Anafilassi da sforzo - Recenti Progressi in Medicina

Vol. 99, N. 7-8, Luglio-Agosto 2008
Pagg. 395-400
Anafilassi da sforzo
Federica Gani, Lucia Selvaggi, Davide Roagna
Riassunto. L’anafilassi indotta da esercizio fisico (AdS) è stata riconosciuta per la prima
volta nel 1980. Questa patologia può essere indotta da qualunque tipo di esercizio fisico,
ma il jogging sembra essere lo sport che più facilmente può scatenarla. I sintomi sono caratterizzati dal prurito con eritema e orticaria, associato ad angioedema, sintomi gastrointestinali o laringei a seconda dei casi, fino al quadro di shock conclamato. Il ruolo del
mastocita nella patogenesi dell’AdS è stato documentato dai livelli elevati di istaminemia
durante il test di provocazione in laboratorio e da aumentati livelli di triptasi durante l’episodio acuto. Come fattori predisponenti occorre ricordare gli alimenti che in modo specifico o aspecifico possono causare la malattia. Tra questi, i più importanti sembrano essere
il grano, i crostacei e i vegetali. Altri fattori favorenti sono i farmaci antiinfiammmatori non
steroidei (FANS), i fattori climatici e le variazioni ormonali. Il trattamento dell’attacco
acuto non differisce da quello comunemente impiegato in corso di anafilassi e comprende
l’uso dell’adrenalina e degli antiistaminici. Dal punto di vista preventivo, occorre interrompere immediatamente l’esercizio fisico non appena compaiono i sintomi premonitori
di un episodio acuto. Utile, inoltre, per prevenire eventuale AdS indotta da alimenti, non
praticare l’esercizio fisico prima che dal pasto siano trascorse 4-6 ore.
Parole chiave. Alimenti, anafilassi, esercizio fisico.
Summary. Exercise-induced anaphylaxis.
Exercise-induced anaphylaxis (EIA) was defined for the first time in 1980. EIA is associated with different kind of exercise, although jogging is the most frequently reported.
The clinical manifestations progress from itching, erythema and urticaria to some combination of cutaneous angioedema, gastrointestinal and laryngeal symptoms and signs of
angioedema and vascular collapse. Mast cell participation in the pathogenesis of this syndrome has been proved by the finding of an elevated serum histamine level during experimentally-induced attacks and by cutaneous degranulation of mast cells with elevated serum tryptase after attacks. As predisposing factors of EIA, a specific or even aspecific sensitivity to food has been reported and such cases are called “food-dependent EIA”.
Many foods are implicated but particularly wheat, vegetables, crustacean. Another precipitating factor includes drugs intake (non steroidal anti-inflammatory drugs), climate
variations and menstrual cycle factors. Treatment of an attack should include all the manoeuvres efficacious in the management of conventional anaphylactic syndrome, including the administration of epinephrine and antihistamines. Prevention of the attacks may
be achieved with the interruption of the exercise at the appearance of the first premonitory symptoms. To prevent the onset of EIA it is also suitable to delay the exercise practice after at least 4-6 hours from the swallowing of food.
Key words. Anaphylaxis, exercise, food.
Introduzione
È ormai ampliamente documentato come l’esercizio fisico, nelle persone predisposte, sia in grado
di indurre asma, orticaria, rinite o addirittura anafilassi.
I meccanismi patogenetici sono svariati e
comprendono forme IgE mediate scatenate da
inalanti, o alimenti ingeriti precedentemente allo sforzo, forme dovute all’attivazione mastocitaria aspecifica (alimenti, variazioni di osmolarità) ed infine forme dovute ad un meccanismo
colinergico1.
Nel 1980 è stata riconosciuta da Sheffer
una nuova forma di patologia legata all’esercizio fisico: l’anafilassi da sforzo (AdS)2.
Servizio di Allergologia Respiratoria, Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio, ASO San Luigi Gonzaga, Orbassano (Torino).
Pervenuto il 18 dicembre 2007.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008
Grazie alla sua definizione nosografica e alla conoscenza migliore del suo quadro clinico, sono cresciuti in letteratura, i dati che hanno permesso di
chiarirne la patogenesi e conseguentemente indirizzarne la profilassi e la terapia.
