, vit D e PTH per gennaio
010.
Sospende: calcio e vit D in data odierna.
Consulenza chirurgica (dr Campra) + Cons. GEL (15/12/09 h 14,30 c/o dott. De Angelis). Già avvisato Centro Salute
Mentale (n tel 0172 719430)
Retinografia e consulenza urologica già prenotata c/o Centro di Savigliano.
Cordialità
Dr.ssa Milena Tagliabue
G Figlio aa 28;
Presenza della mutazione germinale in eterozigoti per MEN 1.
Normale funzionalità basale e morfologia ipofisaria (1/09) e normale funzionalità basale e a test di inibizione surrenalica e
morfologica addome (08/09) e, verosimile iperapatiroidismo I.
12/08 ect tiroide: di norma, paratiroidi non reperibili
1/09 Scintigrafia paratiroidea: sosp iperplasia paratiroidea con sosp adenoma paratiroide sup. ds
20/10/2010: Calcemia 2,66 mmol/l (ai limiti sup), P 1,05 e Mg 0,88 e Ca++ 1,24 e PTH 46: nei limiti; 25OHvitD 47, glicemia
86; emocromo-PRL-IGF1-UFC: di norma; CromoA-gastrina-PP: di norma; glucagone 251 (ai limiti sup vs 164 nel 11/08)
ECT tiroide: nei limiti, formazione ipoecogena 7 mm 3° post lobo ds dubbia per paratiroide.
4/11: emocromo e 25OHvitD 23.8 e calcemia 2.49 e PTH 47: di norma ; glucagone 700 pg/ml. in assenza di
sintomatologia (alvo regolare, peso stabile, addome piano , trattabile)
Terapia: nessuna
Si conclude per: attuale normocalcemia meritevole di solo monitoraggio biochimico e aumento di glucagone . Normale
funzionalità ipofisaria.
Utile valutazione morfologica: prenotata RMN addome , glicemia e creatininemia, glucagone.
Rivedere
Cordialità
Dr.ssa Milena Tagliabue
20/9/11: telefanata del pz per prendere appuntamento visita: riferita creatininemia e RMN di norma, così pure glicemia ,
glucagone di 280.
Si consiglierà eventuale eco-endoscopia.
76
Cosimo 47
Raffaela Maddalena 63
65
+
+
Paola 61
Adenoma Ipofisi 44
Tumore endocrino Pancreas 48
Adenoma Paratiroide 51
Adenoma Paratiroide 48
Anna Maria 57
Adenoma Ipofisi 29
Tumore endocrino Pancreas 44
Tumore endocrino Pancreas 44
Tumore endocrino Pancreas 44
Adenoma Paratiroide 44
Adenoma Paratiroide 44
Pancreas (cistoadenoma mucinoso) 44
Luigi 60
+
+
+
+
+
Giuseppina 41
Fabio 35
Cosimo 41
Rosario Maurizio 37
Zaira 31
Gionata 25
Cosimo 31Mariangela 28
Roberta 15
Adenoma Paratiroide 36Adenoma Paratiroide 40
Adenoma Paratiroide 22
Tumore endocrino Pancreas
Adenoma Paratiroide
Tumore endocrino PancreasCarcinoide
36
Adenoma Paratiroide 33
Timo 40
Adenoma Paratiroidi
Adenoma Ipofisi 25
Adenoma Paratiroide
Tumore endocrino Pancreas 31
Adenoma Ipofisi
Tumore endocrino Pancr
+
-
Giuseppe Matteo 18
Adenoma Paratiroide
Adenoma Ipofisi?
Tumore endocrino Pancreas ?
Denny 12
Chiara 9Francesca 3
Federico Rosario 1
Anna Maria
15/8/1951
AF:
•
padre deceduto a 47aa per complicanze di ulcera gastrica (!), madre affetta da grave
osteoporosi (!), deceduta a 67aa per neoplasia epatica (primaria); 1 sorella e 1 fratello
apparentemente sani. Coniugata, 5 figli, infermiera. Nega allergie.
