Presentazione prof. Mainardi File

Dante Alighieri: “Il tristo sacco
che merda fa di quel che si trangugia".
Genova, 22 maggio ‘15
“Il compito principale del microbiota intestinale, nostro ospite, è quello di
mantenerci sani. E’ importante ospitarlo bene e mantenerlo sano”
“Surprisingly, each of us can be identified by the
DNA of our gut microbes”.
George Weinstock, Genoma Institute, Washington
University
Paolo Mainardi
DINOGMI- Università di Genova
Baptist Hospital of Miami
KOLFARMA Srl
CENTRO DI NUTRACEUTICA APPLICATA
Life style seminar Be4eat
Medicine Tribali:
mangiare occhi di animale per problemi alla vista
INTESTINO = SISTEMA POSTALE (SVIZZERO)
Cervello
Muscoli
-
Melatonina
BCAAs
Fermenti lattici
Ferro
Ca
…
Intestino
Sangue
Ossa
Patch-clamp
Colture cellulari
Fettine di cervello
Come studiamo i farmaci che saranno poi
assunti oralmente?
Iniezioni in peritoneo
Dobbiamo scegliere tra la Scienza e la fantascienza
Il problema oggi non sono le conoscenze,
ma le loro scarse ricadute nella pratica clinica
Ci ostiniamo in una visione non scientifica della ricerca nella medicina
Karl Popper (1902-1994):
• una teoria è scientifica se e solo se essa è falsificabile.
• la scienza si sviluppa in un continuo alternarsi di prove
ed errori.
• basta anche solo una smentita sperimentale per
confutarla.
Studi sponsorizzati:
≠
Sclerosi Multipla:
- Assoluta inefficacia dei farmaci,
- Estrema gravità
Randomization
Quality of evidence
Sclerosi Multipla:
- elevata efficienza dei farmaci,
- poco più grave di un influenza
Studi retrospettivi su registri ospedalieri
Cross-over
Double blind
Interferone e Glatiramer acetato INEFFICACI nella Sclerosi Multipla
- Filippini G, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet. 2003 Feb 15;361(9357):545-52.
- Munari LM, Filippini G. Lack of evidence for use of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2004 Nov;3(11):641.
Marcia Angell
Editor-in-Chief,
New England Journal
of Medicine
•
Non è più possibile credere alla maggior parte degli studi clinici pubblicati
•
Perché i risultati favorevoli sono pubblicati e quelli sfavorevoli sono omessi....
•
il disegno dello studio è scelto per evidenziare i risultati positivi
•
Praticamente è spesso possibile far risultare dai trials clinici, conclusioni molto
vicine a ciò che si desidera
•
Mi dispiace giungere a queste conclusioni, alle quali sono arrivata mio malgrado
dopo vent'anni come editore del New England Journal of Medicine.
• Cosa potevamo aspettarci di diverso dopo che abbiamo messo la ricerca della salute nelle
mani di multinazionali?
Angell Marcia (2009), "Drug Companies & Doctors: A Story of Corruption", New York Review of Books, Vol 56, No 1; 15 January 2009.
•
•
randomized trials can produce misleading conclusions.
inappropriate titration rates or suboptimal dosages or dosing schedules often
favouring the sponsor's product over the comparator
Emilio Perucca
President ILAE
Perucca E. What can we learn from clinical trials of anticonvulsant drugs in epilepsy? Eur J Pain. 2002;6 Suppl A:35-44.
•
Ancora oggi 1/3 della popolazione epilettica è farmacoresistente
•
Occorrono nuove idee, nuovi modelli
W. Löscher, I.E. Leppik . Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the discovery and the development of new antiepileptic drugs. Epilepsy
Research 50 (2002) 17–20
FISICA DEI SISTEMI COMPLESSI
 La scienza, che per secoli ha cercato di scomporre il mondo in parti semplici, ormai
si è convinta che capire le parti è cosa ben diversa dal capire il tutto.
 Un sistema complesso non è una banale giustapposizione di parti semplici.
 È strutturato dalle loro relazioni reciproche, che originano proprietà nuove,
collettive, irriducibili a quelle dei costituenti.
