Presentazione di PowerPoint - Mediterranean School Of Oncology

Mediterranean School of
Oncology
Rome, November 23, 2012
Management
of rectal cancer
CARMINE PINTO
Oncologia Medica
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Bologna
Background - 1
• Carcinoma del retto viene definita la neoplasia con
margine inferiore <15-12 cm dal margine anale o al di
sotto del livello di S1-2 (WHO/Studi clinici)
• Entità nosologica distinta dal carcinoma del colon per
storia naturale e strategia terapeutica
• 10.000 nuovi casi attesi in Italia per il 2011 con un 2025% M1 alla diagnosi
• Incremento nei pazienti di età <40 anni (aumento di
incidenza del 2,6% per anno – SEER 2010)
Background - 2
• La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile in
infusione continua o capecitabina rappresenta il
trattamento convenzionale negli stadi cT3-4 e/o N+
• La chirurgia con Total Mesorectal Excision (TME)
rappresenta lo standard operatorio
• I percorsi diagnostico/terapeutici con équipe
multidisciplinari ed i “volumi” chirurgici sono alla base
di un adeguato trattamento
Le acquisizioni
•
CT-RT pre-operatoria
operatoria
•
CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria
•
Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT preoperatoria
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT preoperatoria non migliora o produce un limitato
aumento delle pRC
meglio
della
CT-RT
post-
• RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
•
Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica
CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoria
German Rectal Cancer Study Group Study
CR-RT
pre-op
(%)
CR-RT
post-op
(%)
p
Dose
pianificata RT
92
54
<. 001
Dose
pianificata CT
89
50
<. 001
pRC
8
0
Preservazione
sfintere
39
19
.004
Tossicità G3-4
acuta
27
40
.001
Tossicità G3-4
a lungo
termine
14
24
.001
Sauer et al, N End J Med 2004; 361: 1731-1740
CR-RT
pre-op
CR-RT
post-op
p
Riprese locali a 5
anni (%)
6
13
.006
Riprese a distanza
a 5 anni (%)
38
36
.84
DFS a 5 anni (%)
65
68
.32
OS a 5 anni (%)
76
74
.80
CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoria
German Rectal Cancer Study Group Study
CR-RT
pre-op
CR-RT
post-op
p
Riprese locali a 10
anni (%)
7,1
10,1
.048
Riprese a distanza
a 10 anni (%)
29,8
29,6
.9
DFS a 10 anni (%)
68,1
67,8
.65
OS a 10 anni (%)
59,6
59,9
.85
Sauer et al, J Clin Oncol 2012; 30: 1926-1932
Recidive locali dopo resezione R0
Le acquisizioni
•
CT-RT pre-operatoria
operatoria
•
CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria
•
Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT preoperatoria
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT preoperatoria non migliora o produce un limitato
aumento delle pRC
•
RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
•
Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica
meglio
della
CT-RT
post-
RT pre-operatoria vs CT-RT pre-operatoria
FFCD 9203 Study
RT
pre-op
(%)
RT-CT
pre-op
(%)
p
pRC
3,6
11,4
<.0001
CRM neg
56,0
54,7
NS
Resezioni
R0-R1
93,3
94,2
NS
Preservazione
sfintere
54,4
52,4
NS
Gérard et al, J Clin Oncol 2006; 24: 4620-4625
RT
pre-op
(%)
RT-CT
pre-op
(%)
p
LR a 5 aa
16,5
8,1
.004
DFS a 5 aa
55,5
59,4
NS
OS a 5 aa
67,9
67,4
NS
RT vs CT-RT pre-operatoria
EORTC 22921 Study
Riprese locali a
5 anni
RT pre-op
(%)
CT-RT pre-op
(%)
RT pre-op
CT post-op
(%)
CT-RT pre-op
CT post-op
(%)
p
17,1
8,7
9,6
7,6
CT vs no CT
.002
RT
pre-op
(%)
CT-RT
pre-op
(%)
p
DFS a 5 aa
54,4
56.1
.52
OS a 5 aa
64.8
65.8
.84
Bosset et al, N Engl J Med 2006; 335: 1114-1123
Le acquisizioni
•
CT-RT pre-operatoria
operatoria
•
CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria
•
Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT preoperatoria
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT preoperatoria non migliora o produce un limitato
aumento delle pRC
•
RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
•
Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica
meglio
della
CT-RT
post-
Treatment regimen
Adjuvant stratum S I
Arm A
Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day)
Radiotherapy 50.4 Gy
Week
1
5
9
13
17
Radiotherapy 50.4 Gy
5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 225 mg/m²/day)
Arm B
Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012
21
Treatment regimen
Neodjuvant stratum S I
Arm A
Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day)
Surgery
Radiotherapy 50.4Gy
Week
1
5
10
16
20
24
28
Radiotherapy 50.4Gy
Surgery
5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 1000 mg/m² d 1 – 5, d 29 – 33)
Arm B
Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012
Neoadjuvant stratum – Trend of improved
downstaging with Capecitabine
Comparison (² test)
Clinical staging
Pathohistology
T status
p = 0.5
p = 0.07
N status
p = 0.7
p = 0.09
Patients receiving capecitabine exhibited
• less ypN-positive tumors (p = 0.09)
• improved T-downstaging (i.e. ypT0 – 2) (p = 0.07)
• more pCR (ypT0 ypN0): 13.2 % vs. 5.4% (p = 0.16)
Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012
Overall survival (OS)
Primary endpoint (Median Follow-up 52 mon.)
Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012
Disease free survival (DFS)
Secondary endpoint (Median Follow-up 52 mon.)
Hofheinz
Hofheinz et
et al,
al, Abstract
Abstract 3504,
3504, ASCO
ASCO 2011;
2011; Lancet Oncol, 2012
NSABP R04
Adenocarcinoma of rectum amenable to surgical
resection located < 12 cm from anal verge
STRATIFICATION
Gender
Clinical Tumor Stage II or III
Intent for Type of Surgery (sphincter saving; non-sphincter saving)
RANDOMIZATION
Group 1
5FU (CVI 225mg/m2 5d/week)
+
4600cGy + 540-1080cGy
Group 2
5FU (CVI 225mg/m2 5d/week) +
Oxaliplatin 50 mg/m2/week X 5
+
4600cGy + 540-1080cGy
Group 3
Capecitabine 825 mg/m2 PO BID +
4600cGy + 540-1080cGy
SURGERY
Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011
Group 4
Capecitabine 825 mg/m2 PO BID +
Oxaliplatin 50 mg/m2/week X 5
+
4600cGy + 540-1080cGy
Pathologic Complete Response by Treatment
5-FU vs Capecitabine
pCR Status
5-FU
Cape
Total
without pCR
584
550
1134
with pCR
135
157
292
Total Patients
719
707
1426
pCR Rate (%)
95% CI
18.8
16.0-21.8
22.2
19.2-25.5
P-value
.12
5-FU
Cape
0.14
0.16
Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011
0.18
0.2
0.22
0.24
0.26
Le acquisizioni
•
CT-RT pre-operatoria
operatoria
•
CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria
•
Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT preoperatoria
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT preoperatoria non migliora o produce un limitato
aumento delle pRC
•
RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
•
Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica
meglio
della
CT-RT
post-
Studio
Terapia
Adiuvante
Retto
STUDIO STAR-01
Arm A
5-FU + RT
6-8
sett.
R
Stratificazione
• Centro
• Stadio
Novembre 2003:
Inizio
arruolamento
Arm B
5-FU/OXA + RT
C
H
I
R
U
R
G
I
A
Agosto 2008:
Pazienti arruolati
747
CHT
adiuvante
FU/AF*
(bolo/CI)
T
M
E
* 5FU/AF regime Machover per 4 cicli; 5FU/AF regime De Gramont per 8 cicli;
5FU CI regime Lokich per 2 mesi
STUDIO ACCORD 12/0405 - PRODIGE-2
Novembre 2005:
Inizio arruolamento
Dicembre 2007:
Pazienti arruolati 598
Obiettivo primario: pRC
Arm A
CAPE + RT
6 sett.
R
Stratificazione
• Centro
• Stadio
Arm B
CAPE/OXA + RT
C
H
I
R
U
R
G
I
A
T
M
E
CHT
adiuvante
opzionale
Phase III: CAO/ARO/AIO-04
Best arm of CAO/ARO/AIO-94:
RT 50.4 Gy + 5-FU
5-FU
1000 mg/m² days 1-5 + 29-33
500 mg/m² d 1-5, q29
4 cycles (4 months)
T
M
Based on phase I/II trials:
RT 50.4 Gy + 5-FU/OX
E
mFOLFOX6
Ox: 50 mg/m² d 1, 8, 22, 29
5-FU: 250 mg/m² d 1-14 + 22-35
Oxaliplatin: 100 mg/m² d1,q15
Folinic Acid: 400 mg/m² d1
5-FU: 2400 mg/m² d1-2
Note: Chemo gap 3rd week of RT !