APR:
•
Nascita e primo sviluppo di norma.
•
menarca a 13aa, poi mestruazioni regolari
•
11/1981: a seguito di incremento ponderale e comparsa di oligomenorrea con galattorrea
provocata, diagnosi di iperprolattinemia in adenoma ipofisario (Rx sella + TC: “microadenoma
paramediano laterale sx”); campo visivo indenne; GH n.n. Tentativo terapeutico con dopaminoagonisti, senza significativa riduzione della prolattinemia; ricovero c/o NCH Osp. Civile di
Legnano ed asportazione di microadenoma ipofisario per via transnasosfenoidale; all’esame
istologico, “ frustoli di tessuto ipofisario adenomatoso con rari elementi eosinofili”. In seguito,
ricomparsa di cicli mestruali regolari.
•
1991: RMN ipofisi di controllo: ndr; prolattinemia elevata. Istituita terapia con Parlodel
2cps/die, sostituita nel tempo(per scarsa efficacia ed intolleranza) con Dopergin 3cps/die.
.
Anna Maria
•
1993: comparsa di nausea, vomito, epigastralgie; a EGDS, mucosa gastrica iperemica edematosa e
grossolane ulcere della prima porzione duodenale; non beneficio dalla terapia con anti-H2.
Riscontro di ipercalcemia moderata con aumento Aph; GH n.n., TSH diminuito e PRL n.n.; HCV-Ab +.
•
9/1995: ricovero c/o Endocrinologia Policlinico Universitario A. Gemelli (Roma) in ambito di
screening per MEN 1 (sorella risultata affetta).
– E.O.: numerosi fibromi penduli in regione nucale, asportati, e lipomi multipli al fianco ed in
regione sottomammaria; BMI: 39.
– Ipercalcemia con ipercalciuria, ipofosforemia con iperfosfaturia; ETG cervicale: noduli
tiroidei, alcuni ipercaptanti alla scintigrafia paratiroidea con 99Tc sestaMIBI, che evidenzia
due aree di ipercaptazione a sx; densitometria ossea: ndr (T score –1.4%);
positività markers HAV(IgG), HBV(HBsAg+; HbeAb+; HbcAb+) e HCV; ETG addome: pancreas non
visualizzabile; TC addome: aumento di volume dei surreni bilateralmente senza enhancement
dopo infusione di mdc, ipodensi; nodulo pancreatico di 1 cm al passaggio corpo-coda. EGDS:
esofagite di II grado, duodenite cronica HP+. Nella norma: catecolamine plasmatiche,
metadrenalina, acido omovanillico, cortisolemia e ritmo del cortisolo, PRA e aldosteronemia I e
II, testosterone, Androstenedione,.DHEAS, 17OHPg, cortisoluria, aldosteronuria, ormoni
tiroidei basali e dopo test al TRH, calcitonina; aumento prolattina (258), gastrina (205) e
insulina basale. Scintigrafia con 111In-pentectreotide total body: non ipercaptazione in
addome; captazione in regione tiroidea al polo inferiore del lobo sx. RMN ipofisi: esiti
cicatriziali, senza segni di recidiva
Anna Maria
•
•
•
12/1995: ricovero c/o Chirurgia Policlinico Universitario A. Gemelli (Roma) per pancreasectomia
parziale - asportazione lesioni pancreatiche; all’ETG intraoperatoria, riscontro di 4 neoformazioni
pancreatiche (max 4 cm); all’es. istologico: 3 neoplasie neuroendocrine del pancreas ed un
cistoadenoma mucoso; nello stesso intervento, emitiroidectomia sx + paratiroidectomia, con
asportazione di adenoma tiroideo microfollicolare, adenoma paratiroideo inferiore dx e superiore sx;
la paratiroide superiore dx, identificata e risultata normale, è stata reimpiantata nel 1/3 medio del
m. SCM destro. Intervento complicato dalla comparsa di ipocalcemia e da raccolta mesogastrica
paramediana dx.
1/1997: Rx mammografia: ndr; calcemia e fosforemia n.n.