7
SEROTONINA, MELATONINA
DOPAMINA, NORADRENALINA, ADRENALINA
ISTAMINA
TIRAMINA
ISTAMINA
INDOLO, SCATOLO
SEROTONINA, MELATONINA
ANSIA
DOPAMINA, NORADRENALINA, ADRENALINA
ISTAMINA
TIRAMINA
ISTAMINA
INDOLO, SCATOLO
SEROTONINA, MELATONINA
ANSIA
DOPAMINA: agilità
NORADRENALINA: funzioni cognitive,
ADRENALINA: forza fisica
ISTAMINA
TIRAMINA
ISTAMINA
INDOLO, SCATOLO
SEROTONINA, MELATONINA
Parkinson?
: agilità
Alzheimer?
NORADRENALINA: funzioni cognitive,
Affaticamento cronico?
ADRENALINA: forza fisica
ISTAMINA
DOPAMINA
ISTAMINA
TIRAMINA
Risultati di studi su animale
TRAUMA CRANICO
Days
1
2
3
3 giorni dopo TBI collassa membrana intestinale
Membrana intestinale
Hang Ch et al, Intestinal mucosa
structure after
TBI. World J
Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781
TRAUMA CRANICO
Risultati di studi su animale
Agente epilettogeno icv
Days
1
2
Alcool
Stress
3
3 giorni dopo TBI collassa membrana intestinale
La quantità di ulcere dipende dalla
quantità di agente epilettogeno
iniettato nel cervello
Membrana intestinale
Un danno al cervello produce un danno al sistema GI
Hang Ch et al, Intestinal mucosa
structure after
TBI. World J
Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781
Hung CR, Cheng JT, Shih CS. Gastric mucosal damage induced
by arecoline seizure in rats. Life Sci. 2000 May 5; 66 (24):
2337-49.
GUT-BRAIN AXIS
Membrana intestinale
Produrre una infiammazione intestinale
ABBASSA
La SOGLIA CONVULSIVA
Un danno al cervello produce un danno al sistema GI
Un danno al sistema GI produce un danno al cervello
Capirne i meccanismi ci permette di comprendere meglio il corpo umano
Riazi K, Honar H, Homayoun H, Demehri S, Bahadori M, Dehpour AR. Intestinal inflammation alters the susceptibility to pentylenetetrazoleinduced seizure in mice. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;19(3):270-7.
Maggiore incidenza nelle donne di:
?
•
•
•
•
depressione
patologie autoimmuni
…
Patologie gastrointestinali
Voß U, Lewerenz A, Nieber K. Treatment of irritable bowel syndrome: sex and gender specific aspects. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):473-97
Shyti R, et al. Migraine genes and the relation to gender. Headache. 2011 Jun;51(6):880-90.
Qureshi IA, et al. Genetic and epigenetic underpinnings of sex differences in the brain and in neurological and psychiatric disease susceptibility. Prog Brain Res. 2010;186:77-95.
Członkowska A, et al. Gender differences in neurological disease: role of estrogens and cytokines. Endocrine. 2006 Apr;29(2):243-56.
Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormones: a role in the control of multiple sclerosis? Expert Opin Pharmacother. 2006 May;7(7):857-68.
Czlonkowska A, Ciesielska A, Gromadzka G, Kurkowska-Jastrzebska I. Estrogen and cytokines production - the possible cause of gender differences in neurological diseases. Curr Pharm Des.
2005;11(8):1017-30.
Piccinelli M, Wilkinson G. Gender differences in depression. Critical review. Br J Psychiatry. 2000 Dec;177:486-92.
Differente ruolo della donna nella riproduzione della specie:
•
La gravidanza è una sfida immunologica:
Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell’utero
• Il Triptofano controlla la risposta immunitaria
• Diminuisce nel momento di massima fertilità per impedire attacco anticorpale
Triptofano → Serotonina cerebrale =
SINDROME PREMESTRUALE
N. Carretti, et al. Serum fluctuations of total and free tryptophan levels during the menstrual cycle are related to gonadotrophins and reflect brain serotonin
utilization Hum. Reprod. (June 2005) 20 (6): 1548-1553
Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim. 2012 Aug;47 Suppl 4:402-9
Leigh R. Guerin, Jelmer R. Prins, and Sarah A. Robertson. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum.