Quadro clinico
L’esordio clinico è caratterizzato da prurito
generalizzato, astenia e senso di calore, seguiti
dalla comparsa, inizialmente, di eritema e poi di
lesioni orticarioidi diffuse che tendono a confluire. Può essere presente angioedema alle estremità e al volto. È importante che il soggetto riconoEpidemiologia
sca precocemente questi sintomi e interrompa
immediatamente l’attività sportiva, onde evitare
I dati riguardo questa patologia risalgono a circa trent’anni fa e da allora ne sono stati segnalati diverse centinal’evoluzione verso la fase conclamata, caratterizia di casi, anche se si suppone che la prevalenza sia in auzata da dispnea prevalentemente inspiratoria,
mento per la maggior tendenza a praticare attività sporticon senso di costrizione in gola, associato talvolva nei paesi più sviluppati; è stato per ora segnalato un sota a broncospasmo. A questi sintomi si aggiungolo caso di morte, ma il dato potrebbe essere sottostimato3.
no disturbi gastroenterici: nausea, vomito, diarIl più lungo studio di coorte, condotto tramite querea e dolori addominali associati talora ad ipostionario su 279 pazienti seguiti per oltre 10 anni, ha
tensione, crisi vertiginoevidenziato che la malattia
se, con possibile evoluziocolpisce per lo più soggetti di
ne in collasso cardiocircoetà compresa tra i 10 e i 70
latorio e perdita di coanni con una lieve predomiL’anafilassi da sforzo è una patologia correnanza del sesso femminile di
scienza1.
lata all’esercizio fisico. Successivamente al-
età media intorno ai 37,5 anla prima definizione (Sheffer 1980), la letteni4,5. Gli episodi sono sporaI sintomi compaiono
ratura su di essa si è arricchita di studi finadici, variabili nel singolo cain genere dopo 20 minuti
lizzati ad ottimizzare la profilassi, il processo
so nel corso della vita, fino
dall’inizio dell’esercizio
diagnostico e la strategia terapeutica.
ad un massimo di una manifisico e si protraggono
festazione al mese.
per 3-4 ore, fino ad un
Qualsiasi esercizio fisico
massimo di 48-72 ore. A
può scatenare l’AdS, dal baquesta fase segue una sensazione di marcata
sket alla danza al tennis, ma gli Autori americani hanno segnalato una maggiore prevalenza tra gli appassioastenia, cefalea e senso di calore diffuso, che può
nati di jogging, forse perchè questa è l’attività fisica
protrarsi da qualche ora fino a 72 ore dall’episomaggiormente praticata negli USA2. È stata comunque
dio acuto.
anche segnalata la comparsa di AdS durante altre pratiche sportive, come la corsa, il salto in alto, il calcio6, il
Una caratteristica dell’anafilassi da sforzo è
tennis e altre attività aerobiche5.
che
i sintomi non compaiono tutte le volte che si
Vi è una stretta associazione tra AdS e eczema, asma o
pratica
attività fisica, bensì quando concomitano
4-6, confermata dal fatto che la maggior parrinite allergica
una serie di fattori scatenanti come quelli soprate dei soggetti che soffrono di AdS prima dei 20 anni sono
citati3.
atopici. Quando invece la malattia si manifesta più tardivamente è più difficile evidenziare nei pazienti una storia
personale o familiare positiva per malattie allergiche7.
Eziopatogenesi
Molto spesso l’esercizio fisico da solo non è sufficiente a scatenare l’AdS, ma sono necessari altri cofattori affinchè il paziente manifesti la sintomatologia: ad esempio l’ingestione di alimenti prima dello sforzo, dal momento che tale patologia si manifesta preferibilmente
nel periodo post prandiale1.
Tra i fattori favorenti occorre ricordare le condizioni meteorologiche, in quanto il maggior numero di
reazioni anafilattiche si sono manifestate nei mesi più
caldi o più freddi, o quando il clima è particolarmente
umido8; e anche l’assunzione di farmaci quali aspirina e
altri FANS9, penicilline e cefalosporine3. Un ruolo rilevante è svolto dal ciclo mestruale: sembra infatti che
l’AdS sia più frequente durante la fase premestruale
tanto che nelle pazienti affette da tale patologia si raccomanda di limitare l’attività sportiva durante tale fase
del ciclo4,5.
