Gabrieli - Aschimfarma

SUPPLY CHAIN TRACEABILITY E LA
RESPONSABILITA’ DELLA QP
Leonardo Gabrieli
Teva Italia
19 aprile 2016
Tracciabilità della Supply Chain e
responsabilità della QP
Leonardo Gabrieli
Sr Director Commercial Quality & Regulatory Affairs
 I RISCHI DELLA SUPPLY CHAIN
• Supply chains molto articolate che coinvolgono differenti produttori,
importatori, traders e distributori situati in differenti nazioni
• Officine produttrici non corrispondenti a quelle dichiarate
• APIs falsificati o sub-standard
• Campioni presentati per pratiche CEP non rappresentativi della qualità
della fabbricazione
• Contraffazione dei documenti di provenienza delle materie prime che ne
impediscono la completa tracciabilità
• Cancellazioni dei riferimenti del produttore dai contenitori e dai
certificati di analisi; modifiche di informazioni rilevanti (scadenza - retest)
• Step produttivi subappaltate a terzi non autorizzati o non in GMP
(micronizzazione o altri trattamenti fisici)
• Operazioni di riconfezionamento non effettuate in GMP
 Q&A Distribution APIs PICs PS/INF 20/2011 - March 2011
• Q2. Chi è considerato il fabbricante originale di un API se lo stesso
subisce step successivi es micronizazione, sterilizzazione e
riconfezionamento ?
• A2. Il fabbricante che produce l’API , come descritto nei documenti di
registrazione, è considerato il produttore originale. Tutte le altre parti che
intervengono successivamente attuando ulteriori processi fisici sull’
API(e.g. micronizzazione, setacciature, granulazioni, irradiazioni,
rivestimenti e riconfezionamenti non sono considerati i fabbricanti
originali ma devono essere descritti nei documenti di registrazione, e noti
al MAH e al fabbricante del prodotto finito. E’ imperativo che tutti I
fabbricanti coinvolti nella catena di produzione siano noti
 Q&A Distribution APIs PICs PS/INF 20/2011 - March 2011
• Q4. Come il fabbricante del prodotto finito deve assicurare la sua
conoscenza e l’integrità della intera Supply Chain di un API chain?
• A4. L’ intera Supply Chain di un API deve essere definita e documentata
dal fabbricante del prodotto finito in collaborazione con il produttore
dell’API , come parte della selezione e approvazione dello stesso. La
supply chain andrebbe rivista periodicamente per assicurare la sua
validità , includendo gli audit quando appropriati .
 Q&A IMPORTATION OF ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL
PRODUCTS FOR HUMAN USE VERS 6 2016
• Q 12 : chi controlla che la sostanza attiva importata sia accompagnata
dalla Written Confirmation?
• A 12: questo controllo deve essere effettuato dal fabbricante del
prodotto medicinale che la riceve; può essere effettuato anche
dall’importatore dell’API . La verifica di questi controlli dipende dalle
legislazioni locali ; può essere fatta dalla autorità all’atto della
importazione, durante una ispezione all’importatore o nel contesto della
ispezione del produttore del medicinale che utilizza la sostanza attiva .
 Q&A IMPORTATION OF ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL
PRODUCTS FOR HUMAN USE VERS. 6 2016
• Q5: cosa fare se al momento dell’export di un API in EU non è noto se lo
stesso è utilizzato per un medicinale per uso umano oppure no ?
• A5: se la consegna non è accompagnata dalla Written Confirmation l’API
non può essere utilizzato in un medicinale per uso umano
• Q 33: cosa succede se un produttore di API che dispone della Written
Confirmation risulta non conforme alle GMP a seguito di una ispezione di
uno stato membro EU ?
• A 33: la dichiarazione di “GMP non-compliance” emessa da uno stato
membro EU per uno specifico API, rende superata la Written
Confirmation fino a che la “non-compliance” è risolta .