Reprod. Update (2009) 15(5): 517-535
A salve
Contro se stessi
Buoni
Patologie
autoimmuni
PRODUZIONE LINFOCITARIA
A salve
PRODUZIONE LINFOCITARIA
Contro se stessi
Buoni
97%
ELIMINATI per
APOPTOSI
(triptofano)
Nelle patologie autoimmuni il sistema immunitario è impazzito
o manca l’azione di scrematura?
Alterazione nutritiva!!!
Bassi livelli plasmatici di Fe
 3% uomini
 20% donne
Fein-Feout=0,05%
 50% donne gravide
MACROFAGI
600 mg Fe
Assunzioni ORALI di Fe
DIMINUISCONO il Fe
plasmatico
DIETA
Fe
ERITROCITI
1800 mg Fe
~30 mg Fe
nel sangue
Storia della farmacologia della depressione
 Isoniazide:
(anti-tubercolosi) primo farmaco antidepressivo. Agisce sulle
diammine ossidasi (l’istamina è una diammina). Non applicato nella
depressione, in quanto il brevetto stava scadendo.
Antistaminico
 Iproniazide: (anti-tubercolosi) agisce anche sulle monoammine ossidasi
(Serotonina). Effetti collaterali: suicidio. Ritirato dopo pochi mesi.
 Triciclici:
diammina).
dalla ricerca di nuovi farmaci antistaminici (l’istammina è una
Antistaminico
 Zimelidine: primo SSRIs, ritirato in pochi mesi per effetti collaterali
 Indalpina: secondo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali
 Fluvoxamina (1984): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio
 Paroxetina (1987): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio
Storia della farmacologia della depressione
 Isoniazide:
(anti-tubercolosi) primo farmaco antidepressivo. Agisce sulle
ossidasi
(l’istamina
è una diammina).
Non
applicato nella
 diammine
SSRIs efficacy
= placebo
efficacy (meta-analisi
su oltre 3200
pazienti).
(Kirsch I, et al. PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45.)
depressione
 SSRIs don’t reach the brain in enough amount to be able to inhibit serotonin re uptake.
Iproniazide: (anti-tubercolosi) agisce anche sulle monoammine ossidasi. Effetti
(Pinna G, Costa E, Guidotti A. Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb;9(1):24-30)
collaterali: suicidio. Ritirato dopo pochi mesi.
 Triciclici:
Neutrini più veloci della luce?
dalla
ricerca
di nuovi
farmaci antistaminici (l’istammina è una
Si saranno
distratti
un attimo!
diammina).
 Zimelidine: primo SSRIs, ritirato in pochi mesi per effetti collaterali
 Indalpina: secondo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali
 Flovoxamina (1984): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio
 Paroxetina (1987): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio
Storia della farmacologia dell’epilessia
 KBr: in quanto produce impotenza. Crisi dovute ad eccessiva masturbazione!!!!
(Goodman; Gilman (1970). "chapter 10: Hypnotics and Sedatives". The Biological Basis of Therapeutics (4th ed.). London: MacMillan. pp. 121–2).
 PB: 1904, sedativo ipnotico, 1912 prescritto ad un epilettico come tranquillante.
 DPH: sintetizzata nel 1908, testata causalmente nel 1938.
 CBZ: 1960 per nevralgia trigemino, 1965 scoperta anticonvulsiva
 VPA: sintetizzato nel 1882, nel 1962 scelto come solvente
per solubilizzare nuove
molecole
 Levetiracetam: scoperto casualmente in quanto non è risultato efficace nei test di
screening (definito “farmaco del futuro”, quale futuro, quello dove avremo capito
qualcosa?)
Avicenna (Ibn Sina).
In “Canone della Medicina”, 1025
Il farmaco deve essere testato con tipi contrari di malattia,
perché alcune volte un farmaco cura una malattia per le sue
qualità essenziali ed un'altra per le sue qualità accidentali.
La qualità del farmaco deve corrispondere alla forza della
malattia.
Per esempio esistono farmaci, il cui calore è minore che la freddezza di
alcune malattie, cosicché essi potrebbero non avere effetti su tali
malattie.
Il tempo di azione deve essere ben osservato,
cosicché l'essenziale e l'accidentale non siano confusi.
 L'effetto di un farmaco deve essere visto accadere costantemente o in molti
casi, se ciò non avviene, deve essere considerato un effetto accidentale.
