Caso clinico:

Encefalite Limbica Paraneoplastica
Medico specializzando
Dott.ssa Valeria Evandri
Caso clinico:
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Paziente maschio, 79 anni
APR: ipertensione arteriosa con ateromasia
TSA, pregressi episodi di labirintite, abitudine
tabagica, ernioplastica inguinale sn
A Familiare: familiarità per demenza (padre) e
per ictus (madre)
A farmacologica: Lercanidipina 10 mg 1 cp ore
12, Cardioaspirin
Grado di autonomia: ADL 6/6; IADL 5/5; guida
l'automobile, deambula senza ausili
Anamnesi patologica prossima:
A metà agosto 2013, mentre era in una località di
villeggiatura, ha presentato amnesia anterograda ad
esordio improvviso. Condotto in PS, veniva effettuata
TC encefalo, negativa per eventi ischemici o
emorragici in fase acuta o subacuta. Il deficit di
memoria anterograda persiste e dopo circa 2
settimane
esegue
una
prima
valutazione
psicogeriatrica, che conferma il deficit cognitivo
pressochè selettivo a carico della memoria di richiamo.
Vengono inoltre riferiti: apatia, deflessione del tono
dell'umore (conseguenza della coscienza di malattia?)
e disfonia in situazioni di stress emotivo.
Vengono
dunque
consigliati
degli
esami
di
approfondimento ed una terapia con SSRI.
Prima valutazione nel nostro ambulatorio:
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Esami bioumorali: non elementi di rilievo ad
eccezione di lieve deficit di Vit B12
TC encefalo di controllo: sistema ventricolare e
spazi liquorali periferici di normale aspetto,
minima sfumata ipodensità frontale
periventricolare di entrambi i lati per iniziali
segni di sofferenza ischemica cronica.
ECG: nella norma
Esame obiettivo: non elementi di rilievo cardiotoraco-addominali, neurologicamente non deficit
di lato a carico dei 4 arti né dei NC
Valutazione psicometrica (CAMDEX):
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MMSE: 25/30
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CAMCOG: 72/105 (v.n. >= 80/105)

Orientamento T: 3/5
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Linguaggo: 26/30; comprensione 9/9 espressione 17/21
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S: 5/5
Memoria: 9/27 recente 3/4 apprendimento 0/17 richiamo di informazioni
remote: 6/6
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Astrazione: 3/8
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Prassia: 10/12
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Percezione: 7/9

