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Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia A.A. 2007-08 “ Giorgio Segre” Dose di Farmaco somministrato Assorbimento Concentrazione Farmaco circolazione sistemica Distribuzione Concentrazione Farmaco sito d’azione EFFETTO FARMACOLOGICO Eliminazione Farmaco nel tessuto di distribuzione Farmaco metabolizzato o eliminato RISPOSTA CLINICA F A R M A C O C I N E T I C A Tossicità Efficacia F A R M A C O D I N A M I C A Passaggio dei Farmaci attraverso le membrane Biologiche Vie di somministrazione Farmacocinetica • Assorbimento • Distribuzione • Biotrasformazioni • Eliminazione Variabilità alla risposta Farmacologica Farmacocinetica Movimento del farmaco nell’organismo Farmacodinamica Interazione del farmaco con l’organismo FARMACOCINETICA Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo Farmacocinetica Può essere distinta in tre fasi MEMBRANA CELLULARE Costituita da un doppio strato fosfolipidico (le teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana). Altri componenti: carboidrati, glicolipidi colesterolo e proteine (periferiche, disposte su entrambe le facce della membrana; integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente) Processi che consentono il movimento del farmaco all’interno dell’organismo Fattori dipendenti dal farmaco dimensioni e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione solubilità in acqua e lipidi della forma ionizzata Fattori dipendenti dalle membrane cellulari: Composizione Spessore % Componenti Natura componenti Meccanismi di passaggio attraverso le membrane biologiche Vie di somministrazione Vie enterali Sublinguale Orale Rettale Vie parenterali Intravascolare (endovenosa, intra-arteriosa) Intramuscolare Cutanea (sottocutanea, intradermica) Altre vie D’organo (intratecale, intra-articolare, inalatoria) Intracavitaria (intraperitoneale, intrapleurica) Transcutanea Transmucosale Finestra Terapeutica Concentrazione Tossica Concentrazione Minima Efficace Finestra Terapeutica Fasi della Farmacocinetica ASSORBIMENTO Luogo di Somministrazione Passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica Fattori che influenzano l’assorbimento Dipendenti dal farmaco PM e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione Coefficiente di ripartizione Variabili Fisiologiche o o o o area superficie assorbente flusso ematico pH nel sito di assorbimento Altri (cibo, svuotamento gastrico, eliminazione presistemica) Velocità di assorbimento determina il picco plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo Varia a seconda della via di somministrazione ORALI Gocce TOPICHE Pomate RETTALI Supposte Sciroppi Lozioni Microclismi Sospensioni Sospensioni Sospensioni antianginosi, Polveri Polveri aspersorie anticinetosici) Granulati Compresse Capsule Confetti Gocce nasali ed auricolari Colliri Aerosol Spray nasali Ovuli INIETTABILI Soluzioni TRANSDERMICHE Cerotti a rilascio controllato (es. Via buccale o sublinguale Assorbimento attraverso le mucose della bocca Fattori che regolano area di contatto: limitata ma ben irrorata l’assorbimento: ? vena cava superiore tempo di permanenza: no deglutizione passaggio: pH: Vantaggi: diffusione passiva semplice 6 – 6,5 evita gli enzimi gastrici e l’effetto di primo passaggio raggiungimento concentrazioni plasmatiche efficaci in pochi minuti Svantaggi: scarso dissolvimento irritazione mucose gusto assorbimento variabile Via orale Assorbimento dei farmaci lungo il tratto gastrointestinale: 1) stomaco 2) piccolo intestino (tenue): duodeno digiuno ileo 3) colon STOMACO Le cellule secernono: mucina, acido cloridrico, enzimi digestivi Fattori che regolano l’assorbimento: area di contatto: pH: passaggio: 1 m2 perfuso da 150 ml/min 1-3 > per diffusione semplice ? vena porta patologie forma farmaceutica cibo interazioni fra farmaci tempo di svuotamento Diminuito: acidi grassi elettroliti gravidanza cibo farmaci (anticolinergici, analgesici narcotici, bloccanti gangliari) depressione