È raro che l’AdS si manifesti in età pediatrica,
ma è da tenere in considerazione quando un bambino
manifesta un episodio anafilattico in corso di attività
sportiva. Purtroppo in questi casi la prognosi non è attualmente conosciuta10.
Una certa ereditarietà è stata suggerita dal riscontro
di una maggiore incidenza di AdS in alcune famiglie. In
uno studio sono stati descritti addirittura sette maschi
di tre generazioni successive con disturbi cutanei e respiratori indotti da esercizio fisico11.
Ad oggi, non si conoscono esattamente le cause di questa sindrome e – in rapporto al meccanismo patogenetico – se ne distinguono tre
forme:
1) forma indipendente dall’ingestione di cibo;
2) forma dipendente dall’ingestione di cibo;
3) forma dipendente dall’ingestione di uno specifico alimento.
Le ultime due forme sono le più frequenti dal
momento che in oltre il 50% dei pazienti l’AdS si
manifesta in stretto rapporto cronologico con il pasto, in alcuni casi legato all’assunzione di un cibo
specifico, ma talora quando l’attività fisica è preceduta dall’ingestione di qualsivoglia alimento12.
In questi casi i sintomi compaiono circa 1-3 ore dopo l’ingestione di cibo e dai 30 ai 45 minuti dall’inizio dell’esercizio fisico3 anche se alcuni Autori
hanno descritto reazioni anafilattiche a distanza
di 5 ore dal pasto13.
F. Gani, L. Selvaggi, D. Roani: Anafilassi da sforzo
Si suppone che il cibo, assorbito in maggiore
quantità proprio grazie all’esercizio fisico, induca in
modo aspecifico la degranulazione mastocitaria, con
conseguente aumento dell’istaminemia e della triptasi che sarebbero responsabili dell’insorgenza dell’AdS. Ciò è confermato dal fatto che nei soggetti affetti da tale sindrome: a) sono stati evidenziati livelli di istaminemia significativamente superiori in
condizioni basali e dopo test da sforzo rispetto ai
controlli sani14; b) sono stati riscontrati livelli elevati di triptasi e di istamina durante l’episodio acuto15; c) biopsie cutanee effettuate dopo l’attività fisica mostrano segni di degranulazione mastocitaria15.
Indubbiamente più frequenti sono i casi
nei quali lo sforzo fisico scatena l’anafilassi
in soggetti con sospetta allergia alimentare
IgE mediata.
In genere, l’esercizio fisico segue l’ingestione di
alimenti, ma in rari casi può precederla. Si tratta
di soggetti con storia familiare o personale di atopia che presentano test cutanei e/o Rast positività
per alcuni alimenti. L’esercizio fisico determinerebbe il manifestarsi dalla reazione allergica aumentando l’assorbimento dell’allergene che si legherebbe così massivamente alle IgE specifiche
mastocitarie, con conseguente liberazione di mediatori caratteristici della reazione allergica.
Gli alimenti più spesso responsabili sono
i gamberi3, le ostriche, le vongole e il pesce in generale5,il cavolo16, le noci17, le nocciole18, le arachidi19 il pomodoro20, il sedano5, le pesche, le arance19, le mele, le uova21, il riso20, il
manzo, il maiale22 e il formaggio16. Il fatto singolare è che tali alimenti non sono in grado di
scatenare alcuna sintomatologia in condizioni di
riposo ma solo sotto sforzo. Per questo motivo è
improprio parlare di allergia alimentare.
