Quando come e perché gli inibitori P2Y12

ANTIPIASTRINICI E ANTICOAGULANTI NEI PAZIENTI CON SCA
Quando come e perché gli inibitori P2Y12
Zoran Olivari
Dipartimento Cardiovascolare, Cà Foncello, Treviso
Genova 15 novembre 2013, 11.00-11.20
Inibitori recettore piastrinico P2Y12
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
60 mg/die (os)
10 mg /die (os)
180+180 mg/die
(os)
EV
Reversibilità
NO
NO
SI’
Si’
Profarmaco
SI’ (two steps)
SI’ (one step)
NO
NO
4-6 ore
2-4 ore
1-2 ore
immediato
6 ore
7 ore
7-8,5 ore
3-5 minuti
Dosaggio
Tempo alla
max. inibizione
piastrinica
Emivita
Inibitori recettore piastrinico P2Y12
Studi a
disposizione
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
CURE (2001)
TRITON TIMI 38 (2007)
TRILOGY ACS (2012)
ACCOAST (2013)
PLATO (2009)
CHAMPION (2013)
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
The Lancet, 2013
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
Morte, IMA, isch. driven revasc, trombosi stent
48 ore
The Lancet, 2013
30 gg
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
Morte, IMA, isch. driven revasc, trombosi stent
48 ore
The Lancet, 2013
30 gg
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
Trombosi stent
48 ore
The Lancet, 2013
30 gg
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
Trombosi stent
48 ore
The Lancet, 2013
30 gg
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
The Lancet, 2013
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
0,5%
vs 0,7%
NNT = 500
The Lancet, 2013
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
TIMI non CABG bleeding
48 ore
NNH = 1000
The Lancet, 2013
Pretrattati con clopidogrel 11%
24910 pz
STEMI 11,6%
NSTEMI 57,4%
Stable 31%
Conclusione personale
Cangrelor è più efficace rispetto al clopidogrel nel ridurre gli eventi
periprocedurali della PCI (fondamentalmente nelle prime 6 ore), senza incremento
di complicanze emorragiche maggiori
IN PAZIENTI NON PRETRATTATI CON LA DAPT
Quesiti aperti
1) in pz pretrattati con clopidogrel ?
2) prasugrel/ticagrelor durante la procedura ?
Quale farmaco a quale paziente?
• STEMI vs NSTEMI
• Strategia conservativa in UA/NSTEMI
• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani,
già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale
Quale farmaco a quale paziente?
• STEMI vs NSTEMI
• Strategia conservativa in UA/NSTEMI
• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani,
già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale
Primary Composite Endpoint Over Time in the STEMI
Populations in PLATO and TRITON Trials
TRITON
Primary Efficacy Endpoint
Primary Efficacy Endpoint
15
N=7544
N=3534
10.8
p=0.07
10
9.4
8
6
4
Clopidogrel
Ticagrelor
2
4
6
8
10
p=0.02
10.0
10
9.5
6.5
5
Clopidogrel
Prasugrel
0
0
2
12.4
HR=0.79 (0.65–0.97)
HR=0.87 (0.75–1.01)
0
Cumulative incidence (%)
12
Cumulative incidence (%)
PLATO
12
Time (Months)
Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131
0
50 100 150 200 250 300 350 400 450
Time (Days)
Montalescot G, et al. Lancet 2009;373:723
Primary Composite Endpoint Over Time in the STEMI
Populations in PLATO and TRITON Trials
TRITON
Primary Efficacy Endpoint
Primary Efficacy Endpoint
15
N=7544
N=3534
10.8
p=0.07
10
9.4
8
6
4
Clopidogrel
Ticagrelor
2
HR=0.87 (0.75–1.01)
2
4
6
8
10
12.4
p=0.02
10.0
10
9.5
6.5
5
Non beneficio se
sottoposti Clopidogrel
alla PCI
Prasugrel
primaria
HR=0.79 (0.65–0.97)
0
0
0
Cumulative incidence (%)
12
Cumulative incidence (%)
PLATO
12
Time (Months)
Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131
0
50 100 150 200 250 300 350 400 450
Time (Days)
Montalescot G, et al. Lancet 2009;373:723
Mortalità totale nello STEMI
PLATO (12 mesi)
HR = 0.82 (0.67-1.00), p=0,05
Triton TIMI 38 (15 mesi)
HR = 0.76 (0.54-1.07), p=0,11
…quindi nello STEMI