 QP DECLARATION - Maggio 2014
• Richiesta per ogni titolare di una autorizzazione alla produzione e/o
importazione che utilizza la sostanza attiva e/o responsabile della
certificazione del prodotto finito
• Conferma che la sostanza attiva (incluso intermedi) è fabbricata in
accordo alle GMP Part II da parte di ogni sito registrato, anche se non
attivo
• Supply chain definita , confermata e mantenuta
• Effettuazione di audit da parte della QP (o terza parte)
• Firma da parte della QP (può rappresentare altre QP)
 EU GMP VOL IV CHAPTER 5 - 2015
• La selezione, qualifica , approvazione e mantenimento di un fornitore di
materie prime devono essere documentati come parte del PQS
• Il livello di supervisione va commisurato alla analisi di rischio inerente la
sostanza, il suo utilizzo, la fonte di origine, la complessità della Supply
Chain
• La Supply Chain deve essere definita, e la documentazione della
tracciabilità per ogni sostanza attiva mantenuta e disponibile
• Per ogni consegna vanno verificati e documentati l’integrità dei
contenitori, la corrispondenza all’ordine, l’etichettatura del fornitore e del
fabbricante originale
 EU GMP Vol IV ANNEX 16 - 2015
•
Riflette la globalizzazione della supply chain farmaceutica……alla luce della Direttiva
2011/62/EU per la prevenzione di prodotti medicinali falsificati nella supply chain legale.
QP duties
• 1.7.2 L’intera supply chain di una sostanza attiva e di un prodotto
medicinale fino alla certificazione , deve essere documentata,
preferibilmente in forma di diagramma , e disponibile alla QP; vanno
inclusi tutte le parti coinvolte, i siti produttivi delle materie prime e dei
materiali di confezionamento e di ogni materiale valutato come critico
attraverso una analisi di rischio del processo di fabbricazione , i
subcontractors e gli step critici es sterilizzazione dei componenti e le
attrezzature del processo asettico.
 EU GMP Vol IV ANNEX 16 -2015
• 1.7.3 gli audit ai siti coinvolti nella fabbricazione e controllo dei
medicinali e nella fabbricazione delle sostanze attive vanno effettuati ed i
reports disponibili alla QP che attua la certificazione.
• 1.7.6 l’origine e le specifiche delle materie prime e dei materiali di
confezionamento utilizzati in un lotto devono essere conformi alla AIC. Il
sistema di gestione qualitativa dei fornitori deve assicurare la fornitura
solo di materiali con la qualità richiesta.
• 1.7.8 l’importazione delle sostanze attive utilizzate nella fabbricazione
dei medicinali per uso umano deve essere conforme ai requisiti della
Direttiva 2001/83/EC e aggiornamenti
 EU GMP Vol IV ANNEX 16 - 2015
• 2.2 Speciale attenzione va posta nell’approvazione degli audit reports:
• i. l’audit report deve riferirsi ai requisiti GMP, al “Quality Management
System”, al controllo delle fabbricazione dellle sostanze attive , ai test del
controllo qualità…etc. Tutte le aree auditate vanno accuratamente
descritte e dettagliate .