Abilità visuo-spaziali, logica visuo-spaziale, attenzione e calcolo: nella norma

Depress: 7/26

Hachinski: 7/18

Organic: 6/30
Conclusioni:
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Amnesia anterograda persistente
Esami consigliati: RMN encefalo e PET
encefalo, visita neurologica
Terapia consigliata: Sertralina 50 mg 1 cp ore 8,
aumento del dosaggio dell'antiaggregante
(acetilsalicilato di lisina 160 mg), Atorvastatina
10 mg, integrazione con Citicolina e
Ademetionina per 30 gg, vitamina B12.
Ricovero in Neurologia
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EEG: negativo
Rx torace: ipodiafania disomogenea a carico
del campo polmonare superiore sn al cui
interno sono apprezzabili alcune formazioni
nodulari a bassa densità di natura sospetta. Si
associa ispessimento a margini policiclici del
domo pleurico consensuale e dello sfondato
costo-frenico posteriore. Slargamento dell'ilo
sn, possibile espressione di presenza di
linfoadenopatie. (…)
Ricovero in Neurologia
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RMN cerebrale e tronco encefalico mdc: numerose
areole iperintense nelle sequenze a TR lungo nella
sostanza bianca sottocorticale fronto-parietale, dei centri
semiovali, in relazione a esiti gliotici di natura ischemica
microangiopatica. Esiti lacunari ischemici nella regione dei
nuclei della base bilateralmente e nei talami. A sinistra
aspetto sfumatamente iperintenso nelle sequenze a TR
lungo e rigonfio della testa dell'ippocampo e dell'uncus,
dove si apprezza area di disomogenea impregnazione
contrastografica.(...) La sequenza di perfusione non
aggiunge elementi. (…) Il quadro appare di non univoca
interpretazione (encefalite limbica? Lesione primitiva della
sede gliale con iniziale danno di barriera?altro?)
Ricovero in Neurologia
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TC torace mdc: grossolana lesione solida di natura
disproliferativa a sede ilare sn che ingloba le strutture
bronco-vasali omolaterali e determina ostruzione del
bronco per segmento apico-dorsale del lobo superiore
omolaterale. Tale lesione, che si estende a gran parte del
lobo superiore sn, ed in particolare al segmento apicodorsale con delimitazione scissurale, appare indissociabile
dalla colata di tessuto solido presente a livello delle
strutture broncovasali della piramide basale. Multiple
formazioni linfonodali tra loro confluenti, con aspetto
colliquato, in sede prevascolare, in adiacenza
all'emergenza dell'arteria polmonare controlaterale, nel
Barety ed in sede sottocarenale. Non lesioni nodulari
controlateralmente.(...) Non versamenti pleuro-pericardici.
Nodulo ipodenso di 2 cm al lobo dx della tiroide con
puntiformi calcificazioni contestuali. Non lesioni focali a
carico degli organi parenchimatosi dell'addome superiore.
Ricovero in Neurologia
Broncoscopia
Emisistema destro: non lesioni
endocanalicolarie/o intramurali
macroscopicamente visibili
Emisistema sinistro: libero il bronco principale,
l'inferiore con i segmentari e la lingula. Il
segmento apico-dorsale del bronco lobare
superiore appare chiuso da compressione abestrinseco (mucosa non infiltrata).
Eseguiti: agoaspirato transbronchiale per es.
citologico+ BAL per es. batteriologico
Ricovero in Neurologia
Citologia on site: diverse cellule epiteliali eteroplastiche
con atipie riferibili a microcitoma. Nel contesto si
osservano rarissime cellule isolate atipiche con aspetti
squamosi. Non si esclude lesione mista.
Esame citologico (definitivo): materiale ematico e strisci
caratterizzati da cellule colonnari associate ad elementi
dismetrici, privi di citoplasma e privi di nucleolo evidente, con
aspetti di degenerazione filamentosa e dendriti necrotici. Il
reperto morfologico appare di prima ipotesi riferibile a
carcinoma a piccole cellule.
Ricovero in Neurologia
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Esami ematochimici: lieve anemia normocitica,
alfa-globulina 5,4% (v.n. 2,9-4,9)
Oncomarkers: CEA, CA 19,9, AFP, PSA:
negativi
cromogranina A: 37,1 (2-18)
NSE: 21,6 (0-17)
SCC (Antigene TA4): 0,6 (0-1,5)
Ricovero in Neurologia
• Esame chimico-fisico del Liquor
aspetto
limpido
glucosio
63 (40-80)
proteine
62 (20-50)
cloro
131 (120-130)
conta cellulare
3 (fino a 4)
Dosaggi proteine liquorali: albumina 21 (15-30)
IgG 3.11 (2-4)
Dosaggi proteine sieriche (mg/dl): albumina 3970 (3700-5300)
IgG 1080 (800-1700)
Indici di sintesi intratecale di IgG:
IgG/albumina 0.15 (<0.27)
IgG Index di Link 0.54 (<0.7)