Un altro alimento che spesso entra in causa nel
determinare AdS è il grano; ed è per questo motivo
che, negli anni, molti studi sono stati condotti per
conoscere quale fosse l’allergene responsabile della
malattia in questi soggetti. Inizialmente, in uno
studio condotto su 18 soggetti, è stato dimostrato
come la sostanza responsabile dell’AdS fosse una
nuova gliadina, la gamma gliadina, allergene verso il quale non reagiscono né i soggetti allergici al
grano né gli intolleranti al glutine. Nonostante ciò,
nella maggior parte di questi pazienti la dieta priva di glutine portava ad una completa remissione
della sintomatologia23. In seguito, la omega 5 gliadina è stata identificata come l’allergene maggiore
responsabile dell’AdS. Tale antigene presenta una
certa cross reattività con la 35 e 70 gamma segalina del riso e la 3 gamma ordeina dell’orzo, come documentato da dati in vivo (prick test) e in vitro (immunoblotting, dosaggio di IgE specifiche) di 23 pazienti con AdS dopo ingestione di grano, facendo così supporre che anche il riso e l’orzo possano indurre anafilassi in questi soggetti24.
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Successivamente è stato dimostrato che l’attivazione della transglutaminasi intestinale durante
l’esercizio fisico determina la formazione di grossi
complessi di allergene, facilitando il legame di peptidi derivati dalla gliadina omega 5 con le IgE specifiche, cui consegue la reazione anafilattica. Gli autori spiegherebbero così il perché l’alimento ingerito
da solo non crea alcun problema, mentre l’associazione con l’esercizio fisico è in grado di scatenare la
sintomatologia acuta25. Inoltre, l’esercizio fisico e la
concomitante assunzione di aspirina aumentano
l’assorbimento della gliadina, come documentato da
un aumento dei livelli sierici di tale allergene nei
soggetti sottoposti a challenge specifico, fornendo così una ulteriore ipotesi patogenetica della malattia26.
Studi più recenti hanno poi chiaramente dimostrato come gli epitopi coinvolti nelle reazioni allergiche alle proteine del grano e nell’anafilassi da
sforzo dopo ingestione di grano siano differenti. In
quest’ultimo caso sembra infatti siano coinvolte la
gliadina omega 5 e la glutenina ad alto peso molecolare, sostanze non implicate nella classica allergia alimentare27,28. Autori italiani suggeriscono invece come il più importante allergene del frumento, coinvolto nell’allergia alimentare, sia l’inibitore
dell’alfa amilasi e come questo possa avere un ruolo anche nell’AdS29.
Oltre agli alimenti, occorre infine ricordare che
ci sono state segnalazioni sporadiche di AdS legate all’amalgama dentaria30 a indicare come vari e
spesso impensabili possono essere i fattori scatenanti questa patologia.
Diagnosi
Generalmente, la storia clinica ci permette di
sospettare la malattia, ricordando che non sempre
l’esercizio fisico scatena l’anafilassi, ma spesso assumono un ruolo importante i fattori concomitanti scatenanti, quali l’ambiente freddo e
umido dove viene praticata l’attività sportiva e la
concomitante assunzione di farmaci. Questi ultimi
possono essere considerati tali, se assunti 4-6 ore
prima dell’esercizio fisico3 Nella tabella 1 sono
esposti i criteri fondamentali perché si debba sospettare un’anafilassi da sforzo, come suggerito da
Caffarelli1.
In caso si sospetti una AdS indotta da alimenti,
è utile eseguire i test cutanei alimentari associati
eventualmente alla ricerca delle IgE specifiche sieriche.
Tabella 1.
• Episodi delle alte vie respiratorie e/o collasso, rush
cutaneo /orticaria scatenati dall’esercizio.
• Anafilassi non comparsa in seguito a bagni caldi,
docce, febbre o altri fattori che aumentano la temperatura corporea.
• Collasso non dovuto alla disfunzione di un organo come cuore, polmone o cervello.
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Questi esami, in genere, risultano positivi nelle
forme di AdS dipendenti da uno specifico alimento,
ma sono negativi quando la patologia non dipende
da un alimento specifico1. Per formulare una corretta diagnosi è però necessario il test da sforzo che
si propone di riprodurre in laboratorio le condizioni
in grado di scatenare l’AdS. Possono essere utilizzati a tal proposito la corsa libera, il treadmill e il cicloergometro3. Nel caso di sospetta AdS da alimenti, l’ingestione dell’alimento “incriminato” non provoca alcun sintomo, ma le manifestazioni cliniche si
palesano solo quando a questo fa seguito il test da
sforzo che va effettuato da pochi minuti a tre ore dopo l’ingestione dell’alimento stesso6. Il test andrebbe effettuato 3 volte: prima a digiuno, poi preceduto dagli alimenti “non sospetti” ed infine dall’alimento “sospetto”1. Un test negativo non esclude a
priori una diagnosi di AdS in quanto – come già detto – spesso sono necessari alcuni cofattori affinchè si
manifesti la sintomatologia.
