Presentazione di PowerPoint

Convulsioni febbrili
Semplici e Complesse
Antonio Varone
Obiettivi
• Definire le convulsioni febbrili semplici e
complesse
•
Descriverne l’eziologia e fisiopatologia
•
Descrivere i rischi di epilessia
•
Sindromi correlate alle convulsioni febbrili
•
Definire le basi del trattamento
Introduzione
Le CF sono le convulsioni più comuni nell’età
pediatrica (bambino tra 1 e 10 anni).
Khair and Elmagrabi 2015
Sono la principale causa di accesso al pronto
soccorso pediatrico
Storicamente le CF sono classificate come
«benigne»
La natura benigna tuttavia va attentamente
riconsiderata dato che ci sono un numero di
presentazioni atipiche con variabile outcome
Introduzione

Lennox fu il primo clinico a studiare la storia e i
fattori di rischio di progressione in epilessia
(LENNOX, 1949)

Van Der Berg et al (1969) : review su tutti i
disordini convulsivi del bambino, conclusero che
le CF sono «probabilmente» benigne con
prognosi generalmente buona, tuttavia
possono avere una rara evoluzione in una
futura epilessia
Introduzione

Ellenberg e Nelson (1978) :
incominciarono a distinguere le CF
prolungate e ricorrenti con necessità
di un trattamento urgente e maggiore
attenzione clinica, evidenziando una
possibile correlazione con lo sviluppo
psicomotorio
Introduzione


American Academy of Pediatrics’ (AAP)
committee (2000)
International League Against Epilepsy
(ILAE) (2009)
svilupparono linee guide per la
gestione delle CF
EPIDEMIOLOGIA



Le CF si verificano nel 2 – 3 % dei
bambini al di sotto dei 5 anni di età.
Picco di incidenza nel secondo anno di
vita
460 casi ogni 100.000 bambini
(gruppo di età compreso tra 0 – 4
anni)
Shinnar, 2003
Definizione
Ci sono cronologicamente tre definizioni

National Institutes of Health (NIH) (1980) : evento
convulsivo che si verifica nel bambino, di solito tra i 3
mesi e i 5 anni di età, associato a febbre con nessuna
evidenzia di infezione cerebrale o causa definita

ILAE (1993) : stessa definizione ma con estensione
dell’età già dal 1° mese di vita, ed escludendo sempre le
convulsioni febbrili sintomatiche (da infezione del SNC) o
precedenti crisi neonatali.
Definizione

American Academy of Pediatrics (AAP)
(1999) :
Crisi che si verificano nei bambini con
febbre con età tra i 6 e 60 mesi senza
evidenzia di infezione del SNC, disturbi
metabolici o anamnesi per convulsioni
senza febbre
Definizione
Generalmente i criteri accettati per CF :





Convulsione associata a temperatura di 38°
o più
Al di sotto di 6 anni di vita
Senza segni di affezione acuta del SNC
Assenza di disturbi metabolici causa di
convulsioni
Assenza di convulsioni afebbrili precedenti
Definizione : CF Semplici

Crisi convulsiva generalizzata di durata non
superiore a 15 ‘, non ripetuta nelle 24 ore, in
corso di febbre non dovuta ad affezione acuta
del SNC, in bambino con età tra i 6 mesi e i 5
anni, senza precedenti neurologici (senza
danno pre-, peri o postnatale, normale
sviluppo psicomotorio e senza precedenti
convulsioni afebbrili)
AAP, Pediatrics, 1996; AAP, Pediatrics, 1999; Fukuyama, 1996.
Definizione : CF complessa

Crisi convulsiva focale o generalizzata
prolungata, durata superiore ai 15’ o
ripetuta nelle 24 ore, e/o associata ad
anomalie neurologiche post-ictali
(paresi post-critica).
CF : eziologia e fisiopatologia

Effetto diretto dell’ipertermia ipervetilazione
compensatoria alcalosi cerebrale
aumento
eccitabilità neuronale
crisi convulsiva
Menkes , 1997
Schumann et al, 2006
(questo non spiega per es. perché alcuni bambini
presentano crisi rispetto ad altri ?)
CF : eziologia e fisiopatologia