8 cycles (4 months)
STUDIO NSABP R-04
Obiettivo primario: riprese locali
5FU + RT
CAPE + RT
R
5FU/OXA + RT
Eligibilità
• T3-4
• N>1 cm
CAPE/OXA + RT
2003: Inizio arruolamento
N. pazienti arruolati: 1680
C
H
I
R
U
R
G
I
A
Studi di fase III di CT-RT pre-operatoria con regimi di CT con OXA
STAR-01
(Aschele, 2009)
ACCORD
(Gerard, 2009,2012)
CAO/ARO/AIO-04
(Rodel, 2011, 2012)
NSABP-R-04
(Roh, 2011)
N. pazienti
747
598
1265
1680
Regimi
5FU/RT vs
5FU/OXA/RT
Cape/RT vs
Cape/OXA/RT
5FU/RT vs
5FU/OXA/RT
5FU o Cape/RT vs
5FU/OXA/RT
Cape/OXA/RT
Dose OXA
(100%)
360 mg/m2
(66%)
250 mg/m2
(41%)
200 mg/m2
(85%)
250 mg/m2
(NR)
Dose RT
(Gy)
50,4
45-50
50,4
46 + 5,4-10,8
End-point
OS
ypRC
DFS
Recidive loco-reg
ypCR (%)
16 vs 16
p 0,94
14 vs 19
p 0,09
12,8 vs 16,5
p 0,045
19,1 vs 20,9
p 0,46
Diarrea
G3-4 (%)
4 vs 15
p<0,001
3 vs 13
p<0,001
8 vs 12
p NS
6,6 vs 15,4
p 0,0001
ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 Study
CAP45
N. 299
(%)
CAPOX50
N. 299
(%)
p
Recidive locali
a 3 aa
6,1
4,4
NS
Metastasi a
distanza a 3 aa
24,4
22,1
NS
DFS a 3 aa
67,9
72,7
NS
OS a 3 aa
87,6
88,3
NS
Gérard et al, J Clin Oncol 2012
Le acquisizioni
•
CT-RT pre-operatoria
operatoria
•
CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria
•
Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT preoperatoria
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT preoperatoria non migliora o produce un limitato
aumento delle pRC
•
RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
•
Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica
meglio
della
CT-RT
post-
R
RT (5x5)
Chirurgia
Chirurgia
• Incidenza di recidive locali 5% nel
braccio RT seguito da Chirurgia (5%) vs
11% nel braccio sola Chirurgia
(p<0,0001)
• La
RT
short-course
riduce
significativamente le recidive locali nei
pazienti CRM- ed in stadio III
Van Gijn et al, Lancet Oncol 2011
RT short course vs chirurgia con CT-RT selettiva post-operatoria
MRC CR07/NCI-CTG C016 Study
RT pre-op
(%)
sCT-RT
post-op (%)
HR
(95% CI)
LRR 3 anni
4,4
10,6
0,39
(027-0,58
p <0.0001
- Stadio I
1,9
2,8
0,68
- Stadio II
1,9
6,4
0,29
- Stadio III
7,4
15,4
0,46
DFS 3 anni
77,5
71,5
0,76
(0,62-0,94
p 0,013)
OS 3 anni
80,3
78,6
0,91
(0,73-1,13
p 0,40)
OS 3 anni
80,3
78,6
NS
CRM +
10%
12%
post-trattamento
Sebag-Montefiore et al, Lancet 2009; 373: 811-820
p=0,12
Impatto della chirurgia su LRR
MRC CR07/NCI-CTG C016 Study
CRM(%)
CRM+
(%)
HR (CI 95%)
LRR 3 anni
6
17
0,32
(0,16-0,63; p
0.0011)
DFS 3 anni
79
50
0,19 (0,13-0,28;
p <0,0001)
Piano chirurgico
Mesorettale
(PM) (%)
Intramesorettale
(PIM) (%)
Muscularis mucose
(PMM) (%)
HR (95% CI)
LLR 3 anni
4
7
13
PM vs PMM
0,32 (0,16-0,64)
DFS 3 anni
79
75
70
PIM vs PMM
0,48 (0,25-0,93)
Quirke et al, Lancet 2009; 373: 821-828
RT short course vs CT-RT pre-operatoria
RT short course
CT-RT pre-operaratoria
p
ypRC
0,7%
9%
ypN+
47,6%
31,6%
CRM+
12,9%
4,4%
0,017
LR a 4 anni
10,6%
15,6%
0,21
OS a 4 anni
67,2%
66,2%
0,960
Polish Study
Pazienti N. 312
Buijko et al, Br J Surg 2006
RT short course + CT adiuvante vs CT-RT pre-operatoria
Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04
RT SC +
CT ad
CT-RT preop
p
N.