Prasugrel > Clopidogrel
Ticagrelor > Clopidogrel
STEMI: cosa dicono le Linee Guida
ESC 2012
pz sottoposti alla PCI
classe
ASA + ticagrelor oppure ASA
+ prasugrel
(invece di ASA+ clopiodgrel)
livello
I A
STEMI: cosa dicono le Linee Guida
ESC 2012
pz sottoposti alla PCI
classe
ASA + ticagrelor oppure ASA
+ prasugrel
(invece di ASA+ clopiodgrel)
ACC/AHA 2013
pz sottoposti alla PCI
livello
I A
classe
ASA + Clopidogrel
ASA + Ticagrelor
ASA + Prasugrel
livello
I B
I B
I B
End point primario nello UA/NSTEMI
(morte CV+IMA+stroke)
TRITON TIMI 38
(15 mesi)
PLATO
(12 mesi)
RRR = 18%
RRR = 17%
HR = 0.82
CI 0.73-0.93
HR = 0.83
CI 0.74-0.93
Sanguinamenti TIMI major (non CABG related)
TRITON TIMI 38
(15 mesi)
p = 0,03
PLATO
(12 mesi)
p = 0.03
…quindi nell’ UA/NSTEMI + PCI
Prasugrel > Clopidogrel
Ticagrelor > Clopidogrel
NSTEMI: cosa dicono le Linee Guida
ESC : 2011
classe
livello
Ticagrelor a tutti i pz con
rischio almeno
moderato (Tp+), inclusi
anche coloro già in
terapia con clopidogrel
I B
Prasugrel in pz non in
terapia con inibitori
P2Y12 (in particolare i
diabetici), con anatomia
coronarica nota e che
fanno PCI, non ad alto
rischio emorragico
I B
Clopidogrel in coloro
che non possono
ricevere né prasugrel né
ticagrelor
I A
NSTEMI: cosa dicono le Linee Guida
ACC/AHA : 2012
(strategia invasiva)
ESC : 2011
classe
Ticagrelor a tutti i pz con
rischio almeno
moderato (Tp+), inclusi
anche coloro già in
terapia con clopidogrel
Prasugrel in pz non in
terapia con inibitori
P2Y12 (in particolare i
diabetici), con anatomia
coronarica nota e che
fanno PCI, non ad alto
rischio emorragico
Clopidogrel in coloro
che non possono
ricevere né prasugrel né
ticagrelor
livello
I B
classe
PRE PCI
Ticagrelor o clopidogrel
I B
I B
DOPO PCI
Clopidogrel se non
iniziato prePCI
I A
livello
Ticagrelor o prasugrel
I A
I B
Quale farmaco a quale paziente?
• STEMI vs NSTEMI
• Strategia conservativa in UA/NSTEMI
• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani,
già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale
Tasso pz NON rivascolarizzati
UA/NSTEMI
RCT: prevista strategia invasiva
RCT: nessuna specifica strategia prevista per protocollo
UA/NSTEMI
Studi osservazionali
CURE
(CV death, MI,stroke)
CURE
(CV death, MI,stroke)
CURE
Obiettivo Primario di efficacia a 30 mesi
Analisi
principale
Assenza di interazione
tra i 2 periodi: 0-360 e
361-900
Obiettivo Primario di efficacia a 30 mesi
Analisi
principale
Assenza di interazione
tra i 2 periodi: 0-360 e
361-900
HR 0,75 (0,61-0,93), p = 0,010
HR 0,85 (0,73-1,00), p = 0,045
non inv
non inv
HR 0,75 (0,61-0,93), p = 0,010
HR 0,85 (0,73-1,00), p = 0,045
non inv
non inv
HR 1,17 (0,98-1,39), p = 0,079
3948/7955 pz con NSTEMI (escluse UA e STEMI) non rivascolarizzati in H
(a prescindere della strategia iniziale)
1-Y Primary end point
(CV death, MI, stroke)
Ticagrelor
12.2%
Clopidogrel
15.2%
Major bleeding = ?
HR
0,81 (0.680.97)
…quindi nell’ UA/NSTEMI e
strategia conservativa
Ticagrelor > Clopidogrel
Prasugrel = Clopidogrel
Classe
LOE
I
I
A
B
Pz in terapia medica (no stent)
ASA (per sempre)
Clopidogrel (75 mg) o Ticagrelor (90 mg x 2) per 12 mesi
Quale farmaco a quale paziente?
• STEMI vs NSTEMI
• Strategia conservativa in UA/NSTEMI
• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani,
già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale
Pz con pregresso TIA / stroke
Am J Cardiol 2011;108:905–911
III = già TIA/stroke
Am J Cardiol 2011;108:905–911
III = già TIA/stroke
Am J Cardiol 2011;108:905–911
III = già TIA/stroke
Controindicazione
assoluta al prasugrel
Circulation. 2012;125:2914-2921
Are the data presented today reassuring enough to treat ACS patients with a
history of stroke routinely with ticagrelor rather than with clopidogrel?