Suscettibilità genetica : ruolo determinante
Si basa su un ampio gruppo di varianti genici
con conseguente vulnerabilità nello sviluppo
neuronale con alterazioni dei canali del sodio,
disregolazione ipotalamica, ed eccitabilità sia
ippocampale che corticale.
Fattori ambientali ( incluse cause non febbrili)
possono essere coinvolti attraverso vie
disregolatorie metaboliche e neurotropiche
Sisodiya S. : Nature Genetics, 2014
CF : eziologia e fisiopatologia

Certi canali del sodio nel cervello sono
sensibili alla temperatura e possono
generare una attività neuronale
sincronizzata associato a febbre.
Shibasaki et al : J Neurosci 2007
Thomas et al : Ann Neurol 2009
Rischio di prima CF
Molti fattori di rischio sono stati suggeriti
nell’ indurre la crisi convulsiva :


Febbre elevata più rilevante dell’ascesa della
temperatura febbrile (Berg,1993)
Familiarità per CF in parenti di primo grado
(Hampers, 2011)

Alterato sviluppo psicomotorio, prolungata
permanenza ospedaliera neonatale (più di 28
giorni)
Hampers, 2011
CF : SEMPLICE






Breve crisi in corso di affezione febbrile
Bambini tra i 6 mesi e 5 anni di età
Crisi generalizzata, clonica o tonico-clonica
Durata inferiore ai 15’
Non ricorrenza nello stesso episodio
febbrile
Non deficit neurologici
Gravers et al, 2012
CF : SEMPLICE



Non c’è bisogno di esami di laboratorio di
routine, ma gli elettroliti e la glicemia vanno
praticati soprattutto se gastroenterite.
EEG non è raccomandato
Neuroimaging non raccomandate (solo in casi
particolari, es. con storia di trauma o
manifestazioni neurologiche post-ictali insolite)
Mittal R, 2014
CF : SEMPLICI
Paziente con età inferiore a 18 mesi

Valutare l’opportunità di rachicentesi : i
segni e i sintomi di meningite possono
essere minimi o assenti in questa età.
(Casasoprana et al, 2013)

Raccomandato il ricovero
CF Semplici : terapia


1980, Camfied et al : terapia con fenobarbital
riduceva la ricorrenza di crisi dal 25 al 5%,
tuttavia effetti collaterali significativi erano
descritti in circa il 40% dei pazienti.
1980, Ngwane e Bower : confronto tra valproato
sodico, fenobarbital e placebo. Recidiva di crisi
solo nel 4% con VPA rispetto al 35% nel gruppo
di controllo. VPA molto efficace nel trattare le CF
senza riscontro di gravi effetti collaterali
CF SEMPLICI : nuovo concetto
«terapia intermittente»


1993, Rosman et al : la terapia intermittente
durante la febbre con diazepam in pazienti a
rischio di recidive di CF riduceva
significativamente la ricorrenza di crisi
1993, Schnaiderman et al : efficacia di
antipiretici nel prevenire le CF. L’uso
continuativo o intermittente di antipiretici non
sembra essere di aiuto nel prevenire le
convulsioni febbrili
CF SEMPLICI : diazepam rettale
versus midazolam oromucosale
2005, Scott R.C. : (bambini con età tra 1 e 4
anni e crisi prolungate più di 5’)
Midazolam efficace nel 54% di tutti i tipi di crisi
rispetto al 27% del diazepam.
Conclusione : midazolam oromucosale è più
efficace e può essere considerato il farmaco di
prima scelta nelle crisi prolungate, incluse le CF.
Camfield P et al : Are febrile seizures an
indication for intermittent benzodiazepine
treatment, and if so, in which cases?
Epileptic Disorders. 2014
I candidati ideali a ricevere terapia sono:



Bambini con storia di convulsioni febbrili
prolungate più di 10’
Pazienti con genitori ansiosi o inadeguati ad
affrontare la crisi.
Pazienti con difficoltà logistiche e accesso a
strutture sanitarie non facile
CF COMPLESSE : crisi con
alcune caratteristiche atipiche

Età al di fuori del range di età tipico

Crisi focali

Crisi prolungate oltre i 15’

Crisi ricorrenti nella stessa giornata

Pazienti con necessità di ricovero prolungato
Khair and Elmagabri, 2015
CF COMPLESSE
1989,Pavone et al : follow up in 222 pazienti con
CF dopo i 6 anni di età

42% ebbero crisi convulsive febbrili e afebbrili.