Se SSRIs=placebo, allora il suo effetto è accidentale?
Effetto accidentale= effetto placebo:
30% nelle pat.neurologiche, 80% nelle pat. psicosomatiche
- Odio quando il placebo funziona meglio del farmaco!
- I risultati sono a favore del nostro nuovo farmaco.
9 su 10 medici raccomandano il placebo!
Parkinson’s disease:
-Transplantion of dopamine neurons. Mcrae C et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:412-420
«The placebo effect was very strong in this study»
de la Fuente-Fernández R et al. . Science. 2001 Aug 10;293(5532):1164-6:
• La dopamina rilasciata correla con il miglioramento anche del gruppo in placebo
•
Relazione dose dipendente tra rilascio ed effetto
•
Effetto comparabile con quello con levodopa e apomorfina
Artrite reumatoide
- Il 30% risponde al placebo
- nel sottogruppo di pz con pregresse esperienze positive ai farmaci diventa
l’83%
Morison RAH et al. Placebo responses in an arthritis trial. Ann. Rheum. Dis (1961), 20, 179
Thrasyvoulos P et al: Is rheumatoid arthritis a disease that starts in intestine? A pilot
study comparing an elemental diet with oral prednisolone. Postgrad Med J 2007; 83:
128-131
(la mia risposta è SI!)
dimora
somministrazione
-Muore di over dose se la dose giornaliera gli è somministrata
nella gabbi di dimora
-Ha crisi di astinenza se non gli viene somministrata dopo
averlo messo nella gabbia dove è solito riceverla
Wilhelmsen I. Brian- gut axsis as an example of bio-psyco social model: Gut 2000; (Suppl IV)47:iv5–iv7
Brain (2008)
Gut (2000)
=
o
1012 viable bacteria/ g
o
400-500 different species
o
Number of genes is 50-100 times than in our
genoma
Io
ospito
lui!!
“Our results suggest that excess caloric consumption is not only a
result of undisciplined eating but that intestinal bacteria contribute
to changes in appetite and metabolism”
Andrew Gewirtz, associate professor of pathology and laboratory medicine at Emory University School of
Medicine.
The TLR5-deficient mice:
1) Aumento del 20% del peso, presentano:
- elevati trigliceridi, colesterolo, pressione sanguigna,
- moderato aumento glicemia
- aumentata produzione di insulina
2) Ingeriscono circa il 10% in più di cibo.
3) Mostrano “Sindrome Metabolica ”
4) Sviluppano coliti, patologie infiammatorie intestinali.
Schultz D, Wolynes PG, Ben Jacob E, Onuchic JN. Deciding fate in adverse times: sporulation and competence in Bacillus subtilis. Proc Natl Acad Sci U S A.
2009 Dec 15;106(50):21027-34.
Firmicutes and Bacteroidetes phyla account for >98% of the 16S rRNA sequences detected
in the gut microbiota of mammals (Ley et al., 2006).
Li ospitiamo DOPO la nascita
Ceppi batterici anaerobi,
che erano già presenti sulla Terra milioni di anni prima di noi,
gradualmente, progressivamente entrano nel ns corpo,
per assolvere alle nostre funzioni vitali
Alfa-lattoalbumina
-
Non nasce
“imparato”
Colostri specie-specifici:
L’uomo è l’unico mammifero il cui cervello deve ancora
maturare dopo la nascita.
Nel latte materno c’è poco Fe?
Lo aggiungiamo noi!!!!!
-
È capace di
riconoscere il
cibo
-
Il suo pregio è
la tolleranza
Si possono acquisire nuove vulnerabilità, i cui sintomi si possono manifestare anche in età
adulta. Quindi non solo encefaliti, epilessie, ma anche SM, SLA, Parkinson, Alzheimer …
L’intestino
deve essere
mantenuto
allenato
Secondo la Natura
il cucciolo dell’uomo è lattante fino a 4-7 anni.
È corretto l’omogeneizzato di vitello a 3 mesi?