163
163
cT3
100%
100%
cN0
cN1
56%
36%
56%
44%
ypT0
T downstaging
1%
28%
15%
45%
CRM+/MD+
5%
4%
LR a 3 aa
LR a 5 aa
7,5%
7,5%
4,4%
5,7%
0.24
0.51
LR a 3 aa
T distali (<5 cm)
(N. 79)
12,5
0
0.21
Metastasi a
distanza a 5 aa
27%
30%
0.89
OS a 5 aa
74%
70%
0.62
<0.001
0.002
Ngan et al, J Clin Oncol 2012
Le acquisizioni
•
CT-RT pre-operatoria
operatoria
•
CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria
•
Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT preoperatoria
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT preoperatoria non migliora o produce un limitato
aumento delle pRC
•
RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
•
Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica
meglio
della
CT-RT
post-
Studi di fase III di chirurgia laparotomica vs chirurgia laparoscopica
Studio
Trattamento/ Paz.
N.
Complicanze
peri-op
CRM +
Rec.
locali
a 5 anni
OS
a 5 anni
MRC CLASSIC
Study
Guillou, 2006;
Jayne, 2010
Laparotomica 128
Laparoscopica 253
37%
40%
p=0,78
14,0%
16,0%
p=0,8
8,9%
17,7%
52,9%
60,3%
p=0,132
SPAIN Study
Lujan, 2009
Laparotomica 103
Laparoscopica 101
29,1%
30,7%
p=0,946
2,9%
4,0%
p=0,422
5,3%
4,8%
p=0,781
75,3%
72,1%
p=0,980
COREAN Study
Kang, 2010
Laparotomica 170
Laparoscopica 170
23,5%
21,2%
p=0,603
4,1%
2,9%
p=0,770
NR
NR
Le controversie
•
Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N-
•
Significato clinico della pRC
•
CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria
•
Quale chirurgia dopo risposta clinica completa
•
Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1
sincrone
Carcinoma del retto cT3N-
cT3N0
(ERUS/RM)
188
pT
pN+
pN+
N.
%
p
<0,0001
N.
%
0
1
3
41
22
1
1
7
2
12
20
3-4
27
36
Guillem et al, J Clin Oncol 2008; 26: 368-373
Carcinoma del retto pT3N0
pT3 <5mm e.s. CaS a 5 anni >85%
pT3 >5mm e.s. CaS a 5 anni 54%
Merkel et al, Int J Colorectal Dis 2001; 16: 298-304
Valutazione prognostica pre-operatoria con RM
• 408 pazienti (397 chirurgia
primaria, 97 CT-RT pre-op)
sottoposti a chirurgia dopo
stadiazione con RM
• 354 pazienti con CRM libero
all’esame istologico
• In 327/354 (92,4%) dei
pazienti il reperto istologico
è
stato
correttamente
predetto dalla RM preoperatoria
• Valore predittivo negativo
(CRM libero) 94%
MERCURY Study Group, Radiology 2007
Le controversie
•
Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N-
•
Significato clinico della pRC
•
CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria
•
Quale chirurgia dopo risposta clinica completa
•
Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1
sincrone
Valore prognostico della risposta patologica completa dopo
terapia pre-operatoria
• 566 pazienti con ypCR dop RT preoperatoria nel periodo 1990-2004
• RT esclusiva 6,9% dei pazienti; 12
regimi di CHT in combinazione con
RT
• CHT adiuvante nel 22% dei pazienti
Recidive locali
1,6%
Metastasi a
distanza
8,9%
DFS a 5 anni
85%
OS a 5 anni
90%
CaS a 5 anni
94%
Capirci et al, Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72: 99-107
• 27 articoli (1980-2009)
basati su 17 datasets
• 3105 pazienti
• 484 pazienti con pRC
Maas et al, Lancet Oncology 2010
Impatto della pRC sull’outcome clinico
DFS
Controllo
locale
Metastasi a
distanza
OS
HR
0,54
0,41
0,49
0,65
95% CI
0,40-0,73
0,21-0,81
0,34-0,71
0,47-0,89
Maas et al, Lancet Oncology 2010
Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT preoperatoria EORTC 22921 e FFCD 9203
Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011
Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre-operatoria
EORTC 22921 e FFCD 9203
Studio EORTC 22921/FFCD 9203 pazienti n. 1.011/756
• CT-RT vs RT pre-operatoria significativamente migliora il