Aumentato: digiuno fame bevande (elevati volumi) ansia farmaci (reserpina, colinergici, anticolinesterasici) INTESTINO Costituito da 4 tonache concentriche: sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa. Le ultime due tonache formano i plichi circolari o valvole conniventi, i villi e i microvilli con orletto a spazzola che aumentano notevolmente la superficie assorbente Fattori che regolano l’assorbimento: 2 area di contatto: 200 m perfuso da 1 ml/min pH: 7-8 passaggio: tutti i meccanismi coinvolti ? vena porta motilità: movimenti peristaltici forma farmaceutica interazioni fra farmaci chimo patologie Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove possono subire una notevole metabolizzazione L’effetto di primo passaggio può limitare così la biodisponibilità Spesso occorre cambiare la via di somministrazione. Esempi di farmaci sensibili all’effetto di Primo passaggio per somministrazione orale Amitriptilina Desipramina Diltiazem 5-Fluorouracile Isoproterenolo Lidocaina Morfina Nifedipina Nitroglicerina Propranolo Verapamil Antidepressivo Triciclico Antidepressivo Triciclico Calcio antagonista Chemioterapico Antagonista beta-adrenergico Anestetico locale, Antiaritmico Analgesico oppiaceo Calcio antagonista Antianginoso Antagonista beta-adrenergico Calcio antagonista EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o eliminazione presistemica Assorbimento fegato del farmaco metabolizzazione epatica tramite sistema riduzione biodisponibilità CIRCOLO ENTEROEPATICO Som ministrazione orale del farm aco bile intestino escrezione portale fegato circolazione portale circolazione sistem ica Modificazioni che alterano la Biodisponibilità REAZIONE FARMACO Formazione di Complessi Tetracicline Solfoconiugazione Isoproterenolo Decarbossilazione Levodopa Idrolisi acida Penicillina G Riduzione (flora intestinale) Sulfasalazina EFFETTO Complessi insolubili con ioni polivalenti (Al, Ca) Perdita di attività farmacologica Perdita di attività farmacologica Perdita di attività farmacologica Si forma ac. 5-aminosalicilico (atttivo) Reazioni che possono avvenire nel lume gastro-intestinale Via rettale Richiamo anatomo-fisiologici Il retto è lungo 10-15 cm, con diametro di 1,5-3,5 cm, presenta epitelio cilindrico o cubico con cellule calciformi che producono muco e 3 pieghe marcate (valvole rettali). Fattori che regolano l’assorbimento: area di contatto: tempo di permanenza: passaggio: 200-400 cm2 variabile diffusione passiva semplice pH: neutro o leggermente alcalino Circolazione: vena emorroidaria superiore vena mesenterica vena porta vena emorroidaria media vena cava inferiore vena emorroidaria inferiore vena cava inferiore Vantaggi: alternativa alla via orale o i.m. nelle patologie della via gastrointestinale per i farmaci degradati per os ridotto effetto di primo passaggio usata in pediatria Svantaggi: ridotta superficie e volume di liquido presenza di feci tempo di ritenzione stimolo alla defecazione Via Intravascolare 1. Endovenosa: nella vena mediana dell’avambraccio dosaggio accurato terapia d’urgenza somministrazione in bolo infusione lenta infusione continua (vmax: 2ml/min) per sostanze non somministrabili per altre vie 2. Intra-arteriosa: a scopo diagnostico (es. angiografia) uso raro e limitato a situazioni in cui necessitano alte concentrazioni di farmaco in un organo specifico (es. infusioni loco-regionali di chemioterapici) evita il filtro dei polmoni INTRAMUSCOLARE Zona di somministrazione: Fattori che influenzano l’assorbimento: 1. quadrante superiore esterno del gluteo 2. muscolo deltoide della spalla 3. vasto laterale della coscia 4. muscoli pettorali spessore grasso sottocutaneo superficie area assorbente flusso sanguigno e linfatico gradiente di concentrazione liposolubilità e grado di ionizzazione del farmaco presenza di canali acquosi nelle membrane endoteliali Vantaggi: Svantaggi: rapido assorbimento e comparsa d’azione affidabilità di dosaggio possibilità di preparati ritardo o