Per quanto riguarda i dati di laboratorio, è
stato dimostrato un aumento dell’istaminemia correlato ad una risposta positiva al test da sforzo e,
come in tutte le forme di anafilassi, un aumento
dei livelli sierici di triptasi, entrambe marker di attivazione mastocitaria14,15.
Uno studio recente ha analizzato i livelli sierici
di noradrenalina e istamina prima e dopo il test da
sforzo in un soggetto affetto fa AdS da alimenti, dimostrando invece che i sintomi anafilattoidi sono accompagnati da un incremento nel plasma di noradrenalina, senza una significativa correlazione tra
l’intensità dei sintomi e i livelli sierici di istamina31.
Nel caso di aritmie cardiache potenzialmente
scatenate dall’esercizio fisico, l’elettrocardiogramma dirime il dubbio diagnostico.
La reazione vaso-vagale invece è per lo più caratterizzata dal pallore cutaneo accompagnato da
bradicardia, piuttosto che dalla tachicardia caratteristica dello shock anafilattico.
Particolarmente impegnativa è la diagnosi differenziale con l’orticaria colinergica in quanto bisogna tenere presente che: 1) tale forma di orticaria insieme all’orticaria fisica può essere associata
all’AdS nello stesso soggetto; 2) entrambe le malattie si manifestano maggiormente nei soggetti
atopici giovani3. Generalmente, però, l’orticaria fisica si manifesta con lesioni pomfoidi di piccole dimensioni in seguito sia a sforzo fisico sia ad aumento della temperatura corporea, come, ad esempio, un bagno caldo, un’emozione, o un episodio febbrile. Inoltre l’orticaria colinergica eccezionalmente comporta il coinvolgimento addominale o cardiocircolatorio, anche se sono state descritte rare
forme associate ad anafilassi; questi casi sono da
considerare varianti atipiche dell’anafilassi da
sforzo2.
Diagnosi differenziale
Vista la molteplicità delle manifestazioni precoci dell’AdS, la diagnosi differenziale si pone anche con: a) asma da sforzo caratterizzata però dall’assenza di interessamento cutaneo e addominale
e dall’esclusivo coinvolgimento bronchiale; b) sindrome da carcinoide che si manifesta però con
flush cutaneo anzichè con orticaria, con coliche addominali e con scarso interessamento respiratorio.
Caratteristica di tale sindrome è inoltre l’aumento
della serotonina sierica.
Si pone principalmente con le patologie espresse in tabella 2.
Prognosi
Quando la malattia si manifesta con il quadro
clinico dello shock anafilattico, la diagnosi differenziale si pone con l’anafilassi da cause conosciute laddove l’anamnesi del rapporto temporale con
l’assunzione di farmaci o alimenti (non associata a
sforzo) o la puntura d’insetti è dirimente.
Più difficile la diagnosi di anafilassi idiopatica,
non riconducibile ad una precisa eziologia, la cui
incidenza non è conosciuta e la cui diagnosi è, in
genere, di esclusione.
Tabella 2.
• Anafilassi da farmaci, alimenti, puntura d’insetti,
idiopatica
• Reazione vaso-vagale
• Orticaria
Poco si conosce sull’andamento clinico della
malattia dal momento che pochi studi sono stati
condotti a lungo termine e la malattia dipende da
molti fattori. In uno studio condotto da Shadick su
279 pazienti seguiti nel tempo, è stato evidenziato un miglioramento dei sintomi nel 47% dei casi
e una stabilizzazione della malattia nel 46% dei
casi, con la scomparsa dei sintomi nell’ultimo anno nel 41% dei pazienti. La frequenza degli episodi era molto variabile nell’arco di un anno e si riduceva in modo significativo in quei soggetti che
avevano messo in atto le corrette norme di profilassi. Queste comprendevano una riduzione della
pratica dell’esercizio fisico durante il periodo dell’impollinazione (nel 46% dei casi) o durante periodi di clima troppo umido (nel 34% dei casi) o
troppo caldo o troppo freddo (nel 46% dei casi).
