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sanguinamento (acuto/cronico) iporigenerativa progenitori eritroidi (anemia aplastica, CDA, PRCA) sintesi Hb (carenza Fe, talassemia) sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) anemia da disordine cronico infiltrazione midollare (mieloftisi) anemia sideroblastica anemia difetto intrinseco difetti di membrana difetti enzimatici porifirie emoglobinopatie PNH difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo aumentata distruzione (emolitica) THE RED CELL I The simplest cell in the body (no nucleus, no mitochondria, no RNA) Very few kind of proteins (no HLA, no oxydative metabolism) Very modest interactivity Very modest immunogenicity (no HLA class I) THE RED CELL Basically the red cell is a gas transporter Hemoglobin an O2 carrier CO2anidrase a CO2 solubilizer LUNG O2 O2 O2 O2 HCO3- + H+ More Oxyemoglobin less H+, Higher Ph Less Oxyemoglobin more H+ Lower Ph HCO3- + H+ O2 O2 O2 O2 TISSUE CO2 CO2 CO2 Venous blood Arterial blood CO2 CO2 CO2 PRINCIPALI CARATTERISTICHE DEL GLOBULO ROSSO BIOCHIM ICA: 1. Elemento corpuscolato privo di: nucleo – ribosomi – mitocondri – riserve energetiche (glicogeno) 2. fonte energetica principale: glicolisi anaerobia (via Embden-Meyerhof + shunt pentoso fosfati + shunt di Rappaport) - --- dalle vie di glicolisi si ottengono: ATP (necessario per integrità di membrana) NADPH (necessario per mantenere ridotta l’Hb) 2,3 DPG (necessario per mantenere conformazione Hb) Componente Acqua Proteine totali Proteine non-Hb Proteine dello stroma Proteine enzimatiche GR – mg/ml 721 17 371 9.2 6.3 2.9 CAUSES OF ANEMIA IMPAIRED PRODUCTION ACUTE BLOOD LOSS external Stem cell is damaged (not a true RBC disorder) Stem cell is OK but some problems occur during differentiation INCREASED DESTRUCTION internal Of healthy blood cells (due to an external problem) Of a sick RBC HEMOLYTIC ANEMIAS OF HEALTHY BLOOD CELLS Estrinsic causes (usually acquired) Mechanical cause Mechanical valves/ microcirculation disorders Immunologically mediated Autoimmune hemolytic anemia/ transfusion reaction Induced by toxins Endotoxins/ snake venom Induced by parasites malaria HEMOLYTIC ANEMIAS OF SICK BLOOD CELLS Intrinsic causes (usually inherited) RBC metabolism defect Cytoskeleton/ membrane defect Qualitative Hemoglobin defect Quantitative Hemoglobin Defect GAPDH Deficiency Spherocytosis Thalassemia (esp alpha) Hemoglobinopathies CONSEQUENCES OF ANEMIA IN ANY ANEMIA LACK OF O2 IN TISSUES AND COMPENSATION EFFORTS BY THE ORGANISM IN CASE OF INEFFECTIVE ERYTROPOIESIS OR HEMOLYSIS INCREASED PRODUCTION/EXCRET ION OF-RBC ASSOCIATED CATABOLYTES IN CASE OF ACUTE INTRAVASCULAR HEMOLYSIS ACUTE HEMOLYTIC SYNDROME RED CELL STRUCTURE Cell membrane (external interactions and transport) Metabolic enzymes (energy and detoxyfication) ANY OF THESE STRUCTURES CAN BE DAMAGED BY SPECIFIC DISORDERS: (IMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA SPHEROCYTOSIS, GAPDH DEFICIENCY, HEMOGLOBINOPATHIES) Cytoskeleton (structure) GAS-transporting system Dissociazione ossigeno-emoglobina: normale curva sigmoide che correla la saturazione di emoglobina alla parziale pressione di ossigeno (PaO2) a cui è esposta. La curva è spostata a sinistra (è rilasciato meno ossigeno a ogni data PaO2) da un decremento del 2,3 DPG, da un aumento del pH (effetto Bohr) e se l'HbA è sostituita dall'HbF o da un'emoglobina a più alta affinità. La curva è spostata a destra da un aumento del 2,3 DPG attaccato alla Hb, da un decremento del pH e se l'HbA è sostituita dalla HbS oda una HbM (in cui il ferro emico è stabilizzato nella forma ferrica) o se l'Hb è ossidata a metaemoglobina. HEMOGLOBIN FUNCTION THE O2 