deposito per iniezione di sospensioni acquose o soluzioni oleose nei casi di mancata compliance del paziente dolore iperestesia contaminazione batterica (ascessi) lesioni a carico di nervi necrosi tissutale locale CUTANEA 1. Sottocutanea: assorbimento nel tessuto connettivale sottocutaneo area relativamente grande velocità di assorbimento spesso lenta e costante irrorazione inferiore a quella muscolare diminuzione flusso per: vasocostrizione, raffreddamento, immobilizzazione arto il flusso aumenta per esercizio fisico complicazioni: dolore, ascessi, necrosi usata per l’impianto di forme farmaceutiche deposito 2. Intradermica: assorbimento nel connettivo dermico sottostante l’epidermide a scopo diagnostico per l’introduzione di allergeni per la ricerca di anticorpi di batteri o tossine per vasocostrittori nelle emorragie locali Altre vie D’organo Inalatoria: Intratecale: superficie di assorbimento 200 m2 rapido assorbimento per stretta vicinanza fra epitelio alveolare e endotelio capillare per gas, vapori, aerosol per azione locale e/o sistemica assorbimento variabile, scarsa possibilità di aggiustare il dosaggio possibilità di irritazione del tessuto polmonare nello spazio subaracnoideo spinale o nelle cavità ventricolari effetti rapidi e localizzati sulle meningi per anestesia sull’asse cerebrospinale per infezioni acute del SNC Intra-articolare: per le patologie articolari possibilità di effetti lesivi per somministrazioni ripetute INTRACAVITARIA Intraperitoneale: ampia superficie disponibile per l’assorbimento comune procedura di laboratorio raramente impiegata in clinica per pericolo di lesioni interne per le terapie oncologiche Intrapleurica: nelle complicanze pleuriche e infezioni polmonari elevate concentrazioni nel sito d’azione TRANSMUCOSALE - nasale, orofaringee, vaginale, uretrale, orecchio: - occhio: assorbimento consistente per applicazioni locali, può dar luogo a effetti sistemici effetto locale effetto sistemico indesiderato dovuto al drenaggio nei canali nasali e lacrimali per rilascio continuo di piccole concentrazioni di farmaci inserti oculari - Assorbimento: per diffusione passiva semplice in funzione del coefficiente di ripartizione O/A zone: strato corneo, ghiandole sudoripare e apparato pilosebaceo favorito dalle cute lesa - Fattori che modificano l’assorbimento: idratazione bendaggi irrorazione patologie TRANSCUTANEA - Anatomia: - Azioni sulla cute: epidermide (vari strati, quello corneo in superficie) derma (presenza di vasi sanguigni e linfatici) connettivo sottocutaneo (scarsamente irrorato) superficiale (es. disinfettanti, filtri solari) limitata al derma sistemica (es. cerotti a base di scopolamina, nitroglicerina) DISTRIBUZIONE fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo Fattori che influenzano la distribuzione il flusso ematico di ciascun compartimento il volume di ciascun compartimento la capacità del farmaco di passare le membrane la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti Valori emodinamici dei vari organi Organo Polmoni Rene Surrene Fegato Cuore Cervello T. Adiposo Ossa Muscolo (a riposo) % Volume Flusso % gittata corporeo plasmatico cardiaca Velocita perfusione (ml/min) (ml/min per ml tessuto) 0.7 2500 100 5 0.4 650 22 2 0.03 12 0.2 0.6 2.3 650 27 0.4 0.5 100 4 0.3 2 350 14 0.25 10 100 4 0.01 16 125 5 0.01 42 375 15 0.01 Volume di Distribuzione Alla somministrazione Farmaco idrosolubile Plasma Cellule Farmaco liposolubile Plasma Cellule Cellules All’equilibrio Legame alle proteine • Soprattutto alle albumine • Il farmaco legato non attraversa le membrane • Equilibrio continuo tra parte libera e legata F+P FP Principali proteine coinvolte: 1. albumina (50% delle proteine plasmatiche, generalmente per farmaci acidi) 2. lipoproteine: e , per i farmaci basici 3. glicoproteine: 1-glicoproteina acida 4. -globuline Vantaggi: 1. trasportano il farmaco nel sangue 2. fungono da deposito 3. favoriscono il gradiente di concentrazione Svantaggi: 1. farmaco legato alle proteine (FP) non attivo 2. forte legame con le proteine tende a confinare i farmaci nel plasma Conseguenze del legame: - legame di tipo competitivo, si può avere spiazzamento anche da parte di sostanze endogene - può ritardare la comparsa dell’effetto ma prolungare l’esposizione al farmaco LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE 2121 LEGAME CON ALBUMINA (farmaci acidi) Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid albumina LEGAME CON 1-2, 1-2, (farmaci basici) Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin Farmaci molto legati..