Il rischio di recidiva di CF era del 36%

Il rischio di epilessia : 15% (significativamente
alto rispetto al rischio della popolazione
generale)
RISCHIO DI EPILESSIA
Verity CM and Golding J :
Risk of epilepsy after febrile convulsions :
a national cohort study. British Medical
Journal, 1991 :

Nessuna differenza rispetto alla
popolazione generale
RISCHIO DI EPILESSIA

TSAI ML and HUNG KL : Risk factors for
subsequent epilepsy after febrile
convulsions. Journal of the Formosan
Medical Association, 1995



Preesistente alterato sviluppo psicomotorio
Familiarità per epilessia
CF complesse (due o più fattori)
aumentano di 4 volte il rischio di epilessia
RISCHIO DI EPILESSIA
BERG A and SHINNAR S :
Unprovoked seizures in children with febrile
seizures : short-term outcome.
Neurology, 1996


CF complesse e familiarità per epilessia
comportano un rischio significativamente più
elevato di sviluppo di epilessia
Correlazione con bassa temperatura all’esordio
della CF, durata della crisi e ricovero prolungato
RISCHIO DI EPILESSIA
FRENCH JA :
Febrile seizures : possible outcomes.
Neurology, 2012

Il rischio di epilessia è
significativamente più alto se le CF
semplici sono frequenti
Fenotipi Clinici : sindromi
epilettiche associate a CF
I progressi della biologia molecolare e
l’associazione di sindromi epilettiche e
CF ha permesso di definire vari fenotipi
clinici di CF che costituiscono un
continuum neurobiologico che va dalle
singole CF semplici all’estremo di CF
complesse rappresentate dalla sindrome
di Dravet
FENOTIPI CLINICI di CF

Convulsioni febbrili (CF)
Convulsioni febbrili Plus (CF+)
Epilessia generalizzata con convulsioni febbrili plus (GEFS
+)
Epilessia mioclonica astatica (sindrome di Doose) (EMA)

Epilessia mioclonica grave (sindrome di Dravet) (EMS)





Epilessia circoscritta a bambini con o senza ritardo mentale
(EFMR)
Sindrome epilettica associata a infezione febbrile (FIRES)
Convulsioni febbrili plus (CF+)






Elevata tendenza familiare
Inizio precoce : prima dei 6 mesi
Persistenza dopo i 6 anni
Scomparsa dopo gli 11 anni
Se persistono sono di difficile controllo
I bambini possono presentare crisi afebbrili
Panayiotopoulos CP, 2005
Convulsioni febbrili plus

Le convulsioni febbrili complesse,
prolungate o focalizzate, o CF plus
dopo i 5 anni possono evolvere in una
epilessia del lobo temporale o in una
sindrome di Dravet, ma anche
regredire e non dare alcuna sequela
Nieto Barrera M, 2007; Caraballo R, 2009
Convulsioni febbrili plus
L’elemento diagnostico della CF+ è la
persistenza delle convulsioni generalizzate
dopo i 5 anni e non tanto la presenza o
meno di febbre.
In alcuni bambini con CF+ le prime
convulsioni con febbre si verificano dopo i 6
anni

GEFS PLUS : EPILESSIA GENERALIZZATA
CON CRISI FEBBRILI




Sindrome familiare eterogenea in pazienti con
convulsioni febbrili, spesso dopo i 6 anni di età, e
crisi afebbrili
Le crisi variano nella loro frequenza, semeologia e
risposta al trattamento
Neuroimaging di solito nella norma
Alcuni pazienti hanno deficit intellettivi (disordine
da considerare una encefalopatia epilettica ?)
Gourfinkel, 2004
GFS +: tre gruppi in base alla
mutazione dei geni che codificano i
canali del sodio

