Interazione LAMA/LABA - Villaggio della salute

La Doppia Broncodilatazione
Evidenze scientifiche dell’efficacia della doppia
broncodilatazione: qualcosa di più dei due broncodilatatori
in monoterapia
Dott. Josuel ORA
Dirigente Medico
Policlinico Tor Vergata
Introduzione
Nella seguente presentazione verrà analizzato un interessante articolo
del team del professor Cazzola sui meccanismi farmacologici della
doppia broncodilatazione.
La domanda a cui gli Autori cercano di rispondere è se la doppia
broncodilatazione sia solo la somma della broncodilatazione dei singoli
broncodilatatori oppure se ci sia un effetto sinergico che renda
l’associazione di un LAMA/LABA qualcosa di più potente e
farmacologicamente auspicabile.
Pharmacological interaction between LABAs and
LAMAs in the air- ways: optimizing synergy
Luigino Calzetta, Maria Gabriella Matera, Mario Cazzola
Eur J Pharmac. 2015, 761:168-73
In questa review gli Autori si focalizzano su tre punti di fondamentale
importanza nello studio dell’interazione dei broncodilatatori:
1. Come si studia l’interazione tra LAMA e LABA: differenza fra effetto
sinergico ed effetto additivo.
2. Interazione farmacologica dei LAMA e LABA: quali sono le vie recettoriali
implicate
3. Prospettive future e questioni ancora aperte
Lo stato dell’arte
• Ai pazienti BPCO non controllati in monoterapia viene consigliata
l’aggiunta di un secondo broncodilatatore con diverso meccanismo
d’azione, poiché l’associazione di un LAMA + LABA ha mostrato un
effetto superiore rispetto alle singole monocomponenti
• Recenti studi hanno dimostrato che i LABA e i LAMA hanno un sicuro
effetto sinergico ex vivo sulle cellule muscolari lisce (ASM). In vivo è
stato dimostrato un maggior effetto della doppia broncodilatazione
rispetto ai singoli monocomponenti, ma se tale effetto sia solamente
additivo oppure sinergico non è stato ancora dimostrato.
• La maggior parte degli studi ha valutato l’efficacia della doppia
broncodilatazione, ma c’è ancora bisogno di studi che vadano a
valutare la miglior dose di combinazione LAMA/LABA.
Outlines
1. LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo?
2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA
3. Prospettive future.
Outlines
1. LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo?
In queste slide verrà presentata la definizione farmacologica nella
distinzione tra effetto additivo o sinergico e verranno confrontati
due diversi modelli.
2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA.
3. Prospettive future.
1. Effetto additivo o sinergico
E’ importante sapere se due farmaci hanno un effetto additivo o sinergico perché
nel primo caso vuol dire che agiscono per vie indipendenti, nel secondo caso
agiscono condividendo alcune vie in comune.
EFFETTO ADDITIVO: l’effetto additivo non è la somma degli effetti dei singoli
monocomponenti, ma si basa su un modello matematico.
Per esempio, se un LAMA aumenta il FEV1 del 50% e un LABA del 50%
l’effetto additivo (somma dei due) non può essere del 100%, ma sarà una
percentuale aggiuntiva predetta dal modello matematico usato.
EFFETTO SINERGICO: è un effetto superiore rispetto a quello additivo.
ANTAGONISMO: è un effetto inferiore rispetto a quello additivo.
Per definizione, il sinergismo è un effetto superiore a quello additivo,
mentre l’antagonismo è un effetto inferiore a quello additivo. (Chou, 2006).
Outlines
1. LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo?
2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA.
In queste slide verrà commentata una splendida figura
proposta dagli Autori che mostra chiaramente alcuni punti di
interazione tra i due diversi sistemi recettoriali.