(>90%). • Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: – – – – – – – – FANS warfarin ceftiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo – … Farmaci moderatamente legati... 59-90% – – – – – – Carbamazepina fenobarbitale alprazolam teofillina lidocaina acebutolo – … Farmaci scarsamente legati... • <50% – – – – – – – Ampicillina etosuccinimide aminoglicosidi imipenem nitrofurantoina atenololo trinitrina – … Fattori che modificano il legame farmaco-proteico • Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: – – – – – Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni • Se aumenta la quota libera: – Aumento dell’effetto – Aumento della velocità di eliminazione FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE • Eta’ (varia la % di acqua, di tessuto adiposo e di massa muscolare) • Peso corporeo (es. nell’obesità aumenta la quantità di farmaco lipofilo che si deposita) • Interazioni fra farmaci Patologie: nefropatie epatopatie permanenza a letto (varia la perfusione degli organi) tutte quelle patologie che variano le concentrazioni di albumina SITI DI ACCUMULO O SEQUESTRO DEI FARMACI Torrente circolatorio Tessuti •proteine plasmatiche •globuli rossi •piastrine •leucociti occhio clorochina tessuto adiposo Anestetici orecchio interno Streptomicina osso Tetracicline Barriere Fisiologiche alla Distribuzione CENTRALI EMATOENCEFALICA EMATOLIQUORALE PERIFERICHE PLACENTARE EMATOTESTICOLARE PERMEABILITÀ CAPILLARE fenestrae giunzione serrata glia Lamina basale Sinusoidi epatici Milza Midollo rosso Muscoli lisci e striati Glomeruli renali Cervello Midollo spinale (barriea emato-encefalica) Barriera ematoencefalica Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità: - le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti - le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue - i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali Barriera Placentare Placenta: organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dell’embrione e del feto Filtro molecolare dove sono attivi tutti i meccanismi di passaggio Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze (sostanze nutritive, vitamine) Villi coriali seni sanguigni che contengono i capillari fetali Strati tissutali che separano il sangue materno dal fetale: sincizio placentare interstizio villare Strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna, che variano con il periodo di gestazione e da una specie all’altra Categorie dei farmaci in gravidanza Categoria Caratteristiche Farmaci Antibiotici (penicillina, amoxicillina, ampicillina, eritromicina), Acido folico ,Vitamine a basso dosaggio, Ferro, Farmaci per ridurre le contrazioni uterine, Paracetamolo, Farmaci per migliorare la circolazione venosa, Anestetici locali e alcuni Anestetici generali largamente impiegati non sono mai stati evidenziati effetti negativi sul feto scarsamente impiegati non sono stati evidenziati effetti negativi sul feto, ma Cefalosporine, Farmaci antiulcera, Antidiarroici e è preferibile non assumerli Antidepressivi. perché poco studiati. con effetti dannosi sono stati evidenziati (o sospetti) sul effetti negativi sul feto feto potenzialmente teratogeni causano una maggiore incidenza di difetti congeniti Diuretici, alcuni Antidolorofici, Farmaci attivi sul SNC (ansiolitici, narcotici), alcuni Antibiotici (cloramfenicolo e la rifampicina), Antidiabetici orali Antineoplastici Ormoni