Si possono acquisire nuove vulnerabilità, i cui sintomi si possono manifestare anche in età
adulta. Quindi non solo encefaliti, epilessie, ma anche SM, SLA, Parkinson, Alzheimer …
Nella gravidanza si ha una riduzione dei batteri simbiotici
-
In T3 riduzione dei batteri fecali, produttori di butirrato con azione anti-infiammatoria (sono
depletati nell’IBS)
-
Da T1 a T3 aumento dei Proteo-batteri, come nelle infiammazioni provocate da disbiosi
Questi cambiamenti si protraggono nel primo mese post-partum, e
potrebbero:
• mettere a rischio lo sviluppo di un corretto microbiota del neonato,
• contribuire negativamente alla formazione del sistema immunitario,
con conseguenze anche a lungo termine, es sviluppo allergie
INVECE
Il microbiota del neonato è
SIMILE
a quello della mamma a T1
La vera eredità genetica
Cause nutrizionali dell’infertilità, aborti,
NON FERTILE
FERTILE
NON FERTILE
- Con la PMA forziamo infertilità senza capire e rimuovere i blocchi che la Natura
ha messo
- Con il parto cesareo o fortemente medicalizzato si trova ad avere quello
dell’ostetrica!
• Attraversamento canale del parto?
• Contatto skin to skin?
• …
- Importanza della preparazione alla gravidanza
Leptina
Ormone multiuso
Topi privati del gene che la codifica
diventano OBESI anche se
a DIETA STANDARD
La leptina controlla:
- Assunzione cibo
- Trasformazione energetica
- Distribuzione dei grassi
- Risposta infiammatoria
- Risposta immunitaria
• La donna ha livelli doppi dell’uomo
• Fluttuano durante il ciclo
• L’obesità provoca la perdita della fluttuazione
• Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica»
• Scendono a quelli maschili dopo menopausa
- Riproduzione
LEPTOS = magro
Dopo la menopausa tendenza ad ingrassare
Osteoporosi
Misogina, gerontofila?
In Italia: 5.000.000 persone
>80%: donne dopo la menopausa
La leptina controlla (anche) il turn-over del tessuto osseo!
• Siamo certi che l’osteoporosi dipenda da una improvvisa perdita
della capacità di assorbire il Ca dalla dieta dopo la menopausa?
• Che sia utile integrare il Ca?
Mangiare Ca per le ossa = mangiare occhi di animale per problemi alla vista
-
Filip R, Raszewski G. Bone mineral density and bone turnover in relation to serum leptin, alpha-ketoglutarate and sex steroids in overweight and obese postmenopausal women. Clin
Endocrinol (Oxf). 2008 Jun 10.
-
Zoico E et al. Relation between adiponectin and bone mineral density in elderly post-menopausal women: role of body composition, leptin, insulin resistance, and dehydroepiandrosterone
sulfate. J Endocrinol Invest. 2008 Apr;31(4):297-302.
-
Lobo RA. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones. Maturitas. 2008 Apr 11. [Epub ahead of print
-
Petzel M. Action of leptin on bone and its relationship to menopause. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2007 Dec;151(2):195-9.
Leptina
Ormone multiuso
Topi privati del gene che la codifica
diventano OBESI anche se
a DIETA STANDARD
La leptina controlla:
- Assunzione cibo
- Trasformazione energetica
- Distribuzione dei grassi
- Risposta infiammatoria
- Risposta immunitaria
• La donna ha livelli doppi dell’uomo
• Fluttuano durante il ciclo
• L’obesità provoca la perdita della fluttuazione
• Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica»
• Scendono a quelli maschili dopo menopausa
- Riproduzione
LEPTOS = magro
Dopo la menopausa tendenza ad ingrassare
-
Epilessia
-
Parkinson
-
Alzheimer
delle crisi epilettiche.» 2010. Vezzani A
-
Sclerosi multipla
- Inflammatory responses in the brain parenchyma have been
associated with the etiopathogenesis of different neurological
disorders, including central nervous system (CNS) infection,
brain ischemia, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and
Parkinson’s disease
-
SLA
-
Infertilità maschile
INFIAMMAZIONE tissutale come
CAUSA PATOGENETICA
delle diverse patologie:
- «L’infiammazione cerebrale è la CAUSA PATOGENETICA
e femminile
Lima IV, Bastos LF, Limborço-Filho M, Fiebich BL, de Oliveira AC. Role of prostaglandins in
neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Mediators Inflamm. 2012:
-
Ovaio policistico
It is becoming increasingly clear that inflammatory
responses in the brain … play a significant role in human
behaviour in general and, in particular, in ADHD
-
Placche arteriosclerosi
Donev R and Thome J. Inflammation: good or bad for ADHD. ADHD Atten Def Hyp Disorder. 2010; 2: 257-266
-
Tumori
-
…
Riazi ci dimostra
come una
infiammazione intestinale
cronica
possa migrare
su altri organi
Cefalee
Parkinson
 Dieta chetogenica da epilessia a tumori
 La sua efficacia non dipende dai chetoni
Alzheimer
Epilessia
Mainardi P, Albano C. Is the antiepileptic effect of the ketogenic diet due
to ketones? Med Hypotheses. 2008;70(3):536-9.