• ii. va indicato se la fabbricazione ed il controllo delle sostanze attive e dei
medicinali sono conformi alle GMP (GMP equivalenti in caso di
produzione in paesi terzi)
• Va tenuto presente che i rapporti di Audit devono essere resi disponibili e
presentati alla Autorità , in caso di richiesta
 DIRETTIVA 2011 /62
(Dlgs 17 del 19/02/2014)
• Produttori, importatori e distributori di API registrano la propria attività
presso la Autorità del paese in cui sono stabiliti che può decidere se
effettuare un’ispezione di verifica al ricevimento della domanda entro 60
giorni dal ricevimento (art.52 bis della Dir. 2001/83 modificata). Le
informazioni andranno inserite su Eudra-GMP (insieme a eventuali
certificati GMP o GDP)
• Le Autorità dovranno istituire un sistema di supervisione, incluse le
ispezioni, da effettuare con una frequenza appropriata (anche tenendo
conto di valutazioni di rischio) di produttori, importatori e distributori di
API, per verificare la conformità alle GMP o alle GDP (art. 111); sono
soggetti ad ispezione anche i produttori extra-EU
 AIFA GUIDA DLGS 17 -19 FEBBRAIO 2014
Oneri del titolare alla autorizzazione alla produzione di medicinali
• verifica che il produttore e i distributori di sostanze attive si attengano
alle GMP e GDP effattuando verifiche presso i siti relativi
• garantisce che gli eccipienti siano idonei all’impiego dei medicinali
accertando le GMP appropriate, in base ad una valutazione formale del
rischio
• informa immediatamente l’AIFA e il titolare dell’autorizzazione all’AIC in
caso di falsificazione o sospetto di falsificazione dei medicinali
• verifica che i produttori, gli importatori e i distributori da cui riceve le
sostanze attive sono registrati presso l’autorità competente;
• verifica l’autenticità e la qualità delle sostanze attive e degli eccipienti
 AIFA IMPORTAZIONE SOSTANZE ATTIVE 15/12/2015
• Obbligo di registrazione (sostanze non sterili o biologiche) o di
autorizzazione (sostanze sterili o biologiche) per gli importatori
• Titolari di autorizzazione alla produzione di medicinali e a titolari AIC
• Modulistiche transitorie (fino al 29 febbraio 2016, dopo proroga) per
indicare tutte le sostanze importate
• Atto di acquisto come elemento discriminante il ruolo dell’importatore
• Ruolo della QP del sito di fabbricazione di medicinali , per i controlli
• Previsione della presenza di una QP per il titolare AIC che agisce da
importatore (entro 1 Agosto 2016)
• Modulistica definitiva già resa disponibile
AIFA GMP NON COMPLIANCE STATEMENT
• A seguito dell’ispezione condotta da……., presso il sito …….. in oggetto, lo
stesso è risultato non “in compliance” con le GMP.
Si chiede alle
Aziende titolari di AIC e/o alle Aziende produttrici di medicinali …. di
verificare, con urgenza, se per i medicinali autorizzati contenenti le
sostanze attive e/o intermedi di produzione …….. risulti presente come
fornitore autorizzato, l’Officina Farmaceutica: ………...
• In caso di riscontro positivo l’Azienda dovrà darne immediata
comunicazione, indicando l’eventuale presenza di un sito di produzione
alternativo e procedere alla variazione per l'eliminazione del sito
indicato ovvero indicare l'assenza di sito di produzione alternativo e
procedere alla richiesta di variazione per sostituzione del sito in oggetto.
• Si precisa, infine, che, la dichiarazione riportata dovrà
contenere espressa menzione dell’assenza del produttore in oggetto, non
solo tra i fornitori autorizzati di “principio attivo”, ma anche degli
“intermedi di produzione”.
 CONCLUSIONI
Come puo’ la QP di un titolare alla autorizzazione alla fabbricazione
dei medicinali «assicurare» la Supply Chain ??
• Disporre di tutta la documentazione di supporto relativa
• Definire una attenta relazione con le funzioni aziendali interne di
logistica, acquisti, produzione, controllo e assicurazione qualità
• Assicurare l’utilizzo di soli fornitori registrati e/o approvati mediante
accordi tecnici, analisi di rischio, periodiche ispezioni e continuo
monitoraggio
• Disporre di un Sistema Qualità robusto ed efficace che lavora in
prevenzione e con concetti di miglioramento continuo
• Gestire le problematiche qualitative interagendo prontamente con i
fornitori, i titolari AIC, i terzisti eventuali e le Agenzia Regolatorie
• Essere cosciente delle sua molteplici Responsabilità ai requisiti
MA AND LOCAL
REQUIREMENTS
QP
REGISTER
CERTIFICATION