androgeni e i progestinici ad azione androgena Antitiroidei Litio carbonato Retinoidi Antiepilettici Warfarina e altri anticoagulanti orali Alcuni antibiotici (tetracicline, streptomicina) Penicillamina Barriera emato-testicolare Localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lume del tubulo seminifero è costituita da endotelio capillare, lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi, lamina basale del tubulo seminifero e cellule del Sertoli BIOTRASFORMAZIONI Il processo di biotrasformazione dei farmaci è noto anche come metabolismo dei farmaci Il metabolismo ha lo scopo di trasformare i farmaci e le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione Ogni FARMACO può dare origine a più METABOLITI Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine Metaboliti Inattivi Biotrasformazione Metaboliti Tossici Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto di origine Esempi di metaboliti tossici Sostanza Fenitoina Paracetamolo Penicillina Alotano Isoniazide Doxorubicina Metabolita Epossido Chinonimina Acido penicilloico, acido penicillenico Radicale Libero Acetilidrazina idrossilata Radicale anionico superossido Effetto Teratogenesi Necrosi cellulare epatica Ipersensibilità Necrosi cellulare epatica Necrosi cellulare epatica Necrosi cellulare miocardica Dove avvengono le reazioni di Biotrasformazione ? Sede principale il fegato Altri tessuti METABOLISMO Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE Reazione di Fase I: ossidazione O2 H2O R-OH RH P-450 Reazione di Fase I: ossidazione Il citocromo P-450 NADPH NADPH-citocromo P-450 reduttasi RH+ O2 + FC citocromo P-450 ROH +H2O Sistema delle mono-ossigenasi a funzione mista. RH (farmaco); FC (fosfatidilcolina) reduttasi a) OSSIDAZIONE: - ossidazione di catene laterali - idrossilazione di anelli aromatici - idrossilazione di catene alifatiche - idrossilazione azoto - N-ossidazione - N-dealchilazione - deaminazione - S-ossidazione b) RIDUZIONE: - di gruppi nitrici - di azogruppi - di aldeidi, chetoni c) IDROLISI: - esteri - amidi - glicosidi Esempio di reazioni di ossidazione Forma ossidata Esempio di reazioni di riduzione Fase II: Reazioni di coniugazione 1. GLICURONOCONIUGAZIONE 2. SOLFOCONIUGAZIONE 3. ACILAZIONE (in particolare acetilazione di amine primarie) 4. Coniugazione con glutatione 5. Coniugazione con aminoacidi (glicina, glutamina, cisteina) Metabolismo dell’acido Acetilsalicilico Metabolismo del Paracetamolo In parte è biotrasformato in un metabolica tossico, il parabenzochinone Somministrato a dosi terapeutiche il metabolica tossico è coniugato con il glutatione ed eliminato Dosi elevate causano epatotossicità Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi P4502D6 P4502D6 P4503A P4503A4 Biotrasformazioni extraepatiche CYP Tessuto 1A1 Polmone, rene, tratto G.I., placenta, pelle, linfociti 1B1 Pelle, rene, mammella, prostata, utero, feto 2A6 Polmone, membrana nasale 2B6 Polmone, rene, tratto G.I. 2C Polmone, laringe, mucosa intestino tenue 2D6 Tratto G.I. 2E1 Polmone, placenta 2F1 Polmone, placenta 2J2 Cuore 3A Polmone, rene, placenta, utero, feto, tratto G.I. 4B1 Polmone, placenta, 4A11 Rene Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato qui possono subire una notevole metabolizzazione. L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione. Fattori che influenzano il metabolismo età: - feto (sistema enzimatico incompleto) - neonato (scarsa glicuronoconiugazione) - adulto - anziano (riduzione capacità metabolica) sesso stato di nutrizione patologie specie razza (farmacogenetica) esposizione ad agenti inquinanti interazioni fra farmaci Fattori che influenzano il metabolismo età: - feto (sistema enzimatico incompleto) - neonato (scarsa glicuronoconiugazione) - adulto - anziano (riduzione capacità metabolica) sesso stato di nutrizione patologie specie razza (farmacogenetica) esposizione ad agenti inquinanti interazioni fra farmaci 1) induttori tipo fenobarbitale: - esempi: acido folico, etanolo, carbamazepina - aumento peso del fegato - aumento area reticolo endoplasmatico liscio - aumentati livelli di citocromo P-450 e NADPH-cit.P-450 reduttasi - aumentata secrezione acidi biliari e bilirubina - aumentato flusso sanguigno epatico - insorgenza effetto: 8-12 h - durata effetto max: 3-4 giorni 2) induttori tipo 3-metilcolantrene (idrocarburi policiclici aromatici): - esempi: insetticidi clorurati, fumo di sigaretta - scarsi effetti epatici - ridotta induzione attività microsomiale - scarsa specificità substrato - insorgenza effetto: 3-6 h - durata effetto max: 24 h Induzione farmaco-metabolica Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo). L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore Sito di legame ad alta affinità Traslocatore nucleare Geni che codificano per gli enzimi delle biotrasformazioni Inibizione MECCANISMI: - distruzione enzimi preesistenti - inibizione sintesi di enzimi - complessazione o inattivazione enzimi - modificazione allosterica della struttura enzimatica CARATTERISTICHE - competizione dell’enzima a) selettività b) reversibilità c) irreversibilità competitiva non competitiva per il sito attivo Farmaci Induttori (cronico) Farmaci Inibitori ELIMINAZIONE L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI PRINCIPALI RENALE EPATICA SECONDARIE POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE CON IL LATTE Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto distale Dotto collettore corticale Tubulo contorto prossimale Capsula glomerulare o di Bowman Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Dotto collettore midollare Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Eliminazione Renale Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei farmaci ELIMINAZIONE PER VIA RENALE 1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con PM fino a diverse migliaia di Dalton (PM < albumina). Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo. Attivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) Riassorbimento Passivo Farmaci Farmaci anionici (penicillina/probenecid) Secrezione (meccanismo attivo) Farmaci coniugati Fattori che influenzano l’eliminazione - età - concentrazione plasmatica farmaco - liposolubilità - legame proteine - pH urina (4,5-6,2) - patologie - flusso urinario - interazione fra farmaci Influenza del pH delle urine sull’eliminazione della metanfetamina Escrezione Epatica Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: metabolismo ed escrezione Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile Escrezione epatica L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la polarità e il PM La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione Solo composti con PM > 300-500 vengono escreti nella bile Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre. L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per os (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica). Escrezione biliare 4 sistemi di trasporto attivo Composti polari P.M. < 250 P.M. > 500 Acidi Basi Sostanze neutre Metalli eliminazione renale eliminazione biliare Fattori che influenzano l’eliminazione biliare - peso molecolare - polarità - coniugazione con acido glicuronico - età - specie - legame proteine - induzione metabolica - patologie - competizione nella secrezione attiva - interazione fra farmaci - circolo enteroepatico VIE SECONDARIE D’ELIMINAZIONE - Polmonare per farmaci gassosi o volatili, passaggio per diffusione passiva - Salivare pH: 6,2; soprattutto per farmaci basici - Cutanea attraverso sudore, sebo, capelli, peli, cellule epidermiche - Latte importante per i possibili effetti sul lattante - Lacrime irrilevante quantitativamente Escrezione salivare Bassa percentuale di proteine Farmaco prevalentemente non legato Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma pH saliva 6,0 - 6.5 Scopo finale... UNA TERAPIA INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre” Via delle Scotte 6 –53100 SIENA E-mail- [email protected]