IgG synt. Di Tourtellott -1.27 (<3.3)
Ricovero in Neurologia
• Esame chimico-fisico del Liquor
Indice di danno di barriera emato-liquorale: albumina liquor/sierica 5.29 (>6.5)
Isoelettrofocalizzazione ed Immunoblot: “Mirror pattern” IgG (BO identiche
nel siero e nel LCS)
Conclusioni: quadro proteico liquorale compatibile con danno di barriera
emato-liquorale
Ricovero in Neurologia
• Esame infettivologico su LCR
Citomegalovirus: negativo
Virus Epstein-Barr: negativo
HSV-1/HSV-2: negativo
Adenovirus: negativo
Parvovirus B19: negativo
Polyoma Virus JC: negativo
Enterovirus: negativo
Morbillo virus: negativo
Ricovero in Neurologia
Diagnosi di dimissione: “Encefalite limbica in paziente
con riscontro di microcitoma polmonare”. Viene
indirizzato al COM per le cure del caso.
• Terapia intrapresa durante il ricovero:
Metilprednisolone 1 gr die
• Terapia alla dimissione: Prednisone 25 mg 3 cp ore 8
per 5 giorni, dosaggio a scalare fino a completa
sospensione. Invariata la restante terapia domiciliare.
Sindromi neurologiche paraneoplastiche
Sono patogeneticamente legate alla presenza di una neoplasia tuttavia non
sono dovute all’invasione diretta del SNC/SNP da parte di cellule tumorali
(metastasi) né ad altri tipi di danno diretto (meccanismi metabolicinutrizionali, infettivi, coagulativi, tossici).
Sono dovute a reazioni immuni che si sviluppano contro il tumore, che esprime
antigeni condivisi dalle cellule del SN (antigeni onconeurali), causando per
reazione crociata un danno cerebrale che può coinvolgere una o più strutture
(corteccia, giunzione N-M, gangli sensitivi delle radici dorsali del midollo
spinale con neuropatia sensitiva, catene del simpatico con disautonomia,
cervelletto, corna anteriori del midollo spinale, sistema limbico).
A seconda dell’area del SNC/SNP interessata, le sindromi paraneoplastiche
possono presentarsi in maniera diversa: encefalomielite, neuropatia motoria,
mielite, neuropatia sensitiva, neuropatia sensitivo-motoria (interessamento
del SNP), encefalite del tronco, encefalite limbica, degenerazione cerebellare
subacuta.
L’encefalomielite indica un’infiammazione di varie parti del sistema nervoso
(tronco, cervelletto, sistema limbico, corteccia, midollo spinale e gangli dorsali
delle radici spinali). Spesso il paziente presenta un deficit preponderante a
carico di un’area, poi il quadro clinico si complica con l’interessamento di più
strutture cerebrali.
Criteri diagnostici per le Sindromi Neurologiche Paraneoplastiche
Aree e funzioni del sistema limbico
• Amigdala: implicata nelle reazioni emotive (paura e ricompensa) e nell’attrazione
sessuale
•
Ippocampo: formazione di tracce di memoria a lungo termine
• Locus ceruleus: origine delle azioni della NA nel cervello, coinvolto nelle
reazioni a stress e panico
• Giro paraippocampale: coinvolto nella memoria spaziale
• Giro del cingolo: controllo corticale del battito cardiaco e pressione sanguigna e
implicazioni in funzioni cognitive, specie nell’attenzione
• Fornice: trasporta il segnale dall’ippocampo ai corpi mammillari , implicato nella
memoria a breve termine
• Ipotalamo: controllo del SNA e delle funzioni neuroendocrine dell’ipofisi,
coinvolto anche in reazioni emozionali come paura, controllo di ritmi circadiani e
comportamenti stereotipati
• Talamo: stazione di ricezione e ritrasmissione alla corteccia cerebrale
• Corpi mammillari: memoria a breve termine
• Ipofisi: secrezione ormonale
Aree e funzioni del sistema limbico
• Giro dentato: formazione di tracce mnemoniche
• Corteccia entorinale: essenziale per il corretto funzionamento del sistema
ippocampale
• Corteccia piriforme: funzione olfattiva
• Bulbo olfattivo: ricezione stimoli olfattivi
• Nucleo accumbens: fa parte dei nuclei della base, sede del sistema corticostriato-talamico del sist. Limbico
• Corteccia orbito-frontale: parte della corteccia prefrontale, coinvolta nella
presa di decisione in base a reazioni emozionali
Encefalite limbica
E’ un processo infiammatorio delle strutture del sistema limbico, di tipo
autoimmune NON sempre paraneoplastico.
Primo caso descritto negli anni ‘60 da Corsellis in presenza di Ca. polmonare. Nel
60% casi precede la diagnosi di neoplasia mediamente di 3,5 mesi (0.5-33).
Nella casistica più ampia di ELP finora studiata (104 pz) il 90% dei soggetti affetti
da EL aveva una neoplasia (80% riscontro successivo a ELP; 20% già nota)
Presentazione clinica:
1) deficit neurologici: amnesia anterograda, disorientamento T/S, sindrome
