SLA - Fondazione Maddalena Grassi

Sinonimi:
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)
Malattia di Charcot in Francia,
Malattia di Lou Gehrig negli USA
Malattia del Motoneurone (MND)
Nome Inglese: Amyotrophic Lateral Sclerosis ( ALS )
SLA / Malattia del motoneurone
SLA
degenerazione selettiva
* solo sistema motorio
* soli motoneuroni
Sclerosi laterale amiotrofica
*
Degenerazione
motoneuronale ad
andamento progressivo
esito fatale
* Familiare in circa 5-10% dei casi
* Malattia rara
(incidenza 2,5/100000/anno )
* Picco di esordio tra 50 e 70 a.
* Durata media di malattia 3-6 anni
Epidemiologia
(SLA) una malattia neurodegenerativa del motoneurone
incidenza 2,5:100.000 In Italia 800
1500 nuovi casi all'anno.
Si prevede aumento del 160% circa entro il 2040 nei paesi industrializzati
esiste un gradiente latitudinale Sud-Nord nella distribuzione della SLA (?? )
tassi di incidenza 2 :100.000 in Israele (32° parallelo)
8 :100.000 in Scandinava (> 60° parallelo)
50% muore entro 3 anni
90%
entro 6 anni
Affezione che si distribuisce in modo random e 90% sporadica
5-10% ereditaria
cluster endemici nella penisola di Kii e nell’isola di Guam ove si associa a
demenza e parkinsonismo ( fattori ambientali , alimentari ? )
SLA: aspetti clinici
*Esordio: bulbare /arti /entrambi
*Bulbare:
disartria,
disfagia,
*Arti (asimmetricamente):
ipostenia,
atrofia,
fascicolazioni,
crampi
spasticità,
riflessi patologici
•Integri coscienza
sensibilita’,
non dolori
sfinteri
*Decesso generalmente per
insufficienza respiratoria
La SLA non danneggia le funzioni
cognitive, la personalità, l'intelligenza o
la memoria, né influisce sulla capacità di
vedere, odorare, sentire o percepire
sensazioni tattili.
Il controllo dei muscoli oculari è la
funzione conservata più a lungo.
Il controllo degli sfinteri urinari ed
intestinali è conservato, ma in seguito…..
Una piccola percentuale di pazienti va
incontro allo sviluppo di demenza
fronto-temporale, caratterizzata da
Mano cadaverica
profondi cambiamenti
della
personalità; questo è più comune tra i
malati con una storia familiare di
demenza.
Esordio agli arti
Esordio distale
Nella maggior parte dei casi deficit forza e trofismo mani e piedi
Cadono oggetti, il paz.inciampa frequentemente,
difficolta’ abbottonarsi vestiti, lavarsi , radersi , nel vestirsi ecc
Poi astenia generalizzata , perdita di peso ,
tossisce quando mangia , difficoltà nel parlare,
nel masticare, nel deglutire.
Poi gambe un po’ rigide, e contrazioni muscolari involontarie
(fascicolazioni), anche dolorose (crampi muscolari).
Una grave spasticita’ e’ inusuale.
Varieta’ di esordio :
Esordio arti inferiori piede steppante , ≠ da compressione del peroneo ,
Esordio con deficit prossimale ≠ da miopatia , CPK normali, storia lunga
Deficit dell’emisoma , forma emiplegica o variante di Mills
Esordio con spasticita’ arti inferiori ≠ da SM
Raramente con demenza fronto temporale e Parkinson.
Esordio bulbare
25% dei casi di SLA sono ad "esordio bulbare".
inizialmente difficoltà nell'articolare parole (disartria), sino ad anartria e
deficit motilità delle corde vocali che determina disfonia.
progressiva difficoltà di deglutizione specie dei liquidi e/o solidi che “vanno di
traverso” (disfagia).
la lingua diviene progressivamente atrofica e con fascicolazioni.
deficit motorio , non sono piu’ capaci di protrudere ecc.
≠ pseudobulbare ≠affezioni del tronco encefalo ≠miopatia facio scapolo
omerale o Steinert
CLINICA
SLA
Deficit del primo e
del secondo motoneurone
atrofia e deficit della forza
ROT + vivaci , Babinsky
sensibilita’ integra
varianti
del solo I o II motoneurone
Motor system disease
un solo motoneurone
progressive muscular atrophy PMA prevalentemente simmetrica piu’
raramente con esordio prossimale , evoluzione piu’ lenta , anche 15 anni .,
esordio piu’ precoce prima di 50 anni.
ROT deboli/assenti , sembra una chronic inflammatory demyelinating
polineuropaty CIDP con blocchi di conduzione .
