Presentazione di PowerPoint - Corso di Laurea in Infermieristica

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di
differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo)
Espressione
leucemica
Midollo osseo
Malattia sistemica
Acuta/cronica
Espressione
linfomatosa
Tessuto linfatico
periferico
Malattia localizzata o
diffusa
Alto/basso
grado
Immunosecernente
Gammapatie
monoclonali
MGUS, MM, MW,
amiloidosi, Criogl. I-II
Eterogeneità
Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
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SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Espressione
leucemica
Espressione
linfomatosa
Immunosecernente
Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
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EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI
Incidenza, età di insorgenza, sex ratio variabili a seconda dei vari istotipi
e dell’area geografica
Linfoma B diffuso a grandi cellule:
15 / 100.000 anno in USA
1.2 / 100.000 anno in Cina
Più frequenti nell’adulto/anziano
Prevalenza maschile
Più frequenti in corso di malattie del sistema immune (immunodeficienze primitive o acquisite, malattie autoimmuni, ecc…)
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PRESENTAZIONI CLINICHE
Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
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Edema a mantellina
Linfedema dello scroto
e degli arti inferioriEmatologia - 4 -linfomi e mieloma
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EZIOLOGIA
Agenti infettivi: EBV
 Linfoma di Burkitt endemico e sporadico;
 Linfoma HIV associati
 Linfoma di Hodgkin
HHV8  Linfoma delle sierose; M. di Castleman
HCV
 Immunocitoma, altri LNH, crioglobul. II
HLTV-1  Linfoma/leucemia T
HIV
HP
 linfoma MALT gastrico
B. Burgdorferi (?)  cutaneous MALT
Agenti chimici: pesticidi, farmaci citotossici, ciclosporina (altri immunosoppr.)
Agenti fisici: radiazioni
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FISIOPATOGENESI
LINFOMI AD ALTO GRADO
• prevalente componente replicativa (alto indice mitotico)
• malattia in genere aggressiva, che richiede trattamento
immediato
• possibilità di eradicazione
LINFOMI A BASSO GRADO
• bassa componente replicative (basso indice mitotico)
• inibizione dell’apoptosi (malattia da accumulo)
• decorso in genere cronico indolente, caratterizzato da fasi di
remissione e successive ricadute; a volte si può aspettare
ad iniziare il trattamento
• possibile evoluzione verso una forma ad alto
• malattie curabili ma difficilmente eradicabili
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RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI NELLE
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Linfomi non Hodgkin
Leucemia/linfoma
a precursori:
t(9;22)
t(4;11)
t(8;14)
…
t(14;18) (follicolare): bcl-2
t(11;14) (mantellare): bcl-1
t(8;14) (Burkitt): myc
t(9;14) (immunocitoma): pax-5
t(1;14) (MALT): bcl-10
…
LLC
del 13q
+12q
del 11q
del17p
…
t(2;5) (ALK linfoma): NPM-ALK
t(11;18) (MALT): API2-MALT1
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RUOLO DEI MARCATORI CITOGENETICI/MOLECOLARI
• Inquadramento diagnostico
• Valore prognostico
• Valutazione della malattia minima residua
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LINFOMI NON HODGKIN: DIAGNOSI
Biopsia linfonodale (no agoaspirato!)
Esame istologico
Esame immunoistochimico
Citogenetica
Analisi Molecolare
Valutazione profilo genotipico
Tissue microarrays
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STADIAZIONE DEI LINFOMI
A cosa serve?
Come si esegue una stadiazione?
Che sistema classificativo si applica?
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Modified Ann Arbor Staging of NHL
Stage I: Involvement of a single lymph
node region
Stage II: Involvement of 2 lymph node
regions on the same side of the
diaphragm
Stage III: Involvement of lymph node
regions on both sides of the diaphragm
Stage IV: Multifocal involvement of 1
extralymphatic sites ± associated
lymph nodes or isolated extralymphatic
organ involvement with distant nodal
involvement
The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.