disesecutiva, rallentamento ideo-motorio e deficit di attenzione sono più rari
2) crisi epilettiche, spesso parziali complesse a origine temporale
3) sintomi psichiatrici (apatia, depressione, agitazione, allucinazioni, psicosi)
4) Stato confusionale
Caratteristiche anatomopatologiche: infiltrati di T-linfociti, B-linfociti e
plasmacellule, gliosi, perdita di neuroni, inoltre produzione di autoanticorpi
antioncogeni neurali.
Il tumore è responsabile della sindrome neurologica paraneoplastica data da un
certo tipo di autoanticorpi se le cellule neoplastiche sono positive alla
colorazione immunoistochimica con anticorpi diretti contro gli stessi
autoanticorpi .
Quali indagini diagnostiche eseguire?
• TAC e RMN: nelle SNP spesso negative tranne che
nell’encefalite limbica paraneoplastica (ELP), ove si osservano
alterazioni dei lobi temporali mesiali (in particolare amigdala,
ippocampi e segmento uncale anteriore), e nella
degenerazione cerebellare paraneoplastica (DCP), ove c’è
atrofia del cervelletto
• Esame del liquor: 10% dei casi è normale, nel resto c’è
pleiocitosi e/o aumento della protidorrachia e/o bande
oligoclonali di Ig
• EEG: nell’ELP si possono osservare foci epilettogeni in uno o
entrambi i lobi temporali o anomalie lente diffuse
• PET: ipermetabolismo delle aree temporali mesiali (indice di
infiammazione) prima che si riconoscano aree di alterazione
del segnale alla RMN; aree di ipometabolismo glucidico
quando il danno è già stabilizzato
• Ricerca di anticorpi anti-antigeni onconeurali su liquor e siero
Criteri diagnostici di encefalite limbica di Graus
• Clinica compatibile con encefalite limbica
• Evidenza di alterazioni del sistema limbico al
neuroimaging oppure
• Alterazioni anatomopatologiche delle aree del sistema
limbico
 Nella casistica più ampia nel 22% dei casi la diagnosi è
stata posta con clinica e autoanticorpi anti-neurone e/o
presenza di tumore.
Ricerca di autoanticorpi
Nel 60% dei casi di ELP si rintracciano autoanticorpi
anti-antigeni onconeurali nel siero (i più frequenti
sono anti-Hu e anti-Ma2).
antigeni onconeurali (intracellulari)
Anti-Hu anti-Ma2 CV2-CRMP5 anti-Ri anti-amfifisina
anticorpi anti-antigeni di superficie (presenti anche in forme non
paraneo)
Anti VGKC anti VGCC anti GABABR anti AMPAR
antiNMDAR
ELP associata ad anti-Hu
Interessamento spesso multifocale come da
encefalomielite (lobi temporali, tronco cerebrale,
colonne dorsali del ms, sistema nervoso autonomo)
Tumori associati: SCLC (70%)
prostata, ovaio, mammella,
tratto g.i., pancreas, vescica
Studio più numeroso: solo 17% pz migliora ELP dopo
trattamento del microcitoma
ELP associata ad anti-Ma2
Tumori più frequentemente correlati:
SCLC
Testicolo- seminoma/non seminoma (età
media 36 aa, range 21-69)
Interessamento non esclusivo del sistema limbico (ELP
pura), ma anche di cervelletto e tronco (in particolare III
NC), con sindromi variegate e complesse (ELP plus)
Sistema limbico+tronco+diencefalo: sonnolenza diurna , disordine
sonno REM, ipertermia, aumento ponderale, diabete insipido,
allucinazioni ipnagogiche, crisi gelastiche (da interessamento
ipotalamico, crisi epilettiche con riso/pianto improvvisi)
Buon miglioramento della ELP dopo trattamento del
tumore
ELP associata ad anti CV2-CRMP 5
Tumori più frequenti: SCLC
Timoma
Manifestazioni: encefalite limbica, atassia, neuropatia a
carico dei NC (ageusia, anosmia, neurite ottica),
neuropatia sensitivo-motoria e autonomica, sindrome
miastenica, corea.
ELP associata ad anti-NMDAR (Ag di superficie)
Tumori associati: Teratoma ovarico (mono/bilaterale)
Teratoma del mediastino
L. Hodgkin
Seminoma testicolare
SCLC
Manifestazione: sindrome simil-influenzale con febbre, dopo
pochi giorni peggioramento del quadro clinico con
manifestazioni psichiatriche (ansia, agitazione,
allucinazioni, pensiero disorganizzato), insonnia, deficit di
memoria, crisi epilettiche, alterazioni dello stato di vigilanza
(catatonia, stupor), discinesia, segni di disautonomia
(ipertermia, alterazioni pressorie, tachicardia, bradicardia,
ipoventilazione), alterazione del linguaggio fino a mutismo
Encefalomielite associata ad anti-NMDAR
Diagnosi differenziale:
 Encefalite virale
 Sindrome neurolettica maligna
 Malattie psichiatriche (schizofrenia, psicosi)
 Encefalite letargica
PET: solitamente negativa (fx dello stadio di malattia)
EEG: anomalie lente/epilettiformi
LCR: pleiocitosi linfocitaria, bande proteiche oligoclonali
Altri tipi di auto-anticorpi anti-antigeni di superficie