Progressive bulbar palsy ≠ miopatia ≠ amiotrofia pseudobulbare in stato
lacunare con riso e pianto spastico e riflesso masseterino (+) ,
Primary lateral sclerosis iniziale interessamento del solo I motoneurone
≠ SM ≠ compressione spinale ≠ meningioma parasagittele ≠ paraplegia
spastica di Strumpel Lorain .
.
Amiotrofie spinali progressive ereditarie
Spinal muscolar atrophy” (SMA)
Forme infantili : SMA I-II-II ( Werdnig-Hoffman e Wohlfart-KugelbergWelander
Forme adulto Sindrome di Kennedy ( uomo : bulbo spinale + ginecomastia , non
segni piramidali
Paralisi bulbare progressiva di Fazio-Londe ≠ miastenia, glioma del tronco, SM,
Paraplegia spastica di Strumpell-Lorain autosomico dominante , ma molti
sporadici ,( paraplegina ).
Forme varianti
con deficit spino-cerebelleri ,
con deficit spino-extrapiramidali ,
con spino-atrofia ottica ( sindrome di Behr ) ,
con spino- demenza,
Quadri clinici interlocutori
1) Compressione cervicale
2) Forme di amiotrofia selettive distrettuali , stabili per anni
Quadro di atrofia spinale prograssiva simmetrica ≠ neuropatia di Charcot MTooth ≠ CIDP ≠ Amiotrofia pseudo polinevritica arti inferiori di Papadopulos
3) Quadro di atrofia spinale dei cingoli
≠ distrofia muscoalre dei cingoli
4) Quadri di paralisi prograssiva bulbare ≠ da miastenia bulbare ≠ polimiosite ≠
atrofia bulbo spinale di Kennedy ≠ paralisi pseudobulbare in sato lacunare
5) Quadro di SLA paraneoplasica
6) Sindrome amiotrofica spinale progressiva post polio (polio cronica)
Diagnori strumentale
potenziali d’azione , UM alto voltaggio,
fibrillazione -fascicolazioni
VdC
normale motorie e sensitiva
Stimolazione magnetica centrale alterata ,
Indice di compromissione piramidale
EMG
Liquor normale
CPK normali
RM atrofia corticale aree motorie
alterato segnale in T2 fasci piramidali
Studio dei casi familiari (5-10%)
Trasmissione autosomico dominante
Eziopatogenesi
Approccio investigativo
clusters di malattia in ambienti professionali o abitativi:
esistenza di fattori di rischio ambientali specifici [??].
Patogenesi
oltre un secolo di storia ma l’eziologia e’ ancora sconosciuta
numerosi ipotesi:
intossicazione
alimentari
traumi
ecc.
da piombo, manganese, selenio, mercurio, infezioni da
virus lenti…
ma senza prove convincenti.
eziopatogenesi
Frammenti di certezze nelle forme ereditarie :
1993, mutazioni nel gene che produce l’enzima superossido desmutasi Cu/Zn nota
anche come SOD1 sul 21q22 nel 20% dei casi con la SLA familiare (~10%) nel 2%
nelle forme sporadiche
Questo enzima è un potente antiossidante riduce il livello dello ione superossido
(O2−) un radicale libero tossico del metabolismo ossidativo cellulare
I radicali liberi sono molecole che se si accumulano danneggiano il DNA del
pirenoforo
l’accumulo tossico di radicali liberi potrebbe dipendere dal difetto del gene SOD1
ma topi transgenici completamente privi del gene SOD1 non sviluppano
abitualmente SLA, solo un'accelerazione dell'atrofia muscolare e dell’exitus
La biologia molecolare continuua a documentare una grande varieta’ di
mutazioni geniche più di 100 dello stesso gene
in popolazioni di etnia diversa
Forme ereditarie
studi di biologia molecolare hanno permesso l’identificazione di almeno 9 loci malattia
ALS 1–8, e di 4 geni malattia (SOD1, alsina, senatassina e VAPB).
ALS 1 è la forma associata al cromosoma 21q22, è la variante genetica di SLA più comune
adulta
ALS 2 forma ad esordio giovanile associata al cromosoma 2q33: gene che codifica per una
proteina chiamata alsina, proteina coinvolta nella organizzazione del citoscheletro della
cellula.
ecc . ecc. fino ad ALS 8
mutazione di altri i geni responsabili, come, la TDP-43, il FUS.