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Interessamento mediastinico
Massa
mediastinica
bulky
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Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
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TERAPIA
• Identificazione dell’istotipo
• Definizione dello stadio
• Definizione del rischio
• Caratterizzazione clinica del paziente
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OPZIONI TERAPEUTICHE
• “Watch and wait”
• Chemioterapia
• Radioterapia
• Immunoterapia (anticorpi monoclonali, vaccinoterapia)
• Chemioterapia sovramassimale seguita da trapianto di
cellule staminali autologhe
• Trapianto di cellule staminali allogeniche
• Nuovi farmaci “biologici”
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CYTOTOXIC MECHANISMS OF
MONOCLONAL ANTIBODIES
Effector cells/
Complement
Apoptosis
Radiation/
Radionuclide
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Toxin/Drug
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RITUXIMAB
IgG1, k
CD20
Malignant
B cell
CD20
Killer
leukocyte
Rituximab
Complement
Rituximab
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RITUXIMAB + CHEMIOTERAPIA
• Meccanismo d’azione diverso
• Non resistenza crociata
• Non sovrapposizione di tossicità
• Rituximab aumenta la citotossicità di Fludarabina,
Ciclofosfamide, Doxorubicina e Cisplatino
• Down – regulazione della proteina Bcl
• Fludarabina down - regola CD55, CD59
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Sindromi linfoproliferative croniche
Caratteristiche comuni
• Espansione della malattia più per accumulo che per attiva
replicazione.
• Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo
di inibizione dell’apoptosi.
• Decorso spesso indolente.
• Difficile eradicazione.
• Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva.
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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Definizione
La LLC è una neoplasia
ematologica caratterizzata dalla
proliferazione ed accumulo nel
sangue, midollo e tessuti
linfatici, di piccoli linfociti
apparentemente maturi di origine
B-linfocitaria.
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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Epidemiologia
• La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle leucemie) e
la più frequente nei paesi Occidentali.
• Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali), ma
circa 30 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni
• Età mediana di insorgenza 65 anni
• M/F: 2/1
• Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni; 1/3 < 60 anni
• Rara negli orientali anche dopo immigrazione nei paesi occidentali
(l’influenza genetica ha maggior importanza dei fattori ambientali
nella patogenesi della malattia)
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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Patogenesi
• Progressivo accumulo di linfociti B monoclonali scarsamente
proliferanti (arrestati in G0-G1), funzionalmente incompetenti,
con prolungata sopravvivenza.
• Iperespressione di bcl-2 (ipometilazione del DNA) con
inibizione dei meccanismi di apoptosi.
• Alterazioni a carico del DNA.
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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Aspetti clinici
• Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epatosplenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogammaglobulinemia
• Diagnosi spesso occasionale
• Decorso molto eterogeneo, spesso indolente ma progressivo
• Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed
immunodeficienza
• Principale causa di mortalità: infezioni
• Complicanze autoimmuni
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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Sopravvivenza secondo l’anno di diagnosi
1.0
0.9
> 1990
0.8
Survival
0.7
0.6
1980–1990
0.5
0.4
0.3
< 1980
0.2
0.1
0
4
8
Years
12
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20
27
Montserrat, 2003
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Fattori prognostici negativi
• Stadio avanzato (Rai o Binet)
• Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc
• Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi)
• Cariotipo sfavorevole (11q- / 17q-)
• [Mutazione p53 (17q-): resistenza alla terapia]
• Elevati livelli di TK (>7 U/L), β2-microglobulina (>3.5 mg/L)
• Elevati livelli di CD23 solubile