Utile infine è stato eliminare alcuni cibi dalla dieta (nel 45% dei casi)5.
• Carcinoide
• Aritmie cardiache
• Asma da sforzo
Da ciò si deduce che solo eliminando o riducendo i fattori favorenti la insorgenza, si
può modificare la storia clinica dell’AdS.
F. Gani, L. Selvaggi, D. Roani: Anafilassi da sforzo
Scarsi sono i dati riguardo l’andamento dell’AdS
in gravidanza anche perchè le donne gravide riducono l’attività fisica. Dal momento che in alcuni casi
la frequenza degli episodi aumenta quando ritornano a praticare sport nel post partum, è raccomandabile riprendere l’attività sportiva molto gradatamente5.
Profilassi
È molto importante che i soggetti affetti
da AdS pratichino l’esercizio fisico graduando lentamente i carichi di lavoro, imparando
inoltre a riconoscere le prime manifestazioni
cliniche della malattia in modo da interrompere subito lo sforzo ad una loro comparsa.
Sarebbe inoltre opportuno che praticassero attività sportiva in compagnia di persone che conoscono la patologia, addestrate ad intervenire in caso di necessità.
Dal momento che spesso la precedente ingestione di cibo risulta il fattore scatenante e che sono state descritte anche reazioni anafilattiche tardive, è necessario che il paziente pratichi l’attività
sportiva a distanza di almeno 4 o in alcuni casi 6
ore dal pasto13.
L’uso profilattico di antistaminici prima dell’esercizio fisico non è sufficiente a prevenire la
comparsa di AdS ed inoltre, inibendo la comparsa
dei sintomi cutanei, toglie al paziente i segni premonitori dello shock che gli farebbero da campanello d’allarme per interrompere lo sforzo.
Anticolinergici, beta-adrenergici e inibitori delle fosfodiesterasi non sono risultati efficaci nel prevenire l’AdS, mentre qualche risultato è stato ottenuto con il DSCG per os o inalatorio3.
Terapia
Non esistono studi controllati sulla prevenzione
farmacologica dell’AdS in quanto la malattia è rara
e compare in modo incostante dopo l’esercizio fisico.
Il trattamento d’emergenza è lo stesso di tutti i tipi
di anafilassi32. Farmaco d’elezione è l’adrenalina autoiniettabile soluzione 1:1000 da utilizzare per via intramuscolare. Segue la somministrazione di anti-istaminici e steroidi sistemici. Il
paziente deve poi essere trasportato nell’ospedale
più vicino per essere attentamente monitorizzato .
Anche se si è ottenuta una remissione rapida dei
sintomi dopo l’uso dell’adrenalina e attualmente
non sono state documentate successive reazioni tardive di AdS, è opportuno tenere il paziente in osservazione per 6 ore dall’episodio acuto3.
Come per tutti i soggetti che hanno manifestato episodi anafilattici: attenzione all’uso
di beta bloccanti e ACE inibitori nei pazienti con
AdS in quanto i primi possono far sì che la terapia
con adrenalina risulti inefficace e i secondi possono
rendere più grave la reazione anafilattica33.
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Conclusioni
1. La anafilassi da sforzo è una patologia attualmente rara, la cui incidenza sembra però aumentare per la maggior tendenza a praticare attività fisica.
2. La sua storia naturale non è ancora stata
chiarita definitivamente, ma sembra che la
frequenza degli attacchi tenda a stabilizzarsi o a diminuire con il passare del tempo.
3. La terapia d’elezione è quella classica dello
shock anafilattico, associata alla sospensione immediata dell’esercizio fisico. Per questo
motivo la conoscenza da parte del medico e
del paziente dei fattori causali e scatenanti
assume un ruolo cruciale nella strategia profilattica che deve essere messa in atto per
controllare la malattia.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Federica Gani
Azienda Sanitaria Ospedaliera
San Luigi Gonzaga
Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
10043 Orbassano
E-mail: [email protected]
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