tasso di LC (HR 0,55, 95%CI 0,42-0,72 p<0,0001)
• LC non è predittivo dell’effetto della CT-RT preoperatoria sull’OS
• Nessuno dei parametri patologici (ypT0 e ypN0) è
validato come endpoint surrogato per LC, PFS e OS
Endpoint per studi fase II: pRC
Endopoint per studi di fase III: DFS e OS
Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011
Valore prognostico della risposta patologica dopo terapia pre-op
• 725 pazienti con carcinoma del retto cT3-4 o N+ sottoposti a CT-RT pre-operatoria
presso l’MD Anderson Cancer Center nel periodo 1993-2008
Pathologic response
LR at 5 years*
DM at 5 years**
RFS at 5 year**
Complete
N. 131 (18%)
0
7.0%
90.5%
Intermediate
N. 210 (29%)
1.4%
10.1%
78.7%%
Poor
N.384 (53%)
4.4%
26.5%
58.5%
* p=0.002; p<0.001
Park et al, J Clin Oncol 2012
Le controversie
•
Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N-
•
Significato clinico della pRC
•
CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria
•
Quale chirurgia dopo risposta clinica completa
•
Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1
sincrone
Impatto della CT adiuvante
(NCCTG 79-47-51, NCCTG 86-47-51, INT0114, NSABP R-01 e R-02)
N. totale 3.791 pazienti
Gunderson et al, J Clin Oncol 2004; 22: 1785-1796
CT adiuvante vs osservazione nel carcinoma del colon-retto
QUASAR Study
Chirurgia
R0
5FU/AF
Osservazione
QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 370: 2020-2029
Stadio
I
II
III
Sede
Colon
Retto
(o entrambi)
CHT
N. 1622
No CHT
N. 1617
8 (0,5%)
1483 (91%)
131 (8%)
8 (0,5%)
1480 (92%)
129 (8%)
1148 (71%)
474 (29%)
1143 (71%)
474 (29%)
Chemioterapia adiuvante vs osservazione nel carcinoma del retto
QUASAR Study
399/948 pazienti con carcinoma del retto in
stadio II sottoposti a RT pre o post-op
CHT
No CHT
HR
p
Riprese di
malattia
24,2%
(48/198)
35,3%
(71/201)
0,64
0,015
Mortalità
26,3%
(52/198)
36,8%
(74/201)
95%CI
0,45-0,92
0,69
0,037
95%CI
0,49-0,98
Gray, McConkey, for the QUASAR Collaborative Group,
Lancet 2007; 371: 1503
Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti
sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria
EORTC 22921 Study
Pazienti N.
HR per DFS
p
HR per OS
p
ypT0-2
CT adiuv. 198
No-CT adiuv 225
0,64
(95% CI, 0,45-0,91)
0,013
0,64
(95% CI, 0,42-0,96)
0,030
ypT3-4
CT adiuv, 183
No-CT adiuv.176
1,18
(95% CI, 0,89-1,57)
0,244
1,19
(95% CI, 0,84-1,68)
0,337
Collette et al, J Clin Oncol 2007; 25: 4379-4286
Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti
sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria
EORTC 22921 Study
Collette and Bosset, J Clin Oncol 2008; 26: 508-509
Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti
sottoposti a CT-RT pre-operatoria
CHT
adiuvante
Pazienti
N.
DFS
(a 3 anni)
(%)
p
ypN0
Si
No
43
29
87,5±6
87,7±6,7
0,993
ypN1
Si
No
14
1
72,2±13,8
-
ypN2
Si
No
8
0
30±16,6
-
Fitkau et al, Dis Colon Rectum 2006; 49:1284-1292
Studio Italiano di fase III con CT-RT
pre-operatoria +/- CT adiuvante
655 pazienti in stadio cT3-4 randomizzati dal
settembre 1991 al gennaio 2001, in 11 centri
Osservazione
CT adiuvante
Pazienti No.
321
334
ypRC
16,3%
17,5%
R
RT 45 Gy +
5FU/AF
RT 45 Gy +
5FU/AF
Chirurgia
Chirurgia
5FU/AF per 6 cicli
Osservazione
Overall Survival
CT adiuvante
non iniziata
-
25%
CT adiuvante
3-6 cicli
-
55%
OS a 5 anni
69,8%
68,0%
OS a 10 anni
63,0%
63,4%
CT adiuvante
Osservazione
Months
Cionini et al, ESTRO 2010
Studio Svedese di popolazione
• 436 pazienti ≤75 anni di età con carcinoma del retto in stadio III , oeprati tra il 19952002 nella Regione Uppsale-Orebro, registrati nel Swedish Rectal Cancer Registry
• Chemioterapia adiuvante nel 42% dei pazienti
OS a 5
anni
CT adiuv.