con relativo materiale enzimatico/proteico
selettiva attivazione di una proteina chinasi conosciuta come p38 MAPK (acronimo di
mitogen activated protein kinase) nei motoneuroni dei topi
ridotta produzione di una proteina del gene KIFAP3 coinvolta nel trasporto degli
organuli cellulari lungo gli assoni dei motoneuroni
Hereditary & Familial ALS
Dominant
ALS 1: SOD1; 21q
ALS 3: 18q21
ALS 4: Senataxin; 9q34
ALS 6: FUS; 16p11
ALS 7: 20p13
ALS 8: VAPB; 20q13
ALS 9: Angiogenin; 14q11
ALS 10: TDP-43; 1p36
ALS 11: FIG4; 6q21
ALS-FTD 1: 9q21-q22 Bulbar syndromes
AAA syndrome: Aladin; 12q13; Recessive
ALS-FTD 2: 9p21
Brown-Vialetto-van Laere: Recessive
Bulbar ALS
BSMA: Dominant
Dynactin: 2p13
Bulbar ALS
Recessive
Fazio-Londe: Recessive or Dominant
ALS 2: Alsin; 2q33
Kennedy's Syndrome (BSMA): Androgen Receptor; Xq12
ALS 5: 15q15
PLS, Juvenile: Alsin; 2q33; Recessive
ALS 6: FUS; 16p11
ALS 6-21: 6p25, 21q22 Worster-Drought
X-linked
ALS X: Xp11-q12
Other
perché nonostante il gene sia mutato dalla nascita,
la malattia si manifesti solo in fase adulta.
La SLA è considerata una malattia multifattoriale che prevede una
cascata comune di eventi che portano alla degenerazione
dei motoneuroni
forse quando
vi sia l’associazione di una varietà di stimoli extracellulari tra cui :
lo stress ossidativo , l 'eccitotossicità , i processi infiammatori,
traumi , ecc.
Ipotesi neuroeccitatoria
Amminoacidi eccitatori e fattori ambientali
SLA endemica nell'isola di Guam (Pacifico).
il glutammato "neurotrasmettitore“ amminoacido eccitatore presente in una
particolare farina utilizzata nell'alimentazione ,
Nel 1992 presso il Johns Hopkins Hospital e’ dimostrato che i livelli di glutammato
nel plasma sanguineo e nel liquido cerebro-spinale nella SLA sono elevati , sarebbe
carente il reuptake del glutammato
E’ probabile che le anomalie osservate nel metabolismo del glutammato favoriscano
la morte dei neuroni.
il Riluzolo riduce il rilascio di glutammato
riduce il danno sui motoneuroni ?
Microtraumi/ tossicita’ / . concause??
studio su Neuroepidemiology nel 1999, condotto su 24.000 calciatori che
avevano giocato tra il 1960 e il 1996, la SLA e’ 20 volte superiore a quella della
popolazione in generale.
Traumi ?? La forza con cui il pallone impatta sul cranio è di circa 500-1200
Newton, essa si distribuisce prontamente anche sul collo e sul tronco.
I pugili ricevono pugni sulla faccia che hanno una forza molto più elevata (fino a
6300 Newton) e che viene quasi del tutto assorbita dalla testa e dal cervello.
“demenza pugilistica”.
Chiò et al, calcio e SLA Brain 2005:
6.5 volte di piu’ della incidenza normale
esordio più giovane,
prevalenza di casi bulbari
ipotesi:
traumi ripetuti
doping
esposizione a tossici ambientali erbicidi)
SLA e guerra del golfo
I veterani della guerra del golfo
Eccesso di incidenza!!?
Ipotesi tossiche:
repellenti per insetti?
Organofosforici?
Uranio impoverito?
Piombo?
Trattamenti
Cosa dire al paziente ??
Cure palliative !
Guerra di trincea , conservare la posizione !
Interrogativi etici !!
Consapevolezza per il consenso alle cure che non sono cure ma assistenza
Finora non è stato scoperta alcuna cura realmente efficace per la SLA.
la Food and Drug Administration (FDA) e la Comunita’ Europea hanno
approvato il riluzolo (Rilutek).
Si pensa che il Riluzolo possa ridurre il danno ai motoneuroni, perché riduce
il rilascio di glutammato.
prolunga la sopravvivenza di tre mesi, nei pazienti con SLA bulbare.
Il costo per un anno di cura è di circa 7.000 €
L'indicazione registrata del riluzolo è :
"prolungamento della sopravvivenza nella SLA senza tracheostomia “
Numerosi tentativi di trattamento
fattibili !!!!
efficaci ????
Integratori alimentari
Vit E
Anabolizzanti
Fattori di crescita neuronale
staminali
Fattori di crescita
I "fattori di crescita" sono dei messaggeri chimici destinati a favorire la crescita
di quelle cellule che hanno il "ricettori" specifico
I motoneuroni sembrano essere protetti da alcuni fattori di crescita
insulino-simile (IGF-1) e dell'endotelio vascolare (VEGF).
una proteina, l’rhIGF-1, fattore di crescita neuronale insulino simile
sperimentato negli Stati Uniti d’America nel 1997
Oggetto di rivendicazioni presso il Ministero della Sanita’in Italia
Myotrophin is an insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
Myotrophin has been shown to stimulate protein synthesis in myocytes.