GEFS+ tipo 1 : mutazione del gene SCN1B

GEFS+ tipo 2 : mutazione gene SCN1A

GEFS+ tipo 3 : mutazione gene GABRG 2
Polizzi et al, 2012
GEFS +
SCN1A si localizza in 2q24.3 si associa al tipo 2 ma è
stato associato anche a molte sindromi neurologiche :
 Sindrome di Ohtahara (Encefalopatia epilettica
infantile precoce)
 Sindrome di Dravet (epilessia mioclonica grave
dell’infanzia)
 Epilessia intrattabile del bambino con crisi tonicocloniche generalizzate (ICE-GTC)
 Sindrome di Doose (epilessia mioclonica astatica)
 Crisi parziali migranti maligne dell’infanzia
 Emicrania emiplegica familiare tipo 3
Lim BC et al, 2015
FIRES :
SINDROME EPILETTICA
ASSOCIATA A INFEZIONE FEBBRILE






Sindrome emergente con CF e Epilessia
Prevalenza 1 : 100000 bambini (ma sottostimata)
Molti pazienti sono trai 3 e i 15 anni (>M)
Possibile familiarità, ma nessuno fattore genetico
identificato
Eziologia non nota, proposti fattori infiammatori e
immunologici, ma non confermati
Nessuna chiara evidenzia di correlazione con
disfunzione mitocondriale
Caraballo et al, 2013
FIRES : CLINICA TRE FASI



1° fase : CF Semplici
2° fase : dopo qualche giorno convulsioni
ricorrenti fino a un vero stato di male
refrattario, in assenza di compromissione
neurologica
3° fase : cronica, con epilessia resistente e
compromissione grave neurologica
Howell et al, 2012
FIRES : ASPETTI CLINICI





Le crisi si scatenano unicamente durante la febbre
Sono all’inizio focali, ma comune evoluzione in crisi
generalizzate
Compromissione neurologica include : difficoltà
motorie e dell’apprendimento, modificazioni
comportamentali, deficit di memoria
EEG : attività epilettiforme ictale frontale e temporale
su un rallentamento dell’AEC diffuso
Neuroimaging : inizialmente normale, poi progressiva
atrofia cerebrale con o senza iperintensità temporale
Caraballo et al, 2013
FIRES : TERAPIA





Antiepilettici spesso inefficaci
Necessità di benzodiazepine ad alte dosi
Immunoglobuline poco efficaci, steroidi buona
efficacia in alcuni report
Dieta chetogenica significativamente efficace in
alcune casistiche
Prognosi comunque grave con possibile mortalità
Sakuma et al, 2010, Nabbout et al, 2010
AFS : CRISI FEBBRILI AFEBBRILI




Disordine distinto non associato ad altre sindromi con crisi
febbrili
Sono bambini che hanno crisi provocate senza evidenza di
febbre all’inizio delle crisi ma hanno definiti sintomi e segni
di infezione minore, di solito gastrointestinale o respiratoria
Tipica è la gastroenterite da rotavirus (associata in molti
studi a crisi febbrili e afebbrili) (Kang et al,2013)
Virosi respiratorie (es. influenza A) (Tsuge et al,2014)
AFS : RISCHIO DI EPILESSIA



Il rischio di successiva epilessia è più alto della
popolazione normale : 7,5% (Lee WL and Ong HT,
2004)
Rischio basso e nessuna significativa differenza
tra i gruppi con e senza febbre (Lee EJ and KIM
WS, 2007)
Crisi correlate a infezione gastrointestinale hanno
outcome buono e basso rischio di epilessia futura
a differenza delle crisi correlate a malattia
respiratoria. (Zhang et al, 2014)
CF e sclerosi temporale mesiale

Significativa correlazione tra CF e MTS (Cendes
F,2004)