6/1998: nuovo ricovero c/o endocrinologia Policlinico Universitario A. Gemelli (Roma) per restaging
dopo riscontro di incremento prolattina (posta in terapia con Dostinex 0,5 ½ cp 3 volte/sett.);
gastrina: 76 (30-115); PTH: 15 e 24 con calcemia di norma (in terapia con Rocaltrol 0,25 1cp x 3/die);
esami tiroidei: n.n.; TC addome: piccola formazione nodulare surrenalica sx di 1cm; ipodensità del
parenchima pancreatico residuo, di non sicuro significato. Profilo cortisolo, DHT, E2, 17OHPg, T,
DHEAS, FSH, LH, ACTH, PRA e Aldosterone I e II nella norma; VMA, OMV, metanefrine, gastrina,
5OH-IAA nella norma, PRL 693 (100-450). RMN ipofisi: profilo cefalico concavo dell’adenoipofisi,
con piccole aree di alterato segnale, senza impregnazione di m.d.c., verosimili esiti di pregresso
trattamento; peduncolo in asse; logge cavernose, cisterne e chiasma di norma. .
Anna Maria
•
11/1999: Non sintomatologia di rilievo.
ormoni tiroidei di norma (TSH 3,14);
PRL 798 e 907 (100-450);
calcemia 5,5 (confermata), fosforo n.n.; PTH 39, 53 e 119.
calciuria 13.5 mEq/24h (5-15)
fosfaturia 32.2 mmol/24h (12.9-32.3)
diuresi 1000 ml
proteine totali 7.2 g/dl (6.6-8.7)
albumina 3.6 g/dl (3.6-5.2)
Aph 53 U/l (40-145)
glicemia basale a digiuno 110 mg/dl
Na+ 137 mEq/l
K+ 3.7 mEq/l
Cl- 106 mmol/l (96-112)
D4-Androstenedione 85 ng/dl (90-300)
DHEAS 45 µg/dl (50-200)
17OH-Pg 0.3 ng/ml (0.5-1.5)
PRA II 0.9 ng Ang./ml/h (3-5)
Aldosterone II 75 pg/ml (150-350)
Aldosteronuria/24h 22 µg (8-25)
VMA 2.6 mg/24h (2-7)
p-catecolamine
118 pg/ml (50-450)
u-catecolamine
totali 27 µg/24h (10-100)
noradrenalina 27 µg/24h (10-100)
dopamina 268 µg/24h (0-300)
•
•
Osteodensitometria: nella norma.
ETG tiroide: residuo ghiandolare destro di dimensioni normali, con ecostruttura disomogenea (plurime formazioni
nodulari, diametro compreso tra 6 e 10mm)
Anna Maria
•
•
•
•
•
x
esame genetico su DNA (HSR, Milano) 18/9/2000: non portatrice di alcuna mutazione
germinale puntiforme nel gene MEN1 (tale risultato non esclude comunque la diagnosi di
MEN1). Vista anche dai nostri genetisti: “assenza di mutazioni puntiformi”.
terapia: Dostinex 0,5 ½co a dì alterni; Rocaltrol 0,25 1co x 3/die;Cacit 1000 1co x 2/die;
Losec 1co/die.
RMN addome sup (9/2000): area a margini irregolari del diametro max di 12mm alla testa
del pancreas, ipointensa in T1 e dopo iniezione di m.d.c.; si conferma l’ingrandimento del
surrene sx. DM in compenso mediocre (HbA1c 8,6%); glucagonemia normale, con insulinemia
elevata. Significativo incremento CgA (529ng/ml) e gastrinemia (266pg/ml), anche dopo
wash-out farmacologico; ecoendoscopia: segni di pancreatite cronica lieve della testa;
presenza di 2 formazioni cistiche al limite tra parte mediale della testa e istmo del
pancreas; piccola area di aspetto solido verso la parte residua di corpo pancreatico di assai
dubbia interpretazione clinica. Linfonodi reattivi all’ilo epatico;
9/2001: (vedi Tabella) insulinemia lievemente elevata; a ECT, TC e RMN addome, due aree
nodulari 15 e 9mm sul margine anteriore della testa pancreatica, confinate al pancreas
stesso (riferibili a neoplasia endocrina del pancreas). A seguito di test alla secretina e “meal
test” inserisce Ipstyl 30 1fl i.m./15gg in terapia.