• IgVH unmutated / CD38+, ZAP-70+ (origine pre-germinale)
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ANALOGHI PURINICI
“
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Meccanismo d’azione “multiplo”
1. Incorporazione
di Fludara nel DNA
Arresto
sintesi DNA
Arresto
trascrizione RNA
2. Incorporazione
di Fludara in RNA
3. Inibizione della riparazione del
DNA dei danni indotti da altri agenti
(UV, RT, alchilanti)
Morte
cellulare
4. Induce l’apoptosi
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GAMMAPATIE MONOCLONALI
MALATTIE DEI LINFOCITI B CARATTERIZZATE
DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE
PRODUCONO GLI ANTICORPI E DALLA SINTESI
E SECREZIONE DI UNA IMMUNOGLOBULINA
OMOGENEA MONOCLONALE
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PLASMACELLULE
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MIELOMA MULTIPLO
CRITERI DIAGNOSTICI
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MIELOMA MULTIPLO
CLINICA
• INTERESSAMENTO APPARATO SCHELETRICO
• INSUFFICIENZA RENALE
• MORBILITA’ INFETTIVA
• IPERCALCEMIA
• MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
• SINDROME DA IPERVISCOSITA’
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QUADRI DEL MM E LORO PATOGENESI
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MIELOMA MUTLIPLO
CLASSIFICAZIONE IN STADI
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MIELOMA MULTIPLO
OVERALL SURVIVAL
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LA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO
TERAPIA A DOSI CONVENZIONALI:
MP
VAD
Passato
(IFN-)
Talidomide
Bortezomib
Talidomide + bortezomib + desametasone
Lenalidomide
TERAPIA AD ALTE DOSI:
Autotrapianto
Doppio autotrapianto
Trapianto allogenico
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Trapianto allogenico non mieloablativo
Presente
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TALIDOMIDE
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TALIDOMIDE
STORIA:
–
’54 viene sintetizzata
–
’57 entra in commercio come sedativo
–
’61 ritirata dal commercio per l’effetto teratogeno
–
’65 scoperto l’effetto antiinfiammatorio e
immunomodulatore nell’eritema nodoso leproso
–
’98 approvata dalla FDA come terapia dell’ENL
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TALIDOMIDE
MECCANISMO D’AZIONE
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TALIDOMIDE
LA TALIDOMIDE NEL MIELOMA MULTIPLO:
1. La chemioterapia ad alte dosi ha consentito un
prolungamento della durata della risposta e della
sopravvivenza, senza però riuscire a superare la
farmaco-resistenza della malattia.
2. I principi fondamentali che giustificano l’uso della
Talidomide nel MM sono la dimostrazione della
capacità antiangiogenetica del farmaco e della
associazione significativa tra neoangiogenesi
midollare e attività della malattia mielomatosa.
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PROBLEMATICHE CLINICHE
DEL MIELOMA SINTOMATICO
• Malattia ossea con dolore e fratture
patologiche
• Ipercalcemia
• Insufficienza renale
• Anemia
• Infezioni ricorrenti
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Risonanza Magnetica - Mieloma multiplo
Localizzazioni scheletriche più frequenti
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RADIOLOGIA TRADIZIONALE
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PERCHE’ LA RMN?
1. IMPORTANTE % DI NEGATIVITA’ ALL’RX
Lecouvet, 1997- Br J Haematology
2. VALUTAZIONE ESTENSIONE EXTRAOSSEA
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MALATTIA OSSEA NEL MIELOMA MULTIPLO
QUALITA’ DELLA VITA
• DOLORE
• FRATTURE PATOLOGICHE:
insufficienza respiratoria
complicanze neurologiche
• IPERCALCEMIA
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INSUFFICIENZA RENALE
patogenesi
1. Lesioni tubulari secondarie alla
deposizione di catene leggere
2. Iperecalcemia
3. Iperuricemia
4. Disidratazione
Fattori
5. Farmaci nefrotossici
precipitanti
6. Infezioni urinarie concomitanti
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ANEMIA
patogenesi
1. Infiltrazione plasmacellulare del midollo
1. Insufficienza renale con ridotta produzione
di eritropoietina
3. Anemia da malattia cronica
citochine che
inibiscono l’eritropoiesi
sopravvivenza dei
globuli rossi
ferro intrappolato
nei macrofagi
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TERAPIA DI SUPPORTO
•ERITROPOIETINA
•DIFOSFONATI
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