Sclerosi Multipla
epilessia
Depression
e
Astenia
Cervello
SLA
autismo
Disturbi del sonno
Ovaio
Policistico
Parkinson
Alzheimer
Tumore
cerebrale
SLA
Tumore
prostata
Neuro-protettivo
fegato
Rene
depressione
 Disinfiamma l’intestino:
-stimola NPY cerebrale come VPA e CBZ
Co-morbidities
Infertilità
Samuel T. Henderson, Ingrid Van der Auwera, Stefaan Wera and Fred Van Leuven. A ketogenic diet
reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimer's and
Dementia, Volume 2, Issue 3, Supplement 1, July 2006, Pages S637-S638
Disfunzione
erettile
Organi sessuali
Patricia Murphy, Sergei Likhodii, Kirk Nylen and W.M. Burnham. The antidepressant
properties of the ketogenic diet. Biological Psychiatry, Volume 56, Issue 12, 15 December
2004, Pages 981-983
Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, Whitney A, Cross
JH. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled
trial. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):500-6.
Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H et al. Application of a ketogenic diet in children
with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol. 2003;18(2):113-8
Neuroinfiammazione
Ruolo del sistema istaminergico nella disfunzione della BBB nelle patologie
neurologiche
Bañuelos-Cabrera I, et al. Role of Histaminergic System in Blood-Brain Barrier Dysfunction Associated with Neurological Disorders.Arch
Med Res. 2014 Nov;45(8):677-686.
Caro Paolo,
ipotesi interessanti – sono convinto io stesso che fenomeni infiammatori
periferici possano avere effetto epilettogeno, almeno in presenza di alterazioni
della blood brain barrier.
Emilio Perucca
Il microbiota intestinale controlla la permeabilità della BBB
Braniste V, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014 Nov 19;6(263):263ra158
 L’aspirina controlla le crisi in tipi di epilessia fortemente farmacoresistenti
Ma L, et al. Aspirin attenuates spontaneous recurrent seizures and inhibits hippocampal neuronal loss, mossy fiber sprouting and aberrant
neurogenesis following pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Res. 2012 Aug 21;1469:103-13.
Cefalee
Parkinson
Alzheimer
Epilessia
Depression
e
Astenia
Sclerosi Multipla
Cervello
Ma L, et al. Aspirin attenuates spontaneous recurrent
seizures and inhibits hippocampal neuronal loss, mossy
fiber sprouting and aberrant neurogenesis following
pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Res.
SLA
2012 Aug 21;1469:103-13.
Disturbi del sonno
fegato
Rene
Ovaio
Policistico
 L’aspirina controlla le crisi in tipi di
epilessia fortemente farmacoresistenti
Co-morbidities
 Animali sottoposti a stress (acuto)
hanno meno crisi se sottoposti a
modello sperimentale
Oliviero A et al. Anticonvulsant effeccts of stress. Brain
Res. 1983; 18: 271 (1):193-5
 Curcumina
definita
neuroprotettivo
agente
Infertilità
Disfunzione
erettile
Organi sessuali
 Alfa-lattoalbumina specifico prebiotico
intestinale.
Azioni intestinali dell’alfa-lattoalbumina
Colon
Stomaco
Duodeno
Ileo
Corpus Antrum
Digiuno
gel
sol
• gastrite cronica
• atrofia gastrica
• …
Pompa protonica
H+
pH 7
pH 5-6
pH 5- 7
pH 1.2
pH 1.2
pH 2
muco
Demolisce cibo e
Agenti patogeni
pH 7
H2O + CO2
HCO3IPP: farmaci demenziali
La dieta supera un danno genetico
• Topi geneticamente modificati per asma,
non manifestano asma se esposti ad
allergene, dopo dieta ricca di fibre
• Topi modificati geneticamente per obesità,
perdono peso con dieta ricca di SCFAs
Maggiore è il numero di parole,
maggiore è la complessità dell’organismo,
Maggiore la complessità dell’ordine:
- Dormi!