6/2002: normalizzazione dei livelli di gastrina (69pg/ml) e CgA (118ng/ml) con lanreotide;
modesta ipocalcemia e iperPRL (55ng/ml) per la sospensione della cabergolina. Alla TC
spirale, modesto incremento di una delle lesioni pancreatiche (attualmente 19mm);
inserito Novonorm 1co x 3/die
Anna Maria
•
•
•
•
•
•
•
•
trattamento con analoghi SMS fino al 2004, sospesi per instabilità del compenso glicemico.
Malgrado ciò, progressivo incremento ponderale con diabete mellito in compenso metabolico
instabile (glibenclamide, metformina e rosiglitazone)
RMN addome aprile 2004: verosimile lesione della testa pancreatica, stabile rispetto ai
controlli precedenti; Cromogranina A 133 (in sospensione da omeprazolo) - 273ng/ml;
gastrina 231 (in sospensione da omeprazolo) - 226,4pg/ml (vedi Tabella);
8/2005 Compenso glicemico migliorato, discreto (HbA1c = 7,7%). Calcemia e 1,25(OH)2-Vit.
D normali (in corso di terapia sostitutiva con solo calcitriolo, per intolleranza gastrica al
calcio). Livelli di PRL stabili (103 ng/ml), così come quelli di CgA (203) e gastrina (172) che
permangono modicamente elevati. Glucagone più elevato rispetto alle precedenti
determinazioni (250 pg/ml). Riprende terapia con lanreotide (120mg 1fl s.c.) per gastrina,
CgA e PRLin incremento , previo inserimento glargine serale.
7/2006 RMN ipofisi: residuo fibrotico, non evidenza di adenomi. Quadro stazionario. RMN
addome negativa. Esami OK (crollo CgA e gastrina), PRL sempre elevata.
Rivalutazione genetica: identificata mutazione germinale in eterozogosi su DNA
costituzionale: c.1303-9G>A (o IVS4-9G>A).
9/2007: esami ok, con PRL alta stabile. Pessimo compenso glicemico
3/2008 RMN ipofisi: esiti intervento, non evidenza di adenomi, anche se PRL sempre alta
(stabile).
TC addome (2/2009): formazioni pancreas invariate; visualizzate formazioni surreni bil
11-13mm. ETG tiroide: GMN su lobo destro residuo, non paratiroidi
Anna Maria
6/98
CgA (20-100)
PTH (10-65)
1,25OH-vit D2 (48-145)
pCa (4.4-5.2)
Ca++ (1,12-1,32)
P (0,3-1,5)
PRL (2,6-18,1)
GH (0.0-5.0)
IGF-1
FSH (2-15)
LH (2-15)
E2 (25-100)
aSU (0.1-1.0)
ACTH (10-70)
p-cort (8-20)
u-cort (40-150)
gastrina (25-111)
insulina (<30)
pept. c (i,1-3,5)
glucag (60-200)
PP (6,25-90)
TSH
CT
bHCG
5-OHIAA (2-10)
u-5OH-T (0-0.21)
HbA1c
24
11/99
140
24.2
61.2
9/00
529
9/01
140
n.n.
6/02
118
4/04
273
5/05
515
10
8/05
203
n.n.
1.23
n.n.
n.n.
n.n.
n.n.
n.n.
76
n.n.
n.n.
n.n.
55
266
204
99.8
110
103
28
28.5
13.1
n.n.
n.n.
39
125.7
12/06
18
22
9/07
16
20
3/08
29
13
n.n.
4.29
1.10
26
0.6
161
20.5
21
15
0.4
33
10.7
78
160.3
11/05
308
69
34.3
6.5
49.6
11.8
231
570
4,6
1,45
0,9
111,5
129
29
8,9
1,27
1,12
1,2
127
0,6
64
111,2
0,2
33
134
0,6
77
77
59
0,76
0,85
172
295
29
250
>200
128
175
32.5
n.n.
n.n.