DISSOCIATION CURVE HEMOGLOBIN FUNCTION THE O2 DISSOCIATION CURVE Myoglobin Hb monomer Low 2,3DPG High 2,3DPG Low Ph High Ph High pCO2 Low pCO2 HbF Presence of CO PRINCIPALI CARATTERISTICHE DELL’EMOGLOBINA - proteina tetramerica di p.m. 64.500 daltons - 2 + 2 catene polipeptidiche --- catene = 141 Aa catene = 146 Aa catene = 146 Aa (differisce da per 10 residui) catene = 146 Aa (differisce da per 39 residui) i geni per le catene globiniche sono situati sui cromosomi 11 e 16 i geni per le catene - - - sono linearmente situati sul cromosoma 11 i geni per le catene sono situati su un unico frammento sul cromosoma 16 Production of Hb chains Struttura schematica dell’Hb dell’adulto (HbA) HEMOGLOBIN STRUCTURE GAS-TRANSPORTING SYSTEM DISORDERS HEMOGLOBIN DISORDERS HEME DISORDERS (porphyrias, sideropenic anemia CO-intoxication) GLOBIN DISORDERS (Thalassemia, structural hemoglobinopathies) GLOBIN-DISORDERS QUANTITATIVE DISORDERS (thalassemia) -CHAIN -CHAIN QUALITATIVE DISORDERS (structural hemoglobinopathies) SOLUBILITY STABILITY Oxygen AFFINITY HB DISEASES CAN CAUSE MANY PROBLEMS qualitatively impair the gas trasporting system Hb with altered Hb affinity quantitatively impair the gas transporting system Induce erythroblast or RBC toxicity Thalassemia reduce RBC circulatory performance Sickle-cell disease GAS-TRANSPORTING SYSTEM DISORDERS HEMOGLOBIN DISORDERS Structural Hb disorders Diseases related to an impaired Hb synthesis Structural Hb disorders associated to reduced Hb synthesis an Sickle-cell disease thalassemia Hb Lepore Persistence of HbF Acquired Hb disorders COintoxication GAS-TRANSPORTING SYSTEM DISORDERS HEMOGLOBIN DISORDERS HEME DISORDERS (porphyrias, sideropenic anemia CO-intoxication) GLOBIN DISORDERS (Thalassemia, structural hemoglobinopathies) GLOBIN-DISORDERS QUANTITATIVE DISORDERS (thalassemia) -CHAIN -CHAIN QUALITATIVE DISORDERS (structural hemoglobinopathies) SOLUBILITY STABILITY Oxygen AFFINITY In some areas there is a clear survival avantage for the preservation of these genes. This is usually associated to a survival advantage for heterozygotes Inherited Hb defects are the most common mendelian genetic disorders: 200,000,000 people for thalassemia CLINICAL SYMPTOMS RANGE FROM SILENT TO LETHAL IN UTERO INCIDENCE observed expected Disease severity SOCIAL RELEVANCE Disease severity The human-anopheles-plasmodium ecosystem THE HEMOGLOBIN DISEASE BELT Beta thalassemia incidence in Italy Classificazione dell’emoglobinopatie e talassemie: alterazioni strutturali dell’Hb: • anomala polimerizzazione Hb (HbS) • anomala cristallizzazione Hb (HbC) • emoglobine instabili • emoglobine con affinita’ per l’O2 (policitemia); • emoglobine con affinita’ per l’O2 (cianosi); difetti quantitativi nella produzione delle catene globiniche • -talassemia • -talassemia • -talassemia, -talassemia, -talasemia persistenza di Hb fetale (HbF) • pancellulare • eterocellulare emoglobinopatie acquisite • meta-emoglobinemia • sulfo-emoglobinemia • carbossi-emoglobinemia • incremento HbF (chemioterapia, ripresa midollare, mielodisplasie) THE HEMOGLOBIN GENES Production of Hb chains DIAGNOSI -TALASSEMIA ETEROZIGOTE - Sospetto per familiarità e/o microcitemia - Lieve anemia (Hb 9,5 – 11,5 g/dl) con GR aumentati (5- 6,5 x 106/l), riduzione MCV (60-75 /l) ed MCH. - Controllare sideremia: se normale eseguire elettroforesi Hb: diagnosi se HbA2 >3-3,5%. - Se sideropenia, normalizzare sideremia prima di elettroforesi. -TALASSEMIA OMOZIGOTE Gravità dell’ anemia dipende da: - eventuale produzione residua di catene : genotipo 0/0: malattia più grave, produzione solo di HbF e HbA2 genotipo +/ +: talassemia intermedia - quantità di Hb F e HbA2 prodotta: malattia molto meno grave se persistenza HbF (es. talassemie con ampie delezioni) TERAPIA -TALASSEMIA OMOZIGOTE TERAPIA DI SUPPORTO - Trasfusioni per mantenere Hb > 10 g/dl: normale crescita e prevenzione deformità scheletriche. - Terapia chelante del ferro con desferrioxamina per infusione s.c. giornaliera di 8- 12 ore. - In fase di sperimentazione chelanti orali. - SOPRAVVIVENZA MEDIANA 35-40 anni. TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO Se donatore HLA identico e trapianto entro i 10 anni: 80% guarigione definitiva; 10% mortalità. TERAPIA -TALASSEMIA OMOZIGOTE APPROCCI SPERIMENTALI Tentativi di ripristinare la sintesi di HbF mediante riattivazione dei geni con agenti de-metilanti del DNA (5-aza-citidina) e inibitori dell’ istone – deacetilasi (butirrati e nuove molecole). GLOBIN-DISORDERS QUANTITATIVE DISORDERS (thalassemia) -CHAIN -CHAIN QUALITATIVE DISORDERS (structural hemoglobinopathies) SOLUBILITY STABILITY Oxygen AFFINITY HB DEFECTS OFTEN ARE OFTEN ASSOCIATED TO POINT MUTATIONS SOLUBILITY External AA STABILITY Internal AA Oxygen AFFINITY Heme pocket AA The most common qualitative Hb disease affects Hb solubility A PROTOTYPE OF A POINT MUTATION DISEASE 6 Glu--> Val SICKLE CELL DISEASE (HBS) NB 6 Glu-->Lys give rise to HBC with a milder phenotype THE SAME MUTATION AROSE IN DIFFERENT SUBJECTS AND WAS POSITIVELY SELECTED THE -6 mutation affects Hb sulubility mostly in the deoxygenated state The sickling balance POLYMERIZED HB SOLUBLE HB OXY-state, high PH, good hydration, etc HB F> HB A >HB C > HB S The sickling balance SOLUBLE HB POLYMERIZED HB DEOXY-state, low PH, dehydration, fever, etc HB S > HB C >HB A > HB F SICKLE CELL DISEASE MANIFESTATIONS OCCURRING IN RED CELLS Polimerization of HbS (reversible sickling) MODIFICATION OF MEMBRANE PERMEABILITY MODIFICATION OF ADESIVE PROPERTIES INCREASED HB CONCENTRATIONS Irreversible sickling and hemolysis BLOOD SMEAR OF SICKLE CELL DISEASE sickle cell disease: clinical manifestations SICKLING RELATED (pain, ischemia, renal disease etc) SPLEEN autoinfarction SUSCEPTIBILITY TO INFECTIONS HEMOLYTIC (anemia jaundice, gallstones) Aplastic crises sickle cell disease: clinical manifestations Common in black people (8% heterozygotes in african americans) Newborns are usually asymptomatic Can be underdiagnosed especially if clinical manifestation are mild It often presents as acute pain syndrome Can be easily diagnosed with a very simple laboratory exam QUADRO CLINICO DREPANOCITOSI -Anemia di solito moderata: Hb ~ 8 g/dl, ma con ampie variazioni individuali (5 – 11 g/dl). -QUADRO DOMINATO DAI PROBLEMI VASOOCCLUSIVI: crisi di intenso dolore osseo o toracico o addominale; infarti ossei con necrosi; ulcere trofiche agli arti inferiori; ischemie ed emorragie cerebrali; QUADRO CLINICO DREPANOCITOSI -infarti polmonari ipertensione polmonare e scompenso cardiaco; -danno renale per ischemia tubulare. -nei primi anni splenomegalia, poi infarti splenici mutipli e fibrosi splenica (“autosplenectomia”) aumentata suscettibilità ad infezioni batteriche. TUTTE LE SITUAZIONI DI IPOSSIEMIA FANNO PRECIPITARE LE CRISI, ANCHE IN ETEROZIGOTI DIAGNOSI DREPANOCITOSI -Sospetto per quadro clinico -Quadro ematologico di anemia emolitica normocitica: reticolociti aumentati, aptoglobina molto ridotta, possibile iperbilirubinemia, frequente riscontro di qualche GR “a falce” sullo striscio di sangue. - DIAGNOSI CON ELETTROFORESI Hb PROGNOSI DREPANOCITOSI -Un tempo alta mortalità infantile e sopravvivenza massima 30-35 anni -Ora maggior parte pazienti sopravvive fino a 50 anni. -Peggiore negli omozigoti. -Possibile ulteriore miglioramento con nuove terapie TERAPIA DREPANOCITOSI Terapia tradizionale