- Mi sembra che tu sia stanco, ti consiglierei di
riposare
Il DNA esprime un comando attraverso
- una parola (GENE) es FERMATI
- una frase (più GENI) es FERMATI ALLA STAZIONE
DNA: CONTIENE L’INFORMAZIONE
RNA: LA TRASMETTE
PROTEINE: LA ESPRIMONO
Microbiota intestinale: 10 volte le ns cellule
Ns “ospite”,
il microbiota intestinale:
4 milioni di unità geniche
Ns cellule:
24.000 unità geniche
(la pianta del riso:
oltre 40.000 unità geniche)
I comandi li fornisce il microbiota,
Noi, al più, mettiamo qualche virgola
- Dai, riposati!
- Perché non ci corichiamo?
- Cosa dici se andiamo a dormire?
Il carapace sta alla tartaruga,
come noi al microbiota
-
In base ai gruppi
sanguigni
Crudista
Paleolitica
Iperproteiche
Vegetariana,
Vegana
…
L’infiammazione è il modo di comunicare dei ns organi.
Gestita dal microbiota intestinale, un esercito 10 volte più numeroso di noi.
Un intestino DEBOLE perde la capacità di gestire i processi infiammatori,
normalmente provocati dal cibo, chi più chi meno.
Diventa intollerante e ce lo manifesta mediante le reazioni avverse al cibo
Sono così delicata…
Devo stare attenta a ciò
che mangio
ti prego curami, sto
morendo!!!
•
•
•
•
Enzima uricasi per acido urico
Maggiore attività enzimatica
Intestino più corto
Diete ricche di carboidrati:
diabete
CARNIVORI
-
ERBIVORI
-
Hanno gozzo per farli
germogliare (più digeribili)
GRANIVORI
UOMO?
Hanno 4 stomaci per le crocifere
Legumi: carboidrati + proteine
FRUGIFERI
-
Abbiamo amilasi per digerire
carboidrati della frutta
Macronutrienti necessari alla
cellule di tutti i mammiferi
Carboidrati
Da 0% a 16%
Proteine
Da 15% a 25%
Grassi saturi e monoinsaturi
Da 56% a 77%
Grassi polinsaturi
Da 1% a 11%
Le cellule dei mammiferi gradiscono una dieta chetogenica
-
L’erbivoro ricava i SFCAs dalle fibre
Il carnivoro mangia carne grassa (70%
grassi)
Il necrofago mangia carne putrefatta
Nessun mammifero mangia carne magra
poco putrefatta
cervello
Percent of body weight
3.5%
3.0%
2.5%
2.0%
Humans
1.5%
intestino
Other Primates
1.0%
0.5%
0.0%
Brain
Liver
Gut
Stomach and intestine
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
gorilla
Chimpanzee
Human
carnivore
Large
Intestine
- Stomaco piccolo
- Piccolo intestino lungo
- Colon corto
Small
Intestine
Stomach
• Incapacità a demolire proteine complesse
• Elevata superfice di contatto per patogeni
• Scarsa produzione di SCFAs
Limite delle diete
Grassi
Carboidrati
Proteine
Utili
Buoni
Cattivi
Olio
Oliva
Vegetali
Animali
FOS
Basso
Indice
Glicemico
Alto
Indice
Glicemico
Vegetali
Animali
- Occorrono somministrazioni ripetute
-
Protegge da entrambe le crisi
indotte da Pilocarpina.