2.13
167.6
n.n.
n.n.
2.2
n.n.
2.7
0.13
8.6
8.4
7.7
8,7
8,5
9,2
76
Cosimo 47
Raffaela Maddalena 63
65
+
+
Paola 61
Adenoma Ipofisi 44
Tumore endocrino Pancreas 48
Adenoma Paratiroide 51
Adenoma Paratiroide 48
+
Anna Maria 57
Adenoma Ipofisi 29
Tumore endocrino Pancreas 44
Tumore endocrino Pancreas 44
Tumore endocrino Pancreas 44
Adenoma Paratiroide 44
Adenoma Paratiroide 44
Pancreas (cistoadenoma mucinoso) 44
Luigi 60
+
+
Giuseppina 41
Fabio 35
Cosimo 41
Rosario Maurizio 37
Cosimo 31 Mariangela 28 Roberta 15
Adenoma Paratiroide 36 Adenoma Paratiroide 40 Tumore endocrino Pancreas
Adenoma Paratiroide 22
Tumore endocrino Pancreas 36 Carcinoide Timo 40
Adenoma Paratiroide 33
Adenoma Paratiroidi
Adenoma Ipofisi 25
Tumore endocrino Pancreas 31
+
Giuseppe Matteo 18
Adenoma Paratiroide
Adenoma Ipofisi?
Tumore endocrino Pancreas ?
+
+
Zaira 31
Gionata 25
Adenoma Paratiroide
Adenoma Paratiroide
Adenoma Ipofisi
Tumore endocrino Pancr
-
Denny 12
Chiara 9 Francesca 3
Federico Rosario 1
Giuseppina
22/11/1967
•
nata pretermine da parto gemellare (7° mese)
•
1995: inizia follow up dal 1995, buona salute fino ad allora. Riscontri ripetuti di modesta
elevazione della PRL; mai galattorrea, epigastralgie; mestruazioni regolari, asintomatica; non
assume terapia; 1 figlio M in buona salute
•
1996: aumento calcemia, calciuria e fosfaturia, con conseguente ricovero c/o Policlinico A.
Gemelli di Roma per approfondimento diagnostico (Ist. Endocrinologia): conferma, su ripetuti
dosaggi, di elevazione di calcemia e riduzione della fosforemia; ETG addome sup. e inf. n.n.;
ETG tiroide: aumentato volume ghiandolare, con nodo ipoecogeno di 9mm al 1/3 medio del
lobo dx; TC ipofisi: n.n.; TSH basale e dopo test con TRH n.n.; FSH-LH basali e dopo GnRH
n.n.; CT n.n.; PTH 109 (20-90); cortisolemia n.n.; scintigrafia paratiroidea con 99mTc-Tallio:
manca referto; risposta della PRL al TRH: basale elevata (92.5), con picco a t=+30’ (154.3);
densitometria ossea n.n.; dimessa con dg. di iperprolattinemia, iperparatiroidismo primario e
cisti parotidea.
•
1997: aumentata calcemia (confermata), con fosforemia normale-ridotta
Giuseppina
•
11/1999:
conferma ipercalcemia, aumento PTH e PRL. Diagnosi di MEN1.
calciuria 18.2 mEq/24h (5-15)
fosfaturia 30.4 mmol/24h (12.9-32.3)
proteine totali 6.3 g/dl (6.6-8.7)
albumina 3.7 g/dl (3.6-5.2) Aph 38 U/l (40-145)
glicemia basale a digiuno 82 mg/dl Na+ 138 mEq/l K+ 4.1 mEq/l Cl- 109 mmol/l
Ecografia tiroidea: 2 piccole formazioni nodulari ipoecogene, possibili espressioni di adenomi
paratiroidei meritevoli di monitoraggio
TC addome: negativa
•
4/2003: Densitometria lombare: nella norma.