IGF-1 was tested in ALS a decade ago in two phase III trials but the
results were inconsistent
AIFA 11/2006 dice che farmaci IGF-1; IGF-BP3 (140.000 Euro anno ), presentati come
“salva vita “ non sono supportati da riscontri clinici e non possono essere caricati sul
servizio sanitario nazionale
Storkebaum E et al. T
reatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of
VEGF in a rat model of ALS.
Nat Neurosci. 2004 Nov 28;
minociclina, una tetracicline. : il farmaco poteva bloccare il rilascio delle molecole
che conducono la cellula all'apoptosi,. .
tamoxifen, un agente antitumorale, che inibisce gli enzimi protein-chinasi, che sono
ampiamente diffusi nel midollo spinale di pazienti affetti da SLA,
Non molto differente dal placebo
creatina come integratore alimentare simile alla creatin-fosfato, componente
essenziale del sistema di produzione energetica delle cellule muscolari.
Meeting 2003 a Milano : non differenza con il placebo
DIGITAL BATTERY TESTER 125CCA-1400CCA AGM/WET CELL
con apparecchi come il
Wet Cell,
Trials recenti
In Italia. In via di sperimentazione nuovo trattamento per la SLA
con Glatiramer acetato ( usato nella SM ) e' un polimero di tre amminoacidi, la cui
sequenza assomiglia a quella della proteina basica della mielina
sali di litio, azione neuroprotettiva, sia in modelli sperimentali in vitro che in vivo.
*determina l’iperespressione di geni codificanti per proteine anti-apoptotiche (Bcl-2),
*diminuisce l’espressione di geni pro-apoptotici (p53 e Bax),
*induce l’espressione di fattori neurotrofici (BDNF)
*stimola la proliferazione di neuroblasti
trial dell’Universita’ di Pisa
Trial clinico nella SLA con il Granulocyte-colony stimulating factor G-Csf,
trial clinico con P-38 MAPK mitogen-activated protein kinases
è una proteina attivata da una varietà di stimoli inclusi lo stress ossidativo,
l'eccitotossicità e le citochine infiammatorie tutti fattori nello sviluppo della SLA.
Nel futuro le staminali
Un fronte di ricerca molto recente, che vede anche l'Italia in prima linea, è la
sperimentazione con le cellule staminali.
Roma, 2 dicembre 2008 - "Potrebbero partire entro il prossimo anno in Italia i primi
test sull´uomo per la cura della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) basati sull´uso di
cellule staminali". ,
Angelo Vescovi Professore di Biologia Cellulare, Dipartimento di Biotecnologie e
Bioscienze dell´Università Bicocca e dell´Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano,
Direttore della Banca di Cellule Staminali Cerebrali di Terni,
Letizia Mazzini, neurologo della Clinica Neurologica, Centro SLA, dell´Università del
Piemonte Orientale e dell´Ospedale Maggiore della Carità di Novara
A Torino, sperimentazione su animale , cellule staminali mesenchimali autologhe sono
state fatte "espandere" ed iniettate nel liquor
Studio di fase I pochi casi 7
Sull'efficacia .. ..forse sono stati osservati rallentamenti nel declino muscolare
Cellule staminali cinesi
“ mi ha tolto il dolore , mi pare di stancarmi meno ,
costa solo 6000 sterline ecc “
"Attualmente la Cina è un centro mondiale per il turismo da cellule
staminali, ma non tutti i trattamenti hanno ricevuto approvazione", ha
detto Qiu Ren-Zong, vicepresidente della commissione etica del Ministero
della Salute cinese Sono circa 50 le istituzioni cinesi che potrebbero aver
offerto trattamenti a base di staminali a pazienti disperati per migliaia di
dollari. Il numero di morti dovuti a questo è ignoto: l'intera area è stata
priva di regolazioni, e il numero di pazienti è difficile da stimare".
Le nuove linee guida, secondo Qiu-Ren-Zong
"Lo scopo è eliminare dalla piazza tutti i trattamenti ingannevoli, che non
offrono garanzie e che non sono stati approvati prima dalle autorità
competenti",
Conservare le cellule staminali cordonali autologhe
significa avere a disposizione cellule totalmente compatibili, quindi senza alcun rischio di
rigetto in caso di trapianto, e con un'alta probabilità di compatibilità in caso di utilizzo tra
consanguinei (fratello, sorella, genitori).
Conclusioni
Non c’e’ conclusione ma consapevolezza di non conoscere !!
Cascata di eventi forse random e probabilmente non consequenziali
tutte concause ma manca il bandolo della matassa
Non c’e’ trattamento curativo
la tecnologia aumenta i quesiti etici
informazione e consenso