Non è chiaro qual è l’evento iniziale : CF causa
MTS con epilessia successiva, o MTS induce CF
e epilessia (epilessia del lobo temporale)
La spiegazione più verosimile è che entrambi le
CF complesse e MTS hanno un condiviso
background genetico, da valutare negli studi
futuri (Sanon et al, 2012)
STATO EPILETTICO FEBBRILE







CF con durata più di 30 minuti
Conoscenze attuali : FEBSTAT Study (Hesdorffer
et al, 2013):
Picco di età tra i 12 e 24 mesi, rara dopo i 5 anni
Incidenza : 4 per 100.000 per anno
2/3 delle crisi sono generalizzate, 1/3 focali
Non è chiaro perché alcuni bambini presentano
crisi prolungate e /o stato di male e altri no
RM mostra edema ippocampale in metà dei
pazienti dal terzo giorno di crisi (Lewis et al,2014)
Stato Epilettico Febbrile


2014,Seinfeld et al : gli antipiretici non sembrano
ridurre la durata dello stato critico e non c’è
evidenza che lo FSE possa aumentare il rischio di
epilessia
2015, Nishiyama et al : fattori prognostici
sfavorevoli sono : sesso maschile, Temperatura
corporea all’inizio dello FSE sopra i 40°, durata
della crisi più di tre ore e la presenza di stato
epilettico nonconvulsivo
Vaccinazioni e CF

2011,Epilepsia. Cendes et al : le CF
dopo vaccinazioni non sono differenti dalle
CF da altre cause.

2014, Vaccine. Tartof et al : il rischio di
ospedalizzazione e decorso clinico non sono
differenti tra le CF associate a vaccinazioni e
CF associate ad altre patologie
Vaccinazioni e CF


CF postvaccini sono rare e spesso si
verificano nei tre giorni dopo la
somministrazione di vaccini vivi attenuati
La somministrazione concomitante di più
vaccini potrebbe incrementare il rischio di
CF
Principi N and Esposito, 2013
Vaccinazioni e CF


Tuttavia alcuni bambini sviluppano CF
e una encefalopatia dopo CF associate
a vaccinazione.
Sono bambini che hanno una
mutazione genetica dei canali del
sodio che è responsabile delle gravi
crisi e della encefalopatia
Vaccinazioni e CF



La CF in questi casi è la prima manifestazione della
sindrome di Dravet
Le vaccinazioni possono scatenare le crisi in un
terzo di pazienti con sindrome di Dravet
(Cendes,2011)
Sia la AAP che WHO raccomandano di non bloccare
o modificare il programma di vaccinazioni dopo una
CF, anche nei bambini con mutazione genetica
Seinfeld S and Pellock JM, 2013
Vaccinazioni e CF


Bambini con età inferiore ai 2 anni hanno un
rischio incrementato di CF dopo la prima dose di
vaccino per il morbillo quando è somministrato con
il vaccino della rosolia ( Klein et al, Pediatrics.
2010)
Nei bambini sopra i 4 anni il vaccino anti-morbillo
non incrementa il rischio di CF indipendentemente
dalla somministrazione contemporanea del vaccino
della rosolia (Klein et al, Pediatrics, 2012)
Vaccinazioni e CF


L’utilizzo di antipiretici in corso di vaccinazioni
potenzialmente febbrili può essere una pratica
ragionevole nei bambini a rischio di CF (Kohl et
al,2004)
Attualmente, non vi è sufficiente evidenza per
suggerire l’uso di altri farmaci come misura
preventiva per le CF dopo vaccinazione per i
bambini a rischio (Chung S, 2014)
CONCLUSIONI

Le convulsioni febbrili sono generalmente
benigne, tuttavia possono evolvere in crisi
di difficile controllo, condizionando la
qualità di vita dei bambini.
CONCLUSIONI


Non sono ancora totalmente chiari i meccanismi
eziopatogenetici alla base delle CF
Verosimilmente vi è uno spettro unico che inizia
con le CF semplici e complesse, poi include le
CF+, GEFS+, fino alle gravi sindromi epilettiche
(es. Sindrome di Dravet) che richiedono una
rapida diagnosi e precoce trattamento per
prevenire danni gravi soprattutto sullo sviluppo
psicomotorio del bambino
CONCLUSIONI
Fattori di rischio di recidiva delle CF :