•
6/2004: RMN ipofisi: normale morfologia sellare; scintigrafia paratiroidea: evidenza di
iperplasia delle 4 paratiroidi; TC addome: area nodulare pancreas sfumatamente
ipervascolarizzata al passaggio corpo-coda, diam 1cm; Octreoscan: possibile captazione in sede
pancreatica. Ecoendoscopia: confermate multiple modularità pancreas (9, 14 e 5mm) al
passaggio corpo-coda e alla coda pancreatica Esami: quadro di iperparatiroidismo primitivo +
lieve aumento PP (altri n.n.); intervento di paratiroidectomia totale (con reimpianto su
avambraccio sx) e monitoraggio pancreas.
•
3/2006: esami sempre negativi.
•
10/2007: esami OK; TC addome: quadro pancreatico sostanzialmente invariato vs. precedenti
controlli.
•
5/2009: ematochimici negativi; ETG addome: visualizzato solo nodulo 15mm al corpo del
pancreas
Giuseppina
11/99
2/01
3/02
CgA (20-100)
PTH (10-65)
1,25OH-vit D2 (48-145)
77.9
90.5
8.3
47
54
pCa (4.4-5.2)
Ca++ (1,12-1,32)
P (0,3-1,5)
PRL (2,6-18,1)
GH (0.0-5.0)
IGF-1
FSH (2-15)
LH (2-15)
E2 (25-100)
aSU (0.1-1.0)
ACTH (10-70)
p-cort (8-20)
u-cort (40-150)
gastrina (25-111)
insulina (<30)
pept. c (i,1-3,5)
glucag (60-200)
PP (6,25-90)
TSH
CT
bHCG
5-OHIAA (2-10)
u-5OH-T (0-0.21)
HbA1c
5.0
0.86
12.8
0.3
247
5.7
5.3
35
0.0
26
6.4
56
47.3
12.2
1.22
0.91
13.7
1.1
146
4/03
6/04
1/05
86
58
88
n.n.
iper
30
11
5.06
5.15
Iper
0.67
0.7
21
1,07
1,5
26,9
n.n.
152.4
10/05
3/06
10/06
10/07
05/09
38
7
4,7
46
43
22,9
52
77
21
23
29
8
1,12
1,6
19,9
1,23
1,17
24,5
3,5
171
29
1,6
151
1.11
1.4
27
1,07
1,4
87
161
11
62
198
25
9,4
40.7
14.2
41.1
8.1
n.n.
n.n.
31,7
23
20
9,5
20
14,6
26
10
78
78
n.n.
102
98,9
<15
102
97
32
85
69.4
0.4
2.8
0.13
113
0,98
125
1.01
Cosimo
22/11/1967
•
Nato pretermine da parto gemellare (7° mese); fumatore dall‘adolescenza (20 sig./die)
•
Mai sottoposto a interventi chirurgici; non assume terapia. 1 figlio M in buona salute (7)
•
In follow up dal 1995, con riscontro, da allora, di ipercalcemia stabile, ipofosforemia saltuaria e
aumento del PTH (106), ripetuto; PRL n.n.
•
10/1995: ricovero c/o Policlinico A. Gemelli di Roma (Ist. Endocrinologia) per approfondimento diagnostico:
in assenza di sintomatologia, conferma di ipercalcemia con ipofosforemia, con aumento di calciuria e
fosfaturia saltuaria; all’ETG tiroidea, nodulo isoecogeno al 1/3 superiore del lobo dx di circa 1 cm di
diametro; alla scintigrafia paratiroidea con 99mTc-sesta MIBI e con 99mTc-tetrafosmin, “areola
ipercaptante al polo inferiore del lobo dx, sospetta per adenoma; probabile ulteriore areola di dimensioni
inferiori e con simili caratteristiche scintigrafiche al polo superiore omolaterale”; ETG addome sup. e inf.