3. Prospettive future.
2. Modello di interazione 1
Per predire l’effetto additivo sono stati presi in considerazione due modelli
matematici:
1. L’approccio indipendente di Bliss
2. La teoria unificata di Chou
Secondo l’approccio di Bliss, considerato uno dei più semplici, l’effetto additivo è
uguale alla somma degli effetti additivi dei singoli mono-componenti, meno il
prodotto degli stessi:
E(x,y) = Ex + Ey – (Ex · Ey)
2. Modello di interazione 2
La teoria unificata di Chou è invece più complessa:
E’ importante tenere presente che nonostante le differenze teoriche,
a livello pratico le due teorie mostrano
una differenza al massimo del 5,5%, quindi trascurabile
Interazione farmacologica
I LAMA e i LABA regolano il tono
bronchiale attraverso recettori
presinaptici parasimpatici e sulle
cellule muscolari lisce (airway
smooth muscle - ASM)
•
•
I recettori più importanti nel
sistema respiratorio del sistema
adrenergico sono i β2 che si
trovano sia sulle ASM sia a
livello presinaptico
I recettori del sistema
anticolinergico (o muscarinico)
sono sia gli M2 che gli M3, che
hanno meccanismo opposto e
si trovano sia sulle ASM che a
livello presinaptico
Interazione farmacologica 1° step
LABA
• I LABA attivano i recettori β2
(β2 -AR) presinaptici sulle ASM
• I β2 -AR attivano una ciclasi che
trasforma l’AMP in cAMP.
• L’aumento del cAMP attiva una
fosfochinasi A (PKA) che attiva i
canali del potassio - calcio
dipendenti - riducendo la
concentrazione di calcio e
rilassando l’ASM.
L’aumento del cAMP fa rilasciare la
cellula muscolare liscia
Interazione farmacologica 2° step
LAMA – M3
• I LAMA agiscono sia sui
recettori M2 sia su quelli M3
• Sulle ASM gli M3 sono quelli più
importanti
• I LAMA agiscono inibendo
l’attivazione della proteina Gq
che attiva la fosfolipasi C con il
risultato netto di inibire la
contrazione dell’ASM
I LAMA inibiscono il recettore
dell’acetilcolina e quindi bloccano la
stimolazione della contrazione se attivano
gli M3, mentre bloccano l’inibizione di
altre vie quando agiscono sugli M2 e
quindi attivano
Interazione LAMA/LABA
I meccanismi appena presentati sono i più conosciuti.
In questa review gli autori focalizzano però l’attenzione sui possibili meccanismi di
interazione fra i due sistemi recettoriali (adrenergici e muscarinici).
-
I recettori di entrambi i sistemi possono essere sia sulla cellula muscolare liscia
(ASM) sia sulla giunzione presinaptica
-
Quando sono sulla membrana dell’ASM l’effetto finale sarà quello di rilassare la
cellula o di contrarla
-
Quando sono presenti sulla giunzione presinaptica l’effetto sarà quello di favorire o
inibire il rilascio dell’acetilcolina e quindi avranno l’effetto opposto sulla cellula
muscolare liscia (se rilasciano Ach contraggono la cellula muscolare, se inibiscono il
rilascio di Ach favoriscono il rilassamento della cellula muscolare)
-
Inoltre come già detto gli M2 e gli M3 hanno effetti di segno opposto
Per capire l’interazione dei vari sistemi presenterò prima la parte sulla cellula
muscolare liscia e poi i meccanismi a livello presinaptico – discostandomi un
po’ dalla sequenza presentata nella figura.
Interazione farmacologica 1° step
effetto dei β2-AR sui recettori M3
•
L’attivazione dei recettori β2,
tramite l’aumento del cAMP
attiva la fosfochinasi A (PKA)
•
La PKA oltre ad attivare i canali
del potassio calcio dipendenti,
fosforila diverse proteine della
cascata degli M3, inibendo la
cascata stessa.
•
L’inibizione della contrazione
facilita il rilassamento della
cellula muscolare, potenziando
sia l’effetto broncodilatatore dei
LABA che l’effetto inibitorio dei
LAMA sugli M3.
Interazione farmacologica 2° step
effetto degli M3 sulla via dei recettori B2
I recettori muscarinici M3 hanno un
effetto inibitorio sulla via di
trasmissione dei recettori B2
La PhosphoKinasi C fosforila la
proteina Gs implicata nella
trasmissione del segnale, con effetto
desensibilizzante, ovvero inibente.