No CT adiuv
p
65,8
45,6%
<0,001
Analisi multivariata
CT adiuvante HR 0,65 (95% CI, 0,5-0,8; p 0.001)
Tiselius et al, Ann Oncol 2012
Le controversie
•
Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N-
•
Significato clinico della pRC
•
CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria
•
Quale chirurgia dopo risposta clinica completa
•
Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1
sincrone
265
pazienti
cRP
Chirurgia
cRC
No.71
Osservazione
CT-RT
Resezione
Osservazione
DFS a
5 anni
83%
92%
OS a
5 anni
88%
100%
Habr-Gama et al, Ann Surg 2004
pRC
No. 22
Glynne.Jones et al, Disease Colon Rectum, 2007
Metastasi linfonodali per stadio dopo CT-RT
ypT0
ypT1
ypT2
MDACC, n=219
9
20
23
MSKCC, n=187
7
8
22
Wash U/ Western PA, n=644
2
4
23
Padova-Rovigo, n=235
2
15
17
Varsavia, n=134
5
8
26
Bedrosian I. J Gastrointest Surg 2004;8:56, Stipa F. Ann Surg Oncol 2004;11:187, Read TE. DC&R 2004; 47:825,
Pucciarelli S. Ann Surg Oncol 2005; 12:111, Bujko K. Radiot and Oncol.
Local Excision in Rectal Adenocarcinoma
LEADER Phase II Study- Italy
cT3N0
CT-RT
ycT0N0
ypT0
T≥2
TRG1-2
TRG ≥2
Follow-up
Local Excision in Rectal Adenocarcinoma
ACOSOG Z-6041, Phase II Study – United States
ypT0-T2 /negative margins
Observation
EUS, MRI T2N0
•< 4 cm
•40% or less of circumference
•Up to 8 cm from anal verge
•No lymph nodes
•Tattoo pre RT
Cape/Ox
+
LE
RT (45 Gy)
ypT3/positive margins
Radical Surgery
Local Excision in Rectal Adenocarcinoma
ACOSOG Z-6041, Phase II Study – United States
N. pazienti arruolati
90
N. pazienti in protocollo
84
N. pazienti che completano il trattamento
79
N. pazienti eligibili per escissione locale
77
N. (%) ypRC
N. (%) ypT0-1
N. (%) ypT3
N. (%) Margini di resezione positivo
34 (44%)
49 (64%)
4 (5%)
1 (1,3%)
Complicanze ≥ G3 CT-RT correlate
33 (34%)
Garcia-Aguillar et al, Ann Surg Oncol 2012
Le controversie
•
Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N-
•
Significato clinico della pRC
•
CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria
•
Quale chirurgia dopo risposta clinica completa
•
Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1
sincrone
Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi
epatiche sincrone
• Serie retrospettiva di 57 pazienti sottoposti a chirurgia per
carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
• Rotterdam, NL; periodo 2000 ed il 2007
Paz. N. 29
Paz. N. 8
Paz. N. 20
Chirurgia T
Chirurgia in un
tempo T + M
Chirurgia M
Chirurgia M
Chirurgia T
Tempo tra chirurgia
Tempo tra chirurgia
T>M
M>T
6 mesi (2-38)
4 mesi (2-5)
Van der Pool et al, B J Surg 2010
Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
Chirurgia T>M
(N. 29)
Chirurgia T+M
(N.8)
Chirurgia M>T
(N. 20)
Tempo
chirurgia
Intervallo T-M
6 mesi (2-38)
-
Intervallo M-T
4 mesi (2-5)
OS a anni
28%
73%
67%
• OS mediana 47 mesi (38% a 5 anni)
• CEA <200ng/ml correlato a migliore
(p 0,051)
Van der Pool et al, B J Surg 2010
Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
• Serie retrospettiva di 74 pazienti con carcinoma del retto e
metastasi epatiche sincrone
• St Louis, USA; periodo tra il 2002 ed il 2008
Paz. N. 30
Paz. N. 13
Paz. N. 22
Paz. N. 9
Chirurgia in un
tempo T + M
Chirurgia T > M
Chirurgia solo di T
No Chirurgia
Chirurgia T
Cellini et al, World J Surg 2010
Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
• OS mediana 50 mesi
• Migliore
OS
nei
pazienti sottoposti a
resezione
epatica
(p=0,019)
Cellini et al, World J Surg 2010