n.n.; Rx torace n.n.; PTH aumentato (99); ormoni tiroidei, cortisolemia basale, aldosteronemia, CT,
catecolamine plasmatiche, VMA, metanefrine urinarie, insulina, FSH, LH, testosterone e PRL n.n.;
•
5/1998: ricovero Osp. Vito Fazzi di Lecce per approfondimento diagnostico: cortisolemia basale e ritmo:
n.n.; funzione tiroidea ed autoanticorpi anti tiroide: n.n.; CT, gastrina, PTH e calcemia: elevati.; ETG tiroide:
nodo a carico del lobo destro in tiroide di dimensioni aumentate. Scintigrafia paratiroidea con 99TcsestaMIBI: “intensa e omogenea captazione precoce del radiotecnezio, mentre in fase di wash out si
evidenzia un’area di ipercaptazione al polo inferiore del lobo destro”; dimesso con indicazione a intervento
di paratiroidectomia.
Cosimo
•
7/1999 calcemia 6.1, ipofosforemia (2.1); aumento PTH (104); calciuria 472 (100-300),
fosfaturia 1420 (400-1300)
•
2/2001 Scintigrafia 99Tc-sestaMIBI: persistente attività a destra al polo inferiore
(adenoma?). Ecografia cervicale: tiroide ingrandita a ecostruttura disomogenea per
microlacune bil.; a destra, formazione nodulare iperecogena di 16mm senza alone ipoecogeno
periferico, al polo superiore.
•
2002: conferma biochimica iperparatiroidismo primario.
TC addome: formazione a carico della testa del pancreas di 15 mm e nodulo di 5 mm nel
surrene destro.
Negativa la RMN dell'ipofisi, così come la determinazione degli ormoni ipofisari. Ribadita
indicazione a intervento di paratiroidectomia
•
…
•
9/2008: conferma di ipercalcemia (14,1 mg/dl) con PTH elevato (336 pg/ml), e riscontro di
modesta iperglicemia basale.
TC dell'addome noduli surrenalici di 15mm bilateralmente + area nodulare focale di 15mm in
corrispondenza del corpo del pancreas. Octreoscan: iperfissazioni del tracciante in regione
anteriore del collo, a destra della linea mediana; a livello mediastinico (presso neoformazione
antero-superiore di 6*7 cm evidenziata alla TC); in corrispondenza del pancreas.
Nel novembre 08 intervento di cervicotomia e sternotomia subtotale con paratiroidectomia e
asportazione parziale di voluminosa massa dura a partenza dalla regione timica,
infiltrante e aderente al pericardio, all'arco aortico e al tronco brachiocefalico (all'es.
estemporaneo intraoperatorio: probabile ca. neuroendocrino), l’esame istologico definitivo
riportava: "carcinoma neuroendocrino moderatamente differenziato in sede timica con
coinvolgimento dei margini e invasione vascolare .
Cosimo
•
12/2008 RMN ipofisaria negativa.
TC del collo e del torace con m.d.c. confermata la presenza, in loggia timica, di una formazione
espansiva solida di 7*5*6 cm riferibile alla nota lesione discariocinetica, senza un
evidente piano di clivaggio nei confronti del tronco venoso anonimo (sostanzialmente
invariata, nelle dimensioni, rispetto alla valutazione pre-operatoria). Segnalata anche la
presenza, in sede paratracheale inferiore destra (in corrispondenza della finestra aortopolmonare, in sede paraortica e precarinale) di adenopatie fino a 3 cm.
Discusso collegialmente il caso con i Colleghi della Chirurgia Esofagea e della Chirurgia
Toracica: non indicazione chirurgica; rivalutazione del quadro clinico dopo periodo di
trattamento con analoghi della SS (lanreotide 120/28gg).
•
3/ 2009 Non variazioni del quadro morfologico a TC torace di controllo, modesta PD a TC
torace e RMN del giugno 2009; rivalutazione.
Chirurghi Toraco-polmonari: sconsigliato intervento per rischio elevato.
Octreoscan: invariato vs. precedenti. Esclusa indicazione a terapia radiorecettoriale (IEO
Milano) o a intervento.
Proposta chemioterapia con capecitabina sensibilizzante a radioterapia metabolica con
SMS.…