Questo meccanismo rafforza l’effetto
di contrazione dell’acetilcolina e
quindi il blocco dei LAMA determina
un maggior effetto miorilassante
Interazione farmacologica 3° step
effetto degli M2 sulla via dei recettori B2
I recettori muscarinici M2 hanno
un’azione opposta rispetto a quella
degli M3.
Sulle cellule muscolari lisce
l’attivazione degli M2 inibisce la via
attivata dai recettori β2 (bloccando
l’apertura dei canali del potassio a
diversi livelli).
I LAMA quindi agendo sugli M2
inibiscono l’inibizione, quindi
favoriscono la via di trasmissione
attivata dai LABA.
Interazione farmacologica 4° step
LAMA – M2
• I recettori M2 presinaptici
inibiscono il rilascio di
Acetilcolina
• I LAMA quindi agiscono
inibendo l’inibizione e quindi
favoriscono il rilascio di
acetilcolina a livello dello spazio
sinaptico
• Per questo una minor affinità dei
LAMA per il recettore M2 è vista
in maniera favorevole.
Interazione farmacologica 5° step
LABA – β2
A livello presinaptico, i LABA
stimolano i β2 -AR con due
diversi effetti:
• Contrazione: determinando
un aumento del cAMP che
favorisce il rilascio di
acetilcolina nello spazio
presinaptico
• Dilatazione: attivando i
canali del calcio - potassio
dipendenti - inibisce il
rilascio di acetilcolina.
Interazione LAMA/LABA
Riepilogando a livello della cellula muscolare liscia (ASM):
-
I recettori β2 stimolano la broncodilatazione aumentando il cAMP
e inibiscono la contrazione fosforilando e quindi inibendo la via
muscarinica che broncocostringe
-
I recettori muscarinici (M3) broncocostringono attraverso la via
dell’inositolo e sia gli M2 che gli M3 inibiscono la
broncodilatazione inibendo la cascata recettoriale dei β2.
Quello che avviene a livello giunzionale è invece molto più complesso
e di difficile interpretazione a causa degli effetti spesso contrastanti
degli stessi recettori sul rilascio dell’acetilcolina.
Outlines
1. LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo?
2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA
3. Prospettive future.
Prospettive future
•
Ci sono evidenze su bronchi isolati ex
vivo di un effetto sinergico tra LAMA e
LABA, ma quale sia la concentrazione
ottimale per avere il massimo effetto
sinergico ancora non è noto
•
Gli Autori credono che sia importante
partire da studi ex vivo per trovare la
miglior concentrazione possibile da
provare poi in vivo su pazienti BPCO
durante trials clinici
•
Poiché i broncodilatatori hanno effetti
antinfiammatori, non si può escludere
un effetto antinfiammatorio sinergico
della combinazione LAMA/LABA.
Conclusioni
- Questo articolo fornisce solide basi farmacologiche per
sostenere che la terapia con l’associazione LAMA/LABA abbia un
effetto sinergico e non solo additivo
- L’associazione quindi LAMA/LABA offre al paziente un maggior
vantaggio broncodilatatore rispetto ai singoli monocomponenti
- Per questo gli Autori ipotizzano maggiori studi di farmacocinetica
per capire quale concentrazione di LAMA/LABA sia la più efficace
- Detto in altro modo è possibile che fin dagli stadi iniziali e precoci di
BPCO, concentrazioni più basse di LABA/LAMA associati
possano offrire un vantaggio terapeutico rispetto a un LABA o
LAMA in mono-somministrazione a dosaggio più elevato, come
dosaggi di LAMA/LABA maggiori di quelli attuali possano essere
utili in stadi più gravi.
Bibliografia
1. Pharmacological interaction between LABAs and LAMAs in the airways: optimizing
synergy. Calzetta L, Matera MG, Cazzola M. Eur J Pharmacol. 2015 May 14;761:168173. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.05.020. [Epub ahead of print]