The number of patients with previous stroke in the ACS trials mentioned
is low (4%–6%), and the number of excess intracranial bleedings by novel
dual antiplatelet therapy even lower (1%–2% of that subpopulation).
Therefore, in the case of ticagrelor the test for interaction is not
statistically significant, but given the insufficient data an interaction
cannot be excluded either.
Given the above, there is no safe ground to treat ACS patients with a
previous stroke or TIA routinely with the novel platelet P receptor
antagonists prasugrel or ticagrelor rather than with clopidogrel.
Circulation. 2012;125:2821-2823
…quindi in pz con già TIA/stroke
Ticagrelor > o = Clopidogrel
Prasugrel < Clopidogrel
Pz anziani (> 75 anni)
Am J Cardiol 2011;108:905–911
II = <60 kg o >75 anni
PLATO
2009
PLATO
2009
…quindi nel pz > 75 anni
Ticagrelor = ( o >) Clopidogrel
Prasugrel = Clopidogrel
Diabete mellito
Primary efficacy end-point
I = no TIA/stroke + >60 kg + <75 anni
II = <60 kg o >75 anni
Am J Cardiol 2011;108:905–911
Wiviott SD, N Engl J Med 2007;357(20):2001-15
PLATO
2009
…quindi in pz diabetici
Ticagrelor > Clopidogrel
Prasugrel >> Clopidogrel
Insufficienza renale
HR = 0,72 (0,58-0,89)
Clopidogrel
Ticagrelor
14 %
10%
HR = 1,28 (0,97-1,68)
8,5%
7,3%
HR = 1,22 (0,98-1,51)
…quindi in pz con insufficienza
renale
Ticagrelor >> Clopidogrel
Prasugrel > Clopidogrel
the evidence for treating these patients with prasugrel at the
reduced dose in preference to clopidogrel was limited. The
Committee agreed that the evidence was weak, but was not
persuaded that the recommendations should differentiate between
Issue date: October 2009
Review date: September 2010
Prasugrelin
for the
treatment
those included or not included
the
target population.
of acute coronary
syndromes with
percutaneous coronary
intervention
Cost effectiveness
This guidance was developed using the
single technology appraisal process
Bearing in mind its considerations on clinical effectiveness, the
NICE technology appraisal guidance 182
Committee, when considering the cost-effectiveness data, agreed
that the advantage of prasugrel over clopidogrel was plausible in all
patients with ST-segment-elevation MI and in all patients with
diabetes mellitus (with ST-segment-elevation MI or non-STsegment-elevation MI). However, the Committee considered that
any advantage was highly uncertain in patients with non-STsegment-elevation MI without diabetes.
Most likely cost-effectiveness estimate (given as an ICER)
The Committee accepted the ERG's adjustments to the manufacturer's model and agreed
that the central ICERs from the ERG's sensitivity analysis :
-£7897 per QALY gained for all ACS,
-£8872 per QALY gained for STEMI,
-£7215 per QALY gained for NSTEMI and
-£9131 per QALY gained for unstable angina
represented the most plausible estimates for the cost effectiveness of ticagrelor
compared with clopidogrel.
Ticagrelor cost/effective in tutte le manifestazioni cliniche delle SCA
…. quello che non si dovrebbe
fare, ma nella pratica clinica non
si può fare a meno
14 RCT
Prasu vs clopi SD (2)
Tica vs clopi SD (1)
Clopi HD vs clopi SD (9)
Prasu vs clopi HD (2)
Thromb Haemost 2012; 108: 318–327
14 RCT
Prasu vs clopi SD (2)
Tica vs clopi SD (1)
Clopi HD vs clopi SD (9)
Prasu vs clopi HD (2)
Thromb Haemost 2012; 108: 318–327
14 RCT
Prasu vs clopi SD (2)
Tica vs clopi SD (1)
Clopi HD vs clopi SD (9)
Prasu vs clopi HD (2)
Thromb Haemost 2012; 108: 318–327
Jukema JW,
Current Medical Research & Opinion
Vol. 28, No. 2, 2012, 203–211,
CONTROINDICAZIONI ALL’USO
Ipersensibilità
Sanguinamento in
atto
NOAC
Pregresso TIA/stroke
Pregressa emorragia
intracranica
Epatopatia severa
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Come mi comporto nella mia pratica clinica
STEMI e PCI primaria
UA/NSTEMI e PCI
UA/NSTEMI e strategia
conservativa
> 75 anni
Diabetici
Pz con TIA/stroke
Pz ad aumentato rischio di SAT
Insufficienza renale < 60 ml/min
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
+
+
+
++
++
-
++
++
++
+
+
+
+
+
++
++
++
+(+)
++
+(+)
+
++