Carcinoma del retto con metastasi sincrone
2000-2011
No. 65
M1
resecabile
M1 potenzialmente
resecabile
M1
M1
resecabili
non
resecabile
No. 11 (16,9%)
No. 28 (43,1%)
No. 26 (40,0%)
Pinto et al, 2011 submitted
Carcinoma del retto con metastasi sincrone
Sopravvivenza
100
80
60
40
chirurgia
si chirurgia
20
censored
no chirurgia
0
censored
0
20
40
60
80
100
Months
Resezione M (30 pazienti)
non-Resezione M (35 pazienti)
Pinto et al, 2011 submitted
44 mesi
15 mesi
(p <0,001)
Nuove strategie
•
Chemioterapia di induzione
•
Introduzione di farmaci biologici
Studi CT di induzione seguita da CT-RT preoperatoria nel gruppo “RM ad alto rischio”
Paz. N. 105
CAPOX per 4 cicli
pRC
20%
DFS a 3 anni
68%
OS a 3 anni
83%
CAPE + RT
Chirurgia
CAPE per 4 cicli
CT di induzione seguita da CT-RT pre-operatoria nel
gruppo “RM ad alto rischio”
Paz. N. 108
CAPOX + RT
CAPOX per 4 cicli
Chirurgia
CAPOX + RT
CAPOX per 4 cicli
Chirurgia
CAPOX/RT > CHIR >
CAPOX
CAPOX > CAPOX/RT >
CHIR
p
pRC
13,5%
14,3%
0.94
Pazienti che hanno
completato il trattamento
54%
91%
<0,0001
Discontinuazione del
trattamento
44%%
9%
pRC
<0,001
Tossicità G3-4 durante CT
adiuvante/induzione
54%
19%
0,0004
Nuove strategie
•
Chemioterapia di induzione seguita da CT-RT
•
Introduzione di farmaci biologici
Biological determinants of RT response
Riesterer et al, JCO 2007 (modified)
EGFR
Angiogenesis
EGFR
inhibitors
inhibitors
inhibitors
Stato mutazionale di KRAS nel carcinoma del retto
N. pazienti
KRAS m
Autore
37
32,4 %
Luna-Pèrez et al, 2000
40
47,5%
Chen et al, 2005
39
23,1%
Bengala et al, 2009
39
30,8%
Debucquoy et al, 2009
82
24,4%
Kim et al, 2010
146
19,2%
Bengala et al, 2010
149
40%
Dewdney, 2011
27
14,9%
Pinto et al, 2011
CT-RT pre-operatoria con cetuximab in combinazione con
capecitabina/5-fluorouracile
Fase
Paz.
N.
Trattamento
pRC
Tossicità G3-4
Autore
I/II
40
CET/CAPE/RT
5%
3 pts con tossicità G4: 1 IMA, 1
embolia polmonare ed 1 infezione
polmonare; diarrea 15% (G3); 2
pazienti interrompono il
trattamento per occlusione
Machiels
et al,
2007
II
40
CET/5FU/RT
8%
Diarrea 7,5%; 6 (15%) pts
riducono/interrompono/ il
trattamento: 2 per tossicità
cutanea G3, 2 per tossicità GI G3, 2
per rifiuto; no tossicità G4
Bertolini
et al,
2009
CT-RT pre-operatoria con cetuximab/panitumumab in combinazione
con 5FU/Cape + OXA/IRI
Fase
Paz.
N.
Trattamento
pRC
Tossicità G3-4
Autore
I-II
58/60
CET/CAPE/OXA/RT
9%
Diarrea 19%, leucopenia 6%
Rödel et al,
2008
II
37/43
CET/CAPE/OXA/RT
8%
Diarrea 11%, radiodermite
16%, ritardo di guarigione
della ferita chirurgica 16%
Velenik et
al, 2010
II
60
PAN/5FU/OXA/RT
21%
Diarrea 39%, cutanea 19%, 1
morte per tossicità GI
Pinto et al,
2011
II
50
CET/CAPE/IRI/RT
8%
Leucopenia 4%, diarrea 30%,
rialzo transaminasi 10%
Horisberger
et al, 2009
II
38
CET/CAPE/IRI/RT
21%
NR
Kim et al,
2010
CT-RT pre-operatoria con cetuximab in combinazione con
capecitabina/oxaliplatino (EXPERT-C)
KRAS
wt
CAPOX + RT +
RT
N. 28
CAPX/Cet+
RT
N. 40
N.
44
46
pRC
3 (7%)
5 (11%)
p
0,714
Dewdney et al, Abstract 3513, ASCO 201; JCO 2012
CT-RT pre-operatoria con panitumumab in combinazione con
capecitabina (Studio SAKK 41/07)
CAPE+ RT
N. 28
TRG4
R
KRAS wt
TRG3
CAPE + Pan + RT
(Dworak)
N. 40
Cape + RT
N. 28
Cape/Pan + RT
N. 40
TRG 4 + TRG3
44%
56%
Diarrea G3-4
21%
50%
Deiscenza anastomotica
14%
37%
Helbling et al, Abstract 3546, ASCO 2011
CT-RT pre-operatoria con bevacizumab in combinazione con
5-fluorouracile/capecitabina
Fase Paz
N.