Anti VGKC (canali del K voltaggio dipendenti): legati prevalentemente ad
altre malattie del SNP (neuromiotonia) e SNC (es. sindrome di Morovan),
possono determinare anche EL, più spesso forme autoimmuni non paraneo,
solo nel 20% dei casi c'è un tumore (timoma/SCLC)

Anti VGCC (canali del calcio voltaggio dip): legati più spesso a sindrome
miastenica di Lambert-Eaton (paraneoplastica legata a SCLC), possono dare
anche quadri di DCP e ELP
Anti GABABR: SCLC
 Anti AMPAR: mammella, polmone, timo
Esistono casi di ELP con ricera di auto-Ac negativa!!!

Il tumore della mammella
 Nella casistica più ampia è il terzo tipo di tumore
maggiormente correlato a ELP.
 Manca stretta correlazione con particolari anticorpi.
 LCR e RMN sono in genere patologici.
 Possibile risposta a tp oncologica e immunomodulatoria,
soprattutto con steroide.
ELP: diagnosi differenziale
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Malattia metastatica cerebrale
Encefalite virale
Malattia di Creutzfeld-Jakob
Ischemia/emorragia cerebrale
Malattia di Whipple
Malattie psichiatriche
Encefalopatie tossiche/metaboliche
Demenza primaria di tipo degenerativo
Terapie
Trattamento specifico del tumore sottostante
 Controllo dell'attivazione del sistema immunitario
(steroidi, immunoglobuline, plasmaferesi)
 Trattamento sintomatico (es. antiepilettici)
Prognosi: ELP è una malattia grave che causa decesso in
tempi rapidi. La prognosi dipende dal tipo e dallo stadio
del tumore, dal tipo di sindrome neurologica e dalla sua
gravità, nonché dal ritardo con cui viene formulata la
diagnosi di ELP.

Conclusioni
• L’encefalite limbica paraneoplastica è una sindrome
•
•
•
•
neurologica relativamente rara a prognosi spesso
infausta
Il tumore più frequentemente correlato è SCLC
Neuroimaging può essere negativo: fondamentale la
clinica e l’associazione con una malattia neoplastica
Ricerca di autoanticorpi: può essere negativa
Diagnosi differenziale con demenza primaria!
Grazie dell’attenzione