Entrata nei programmi di screening nuovi
farmaci dell’NIH (USA)
- Somministrazioni ORALI aumentano
la sintesi di serotonina cerebrale
- Confermata l’azione serotoninergica
nell’uomo
- Dopo 3 settimane di trattamento i
topi audiogenici continuano ad essere
protetti da crisi per almeno un mese
NON SPEGNE LE CRISI,
MA AUMENTA LA SOGLIA
CONVULSIVA
ALAC in pediatric migraine: 42 children
Dopo 3 mesi di ALAC: MoA (da 9.81±2.44 a 6.18±1.73 attachs/month)
Bristol stool test: type 2 stool (da 64% a 38%)
ALAC in autism
Il 12 febbraio ‘15 la FDA ha firmato uno studio su 2000 bambini autistici in Florida
LIBERIAMO I CELIACI DAL GLUTEN-FREE
Prof Mainardi, la contatto per metterla al corrente dei risultati ottenuti su mia figlia
celiaca. Seguendo i suoi consigli, ho creato appunto un percorso alimentare associato
all'Alfalattoalbumina e zinco e ho iniziato con mia figlia celiaca il 07/Marzo/2015 questo
percorso.
Ieri sera ho fatto mangiare a mia figlia 1/4 di pizza normale e questa mattina
non aveva nessuno dei classici sintomi che normalmente avrebbe
manifestato anche solo con il contatto, esempio il pongo!
Le sono infinitamente grato e la ringrazio anche da parte di mia figlia con tutto il cuore.
Il mondo grazie a lei è molto più bello e mi auguro che nel mondo medico possa
crescere sempre più la coscienza e la vocazione di una professione che non è un lavoro
ma molto di più.
GRAZIE, GRAZIE, GRAZIE.
AMINE VASOATTIVE
ISTAMINA
Il primo mediatore chimico ad entrare in funzione nell’infiammazione acuta è
spesso l’istamina e, se l’alterazione è di modesta entità, rimane anche l’unico.
Infatti, di norma l’istamina è responsabile soltanto delle alterazioni vascolari che
si attuano nei primi 15-30 minuti.
• Si trova soprattutto nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi
sanguigni (anche nei basofili e piastrine)
• Viene liberata in risposta a vari stimoli:
• lesioni fisiche (traumi, freddo, calore)
• legame degli Ab ai mastociti
• anafilotossine (frammenti del compl)
• neuropeptidi; citochine, etc
• causa: vasodilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle
venule
Ruolo fisiopatologico dei mastociti nella:
• Arteriosclerosi,
• Ipertensione,
• Ischemia,
• Infertilità maschile,
• Patologie autoimmuni, es:
• Artrite reumatoide
• Sclerosi Multipla,
• Sindrome del dolore vescicale,
• Ansia,
• Alzheimer
• Dolore
• Obesità
• Diabete mellitico
• …
Anand P, Singh B, Jaggi AS, Singh N. Mast cells: an expanding pathophysiological role from allergy to other disorders.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012 Jul;385(7):657-70
L’oggetto principale della
comunicazione è
la riparazione
L’infiammazione è
il processo con cui
CONTINUAMENTE
ripariamo i
nostri tessuti
Processo gestito
dal
MICROBIOTA
intestinale
Per riparare
PRIMA DEMOLIAMO
Le nostre citochine provocano la necrosi dei tessuti
Poi altre citochine vanno a
RICOSTRUIRE
che abbiamo in abbondanza
e che sostituiamo quando le usiamo
Un’infiammazione cronica intestinale fa si che siano
prodotte citochine incapaci di reclutare le nostre staminali
Quindi gradualmente, progressivamente ci AMMALIAMO
Stig Bengmark, Acute and ‘‘chronic’’ phase reaction - a mother of
disease. Clinical Nutrition (2004) 23, 1256–1266
L’alfa-lattoalbumina aumenta il rapporto IL-1ra/IL-1
aumentando le capacità riparative
Rusu D et al. A bovine whey protein extract can enhance innate immunity by priming
normal human blood neutrophils. J Nutr. 2009 Feb;139(2):386-93.
Parte IX
• 60 trilioni di cellule continuamente esposte a stressogeni ambientali
• Continue funzioni antistress per mantenere omeostasi
Progetto uomo:
-
Componenti di bassa qualità
-
Infiniti pezzi di ricambio
-
Abili e numerosi meccanici
Nel 2010 sono stati pubblicati oltre 340.000 studi clinici controllati
una stima di oltre 17 milioni di persone arruolate
più di 5 milioni guarisce al non farmaco
Dio creò l’uomo alla fine della settimana,
quando ormai era stanco?
GRAZIE PER L’ATTENZIONE