Terapia di supporto: trattamento infezioni, trasfusioni se anemia grave o frequenti episodi ischemici, analgesici oppiacei e idratazione per crisi dolorose, prevenzione ipossiemia. Nuovi approcci -Farmaci miranti a ripristinare HbF: idrossiurea e de-metilanti del DNA (aza-citidina, butirrati): miglioramento quadro clinico. -Trapianto di midollo allogenico: 80-90% di successo ma mortalità intorno 10% A pathogenetic apprach to sickle cell disease: increasing Hb F concentrations SICKLE-CELL COMBINED WITH OTHER HB DISORDERS COMBINED HB DEFECTS HBS/HBA Asymptomatic with exceptions HBS/HBE Mild sickle cell disease HBS/tal Moderate to severe sickle cell disease + microcytosis HBS/HBS + FHB persistence Mild to moderate sickle cell disease GLOBIN-DISORDERS QUANTITATIVE DISORDERS (thalassemia) -CHAIN -CHAIN QUALITATIVE DISORDERS (structural hemoglobinopathies) SOLUBILITY STABILITY Oxygen AFFINITY GLOBIN-DISORDERS QUANTITATIVE DISORDERS (thalassemia) -CHAIN -CHAIN QUALITATIVE DISORDERS (structural hemoglobinopathies) SOLUBILITY STABILITY Oxygen AFFINITY HB DEFECTS OFTEN ARE OFTEN ASSOCIATED TO POINT MUTATIONS SOLUBILITY External AA STABILITY Internal AA Oxygen AFFINITY Heme pocket AA or alpha/beta chain interactions A PROTOTYPE OF A POINT MUTATION DISEASE 6 Glu--> Val NB 6 Glu-->Lys give rise to HBC with a milder phenotype (It is better a basic but hydrophilic aa than an hydrophobic one) Other HBs with reduced solubility HBD (26 Glu--> Gln) very mild HBE (26 Glu--> Lys) slightly mild mixed phenotype UNSTABLE HEMOGLOBINS Often lethal for the embryo if homozygous, clinically evident in heterozygous (alpha 80%) Involves critical internal portions of the Hb chain Hb precipitates (Heinz bodies) with membrane damage and hemolysis (<MCHC) May worsen if particular drugs are given Diagnosis is often difficult with Hb electrophoresis (stability tests) HBs with altered 02 affinity INCREASED AFFINITY ERYTROCYTOSIS REDUCED AFFINITY CYANOSIS PM targeting the hb pocket, the 2,3 pg binding site HEMOGLOBIN FUNCTION THE O2 DISSOCIATION CURVE PO2:50 INCREASEDA FFINITY REDUCED AFFINITY METHEMOGLOBINEMIA PO2:100 HB with decreased oxygen affinity Often lethal for the embryo if clinically evident in heterozygous Methemoglobinemia involves two critical His portions of the Hb chain -->Tyr May be associated with anemia or erythrocytosis Typical feature is cyanosis Dioagnosis is often difficult with Hb electrophoresis (affinity tests) ANEMIA OR ERYTHROCITOSIS RELATE TO THE O2 DISSOCIATION CURVE PO2:50 ANEMIA ERYTHROCYTOSIS ERYTHROCYTOSIS PO2:100 HB with increased oxygen affinity Only heterozygous are known Often the alpha/beta interaction sites are involved Very mild conditions with erythrocytosis Often asymptomatic with only ruddy complexion Dioagnosis is often difficult with Hb electrophoresis (affinity tests) -THALASSEMIA AND HBF PERSISTENCE WHAT SHOULD BE KNOWN A large deletion of the -chain locus is the cause of both disease, one benign and one very severe The deletion is bigger in HBF persistence, probably encompassing the region responsible for switchin off the -genes at six months) Relationship between HBF and other hemoglobins (es HBS) RED CELL CYTOSKELETON STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA CYTOSKELETON DISORDERS VERTICAL DISORDERS HORIZONTAL DISORDERS (spherocytosis) (elliptocytocitosis) LOSS OF CONTACT BETWEEN MEMBRANE AND CYTOSKELETON PERTURBATION IN THE CYTOSKELETAL STRUCTURE WITH IMPAIRED RECOVERY DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA - Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana: anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2 o della membrana stessa: banda 3. - Sferocitosi - Ellissocitosi - Ovalocitosi - Stomatocitosi Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditaria Deficit di anchirina (>50%) Sostituzione aminoacidica Cambiamento di struttura e mutazioni nonsenso Difetti di splicing Delezioni geniche Traslocazioni bilanciate Deficit di spectrina Difetti della catena a (raro) Difetti della catena b (non comune) Anormalità (5%) della pallidina (proteina 4.2) Deficit della banda 3 (20%) Anormalità di spectrina Difetti della catena a (80%) Difetti della catena b (5%) Deficit di proteina 4.1 (15%) Ovalocitosi del Sud-Est dell’Asia Difetto della banda 3 (delezione di 9 aminoacidi alla giunzione dei domini citoplasmatico e transmembrana) SPHEROCYTOSIS SPHERCYTOSIS (SP) Many vertical defects induce SP. The most common are dominant It is basically a disorder associated to membrane losses It is usually characterized by a well compensated hemolytic process with occasional crises MCV is reduced, MCHC is incresed It is characterized by reduced osmotic resistence and increased autohemolysis It is basically cured with splenectomy SFEROCITOSI EREDITARIA - Più frequente difetto di membrana - Autosomica dominante nel 75% dei casi - Nel 25% casi autosomica recessiva o dominante a penetranza incompleta o neomutazione - Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o proteina 4.2 SFEROCITOSI EREDITARIA - Deficit di proteine determina perdita di coesione citoscheletro con strato lipidico soprastante - Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione di forma sferica - Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici. - Emolisi cronica. - Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta. SFEROCITOSI EREDITARIA QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO - Anemia di gravità variabile: da casi asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con dipendenza trasfusionale. -Reticolocitosi spiccata. - Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, LDH e urobilinogeno, aptoglobina. - Splenomegalia e calcolosi biliare. - Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati o infezione da parvovirus blocco temporaneo dell’ eritropoiesi con grave anemizzazione. SFEROCITOSI EREDITARIA DIAGNOSI - Segni di anemia emolitica iperrigenerativa normo-microcitica. - Morfologia eritrocitaria. - Ipersensibilità eritrocitaria alla lisi osmotica. - Analisi proteine di membrana OSMOTIC RESISTANCE IN SPHEROCYTES AND NORMOCYTES NaCl Concentrations % HEMOLYSIS Plasma SP NORMAL - SFEROCITOSI EREDITARIA TERAPIA SPLENECTOMIA: migliora nettamente la sopravvivenza eritrocitaria. Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata (aumenta rischio di sepsi da meningococco, pneumococco, hemophilus, soprattutto in età infantile). Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia grave, previa vaccinazione contro i suddetti batteri. ELLYPTOCYTOSIS ELLIPYOCYTOSIS (EP) Many horizontal defects induce EP. The most common are dominant It is basically a disorder associated to unability to recover from capillary-induced shape modifications It is characterized by a very well compensated hemolytic process MCV is not reduced, MCHC is not incresed NO reduced osmotic resistence Often requires no therapy. Splenectomy is effective if necessary STOMATOCYTOSIS (ST) DISEASE ASSOCIATED TO A PERMEABILITY DEFECT (protein 7.2) RBC BECOME FATTY. WITH REDUCED MCHC AND INCREASED MCV IT IS CHARACTERIZED BY A VERY WELL COMPENSATED HEMOLYTIC PROCESS THERE IS REDUCED OSMOTIC RESISTENCE OFTEN REQUIRES NO THERAPY. METABOLIC DISEASES OF THE RBC: WHAT SHOULD BE KNOWN Describe briefly the enzymatic pathways of RBC Know the basic functions of ATP, NADPH and 2,3PG in RBC Explain why many metabolic defects express