Trattamento
pRC
Tossicità G3-4
Autore
I/II
32
BEVA/5FU/RT
16%
Diarrea 7%, complicanze postchirurgiche 40% (2 deiscenze
anastomotiche, 1 lesione vaginale con
ematoma/ascesso, 1 ematoma pelvico,
2 ritardi nella guarigione ferita
perineale, 1 ileo, 2 vesciche
neurogene, 1 perforazione, 1 embolia
polmonare, 3 infezioni della ferita)
Willett et
al, 2007,
2009
II
25
BEVA/CAPE/
RT
32%
Deiscenze chirurgiche 12% (1
anastomosi colo-anale con successiva
APR, 2 perineali in APR)
Crane et
al, 2008
II
23
BEVA/CAPE/
RT
9,1%
Diarrea 8,7%, colite emorragica
4,3%, perforazione retto 4,3%,
deiscenza perineale 4,3%, fistola
retto-vaginale 4,3%, sanguinamento
4,3%, embolia polmonare 4,3%; 1
decesso prima della chirurgia
Marijnen
et al,
2008
CT-RT pre-operatoria con bevacizumab in combinazione con
5-fluorouracile/capecitabina + oxaliplatino
Fase
Paz
N.
Trattamento
pRC
Tossicità G3-4
Autore
I
11
BEVA/CAPE/OXA/
RT
18%
Diarrea tossicità dose limitante
Czito et
al, 2007
II
8/55
BEVA/CAPE/OXA/
RT
37,5%
Diarrea 10%, HFS 20%
4% SAE (2 infezioni, 1
occlusione intestinale, 1
prolasso colostomia)
Kennecke
et al, 2008
II
25/26 FOLFOX6/BEVA→
BEVA/5FU/OXA/
RT→ CHIR→
FOLFOX6/BEVA
24%
Neutropenia 16% anemia 10%,
diarrea 40%, dolore 16%,
dermatite da raggi 8% fatigue
8%, sanguinamento 4%
Di Petrillo
et al, 2009
II
45/47
XELOX/BEVA→
BEVA/CAPE/RT→
CHIR→XELOX
36%
Diarrea 11%, neutropenia 6%,
sanguinamento 3%,
complicanze post-op 58%,
reintervento 24%; 2 (4,3%)
morti tossiche nella fase di
induzione
Noguè et
al, 2010
CT pre-operatoria con FOLFOX + bevacizumab senza RT nel
LARC a basso rischio
SD
Paz. N.
31
5FU + RT
PD
Stadio IIIII
FOLFOX + beva per 6
cicli
No T4
(ultimi 2 senza beva)
No
candidati
APR
Chirurgia
FOLFOX per 6
cicli
raccomandato
No R0
Regressione
clinica
5FU + RT
Pazienti che completano CT pre-op
29 (93.5%)
Regressione clinica
29 (100%)
pRC
8 (27%)
Resezione R0
29 (100%)
RT post-op
1 (3.5%) (14 linfonodi positivi e CRM+)
Schrag et al, ASCO 2010, 3511A
Take home message- 1
•
La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile o capecitabina
rappresenta lo standard nel trattamento del LARC
•
La CT-RT pre-operatoria migliora il controllo locale, ma
non aumenta il controllo a distanza e la sopravvivenza
•
L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria
non determina un sostanziale miglioramento delle ypRC e
non ha oggi indicazione nella pratica clinica
•
Un più lungo follow-up degli studi clinici di fase III
valuterà l’impatto su DFS e OS dell’introduzione
dell’oxaliplatino
•
La RT “short course” può trovare indicazione in gruppi
selezionati di pazienti
Take home message- 2
•
La chirurgia con TME rappresenta lo standard anche nei
casi di risposta clinica completa dopo CT-RT preoperatoria
•
La CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria va correlata al
cTN e al ypTN
•
I farmaci biologici incrementano la tossicità del
trattamento pre-operatorio con contraddittori risultati in
efficacia negli studi di fase II
•
La strategia terapeutica nei pazienti M1 deve considerare
ab initio la potenziale resezione delle metastasi, e quindi
la migliore sequenza di CT, CT-RT e chirurgia
Centralità del percorso diagnostico-terapeutico multidisciplinare
Strutture sanitarie
Territoriali
U.O Ospedaliere
Medicina
Generale
Oncologo Medico
Oncologo Radioterapista
Chirurgo
Screening CCR
Ambulatorio
multidisciplinare
Day Service
Case Manager
Radiologo
Medico Nucleare
Gastroenterologo
Patologo
Chirugo toracico
Chirurgo del fegato
Urologo/Andrologo
Centro stomizzati
Psicologo