Storia familiare di CF
Età di inizio prima dei 18 mesi
Bassa temperatura all’esordio della
convulsione febbrile
Frequenti episodi febbrili
CONCLUSIONI
Fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia dopo CF :
 Alterato sviluppo psicomotorio, prematurità, molte
crisi in corso di singolo episodio febbrile, anomalie
epilettiche all’EEG

CF Semplici : rischio 1 -1,5% (0,5% popolazione
generale)

CF complesse, incluso FSE : rischio 4 – 15%

Storia familiare di epilessia
CONCLUSIONI : Terapia



Non evidenzia che qualsiasi terapia delle CF
prevenga l’epilessia
Il fenobarbital e il valproato sodico sono
efficaci nel prevenire le recidive di CF
La terapia intermittente con midazolam o
diazepam è efficace nel prevenire le recidive
CONCLUSIONI : terapia
Tuttavia non è raccomandata, possibile se :




Frequenti convulsioni in breve tempo
Storia di convulsioni prolungate o FSE e non
pronta interruzione farmacologica
Genitori inaffidabili
Condizioni logistiche non favorevoli
CONCLUSIONI


LA GENETICA CONTINUA AD OCCUPARE
UN RUOLO FONDAMENTALE
STUDI GENETICI, IMMUNOLOGICI E
METABOLICI PERMETTERANNO DI
CHIARIRE I MECCANISMI DELLE CF E LE
DIFFERENTI SINDROMI CON INEVITABILI
IMPLICAZIONI SULLA TERAPIA E
PROGNOSI
SME definito : STEP 2
Farmaci long-acting
fenitoina e.v.
- azione terapeutica più lenta ( 10 - 30 minuti)
- durata d’azione 12 - 24 ore
- dose 15 -20 mg / Kg (max 1 gr)
- diluita con Fisiologica 10 mg/ml
- somministrata lentamente: 50 mg/minuto
o 1 mg/Kg/min ( in circa 30 minuti)
- Vena di grosso calibro, rischio flebite
- Monitoraggio ECG e Pressione
Fenobarbital e.v.
- dose di attacco: 5 - 20 mg/Kg (max 1 gr)
- velocità non superiore a 1 mg/Kg/min.
- per via i.m. (se non accesso venoso)
- azione entro 15 -20 minuti e per più di 24 ore
- può dare sedazione , ipotensione e
depressione respiratoria (specie con benzodiazepine)
- monitoraggio : ECG, PA e SPO2
Trattamento dello stato di male
mantieni pervietà delle vie aeree, somministra O2, trova un accesso
venoso, esegui i primi accertamenti
Considera l’opportunità di somministrare glucosio e.v, piridossina
Benzodiazepine: diazepam o lorazepam o midazolam
Non risposta dopo 5 minuti
Ripeti 1 - 2 volte
Fenitoina o fosfenitoina 15-20 mg/Kg e.v.
Non risposta dopo 15 minuti
Fenobarbital 20 mg/Kg e.v. in 2 dosi
Non risposta dopo 20 minuti
Rianimazione (anestesia generale o coma barbiturico)
SME in pediatria :
midazolam versus diazepam
Meta-analisi di 6 studi : n° 774


Midazolam non ev altrettanto efficace del
diazepam ev
Midazolam orale superiore a diazepam
rettale nell’ottenere il controllo delle crisi
McMullan J et al,2010
Possibile flow chart Santobono
Midazolam
oromucosale 0.5
mg/kg o endonasale
0.2 mg/kg
No ev
crisi convulsiva > 5’
Si ev
Midazolam ev 0.1
– 0.2 mg/kg
Inefficacia dopo 5’
Se persiste dopo 5 ‘ ripetere stessa dose di
midazolam ev
Risoluzione, eventuale
somministrazione in infusione continua
di midazolam
0.05 – 0.4mg/kg/h
Inefficacia : rianimatore per
terapia intensiva e step 2 di
terapia
Inefficacia : step 3 di terapia