mostly with anemia Describe epidemiology, pathogenesis and clinicakl features of GAPDH and PK deficiencies ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI VIE ENZIMATICHE ERITROCITARIE - Glicolisi anerobia: per produzione di ATP - Shunt dei pentosi (esosomonofosfati): per riconvertire glutatione ossidato (GSSG) a glutatione ridotto (GSH) utilizzato per proteggere da ossidazione i gruppi +++ SH dell’ emoglobina e ridurre Fe ++ (metaemoglobina) a Fe ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI - Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi): determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravità - Difetti più frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK) DEFICIT G6PD - Due varianti normali principali: G6PD tipo B, più comune, G6PD tipo A, più frequente nelle popolazioni africane. - Molte altre varianti più rare, con attività normale o ridotta. - Varianti mutate più frequenti: G6PD A- e “tipo mediterraneo” codificano per enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente. - Deficit enzimatico più grave nel “tipo mediterraneo”. DEFICIT G6PD: GENETICA Gene per G6PD su cromosoma X Malattia recessiva, legata al sesso: - maschi emizigoti: sani o malati - femmine omozigoti (sane o malate) o eterozigoti (portatrici) DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz. DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA - I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza. - Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo. - Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica. - I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi. DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO - Quadro di anemia emolitica normocitica ad insorgenza acuta, correlata all’ esposizione ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti con G6PD “tipo mediterraneo): Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni giorni. Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e insufficienza renale acuta. In rari casi, con deficit molto grave: anemia emolitica cronica. DEFICIT G6PD: DIAGNOSI - Esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica con reticolocitosi. - Dosaggio attività enzimatica: valore molto ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la crisi possibile valore normale dovuto a GR giovani sopravvissuti. DEFICIT G6PD: TERAPIA PROFILASSI: evitare esposizione a farmaci ossidanti e fave. TERAPIA CRISI EMOLITICA: idratazione, diuretici, trasfusioni se anemia molto grave Deficit di G6PD Farmaci che possono causare anemia Farmaci che possono essere emolitica in soggetti con deficit di G6PD somministrati a soggetti con deficit di G6PD e senza NSHA Antimalarici Pirimetamina con sulfadossina (Fansidar) Acido ascorbico Pirimetamina con dapsone (Maloprim) Aspirina Primachina Colchicina ?Clorochina Isoniazide Sulfonamidi Menadiolo Sulfametossazolo, Altri sulfonamidi Fenitoina Sulfoni Probenecid Dapsone, Tiazolosulfone Procainamide Altri composti antibatterici Pirimetamina Nitrofurantoina, Acido nalidixico Chinidina Antielmintici Chinino Beta-naftolo Trimetoprima Miscellanea ?Vitamina K, Naftalene (palline antitarma) Blu di metilene Doxorubicina, rasburicasi DEFICIT DI PK - Autosomico recessivo. - Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto. - Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP. - Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria. DEFICIT DI PK - Anemia di gravità variabile, normocromica e normocitica. - Esami di laboratorio indicativi di emolisi. - Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37°C) positivo. - Attività enzimatica ridotta. -TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.