Betaferon Advisory Board Nazionale 25 anni di partnership per un

IL DIMETILFUMARATO NELLO
SCENARIO DELLE TERAPIE
DELLA SMRR
Davide Maimone
Centro Sclerosi Multipla – UOC Neurologia
AORNAS Garibaldi
Catania
DIMETILFUMARATO
Studi di fase 3
DEFINE
CONFIRM
Proporzione di pazienti con ricadute a 2 anni
DEFINE
0.5
HR (95% CI):
DMF bid vs placebo=0.51 (0.40–0.66);
49% riduzione del rischio P<0.0001
DMF tid vs placebo=0.50 (0.39–0.65);
50% riduzione del rischio; P<0.0001 0.461
0.4
0.3
0.270
0.260
0.2
0.1
Placebo (n=408)
DMF bid (n=410)
DMF tid (n=416)
0
0.6
Proporzione di pz con relapse
Proporzione di pz con relapse
0.6
CONFIRM
0.5
HR (95% CI):
DMF bid vs placebo=0.66 (0.51–0.86):
34% riduzione del rischio; P=0.0020
DMF tid vs placebo=0.55 (0.42–0.73):
45% riduzione del rischio; P<0.0001
GA vs placebo=0.71 (0.55–0.92):
29% riduzione del rischio; P=0.0097
0.410
0.4
0.321
0.3
0.291
0.241
0.2
0.1
Placebo
GA
DMF bid
DMF tid
0
BL 12 24 36 48 60 72
Time on Study (weeks)
HR=hazard ratio; CI=confidence interval; BL=baseline.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Suppl. Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-97.
84 96
BL 12 24 36 48 60 72 84 96
Time on Study (weeks)
Tasso annualizzato di ricadute a 2 anni
DEFINE
0,6
0,5
CONFIRM
0,6
0,5
29%
ARR (95% CI)
0,4
0,4
53%
0,3
reduction
reduction
0.364
48%
reduction
0,3
44%
51%
reduction
reduction
P<0.0128
P<0.0001
P<0.0001
0.401
0,2
0,2
0.286
0.224
0,1
0.198
0,1
0.172
0.189
0
0
Placebo
(n=408)
DMF BID
(n=410)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DMF TID
(n=416)
Placebo
(n=363)
DMF BID
(n=359)
DMF TID GA (n=350)
(n=345)
Velocità di azione:
rischio cumulativo di relapse (pooled analysis)
50
Placebo (n=771)
43.7
Pazienti con relapse (%)
BG-12 BID (n=769)
40
BG-12 TID (n=761)
31.2
§
30
28.0
§
25.1
§
18.5§
19.8
20
18.4
16.1
13.2
10.8
10
8.9
6.9
4.9 5.5
* 6.0 6.7
* 7.4* 7.5
* 9.9*
9.2
†
§
10.9
§
12.2
†
11.6
10.5
2.9 3.0 2.7
0
0–4
0–8
0–10
0–12
0–16
0–20
0–24
0–48
0–96
Settimane
Based on stratified Cox proportion hazards model with study as a stratifying variable, adjusted for baseline EDSS (<=2.0 vs >2.0),
baseline age (<40 vs >=40), region and number of relapses in the year prior to study entry
*p<0.05, †p<0.01, §p≤0.0001 vs placebo
Kappos L, AAN 2013
Progressione di disabilità mantenuta a 24 settimane
DEFINE
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
CONFIRM
Risultati MRI: numero medio di
lesioni Gd+ a 2 anni
DEFINE
2.0
1.8
1.5
90%
riduzione
vs placebo
P<0.001
0.5
73%
riduzione
vs placebo
P=0.001
0.5
0.1
0.0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
Nuove lesioni Gd+ (media)
Nuove lesioni Gd+ (media)
2.5
1.0
CONFIRM
2.5
2.0
2.0
1.5
1.0
74%
riduzione
vs placebo
P<0.001
0.5
0.5
0.7
0.4
0.0
BG-12 TID
(n=152)
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=144)
(n=147)
(n=144)
(n=161)
*Ordinal logistic regression analysis, corretta per regione e numero di lesioni Gd+ al basale.
BID=dis in die; TID= ter in die
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
65%
riduzione
vs placebo
P=0.001
61%
riduzione
vs placebo
P=0.001
DEFINE
25
20
15
17.0
10
85%
riduzione
vs placebo
P<0.001
5
74%
riduzione
vs placebo
P<0.001
4.4
2.6
0
Placebo
(n=165)
DMF BID
BG-12
BID
(n=152)
DMF TID
BG-12
TID
(n=152)
Lesioni nuove o allrgate in T2* (media)
Lesioni nuove o allargate in T2* (media)
Risultati MRI: numero medio di lesioni
iperintense in T2 nuove o allargate a 2 anni
CONFIRM
25
20
15
10
5
71%
riduzione
vs placebo
P<0.001
73%
riduzione
vs placebo
P<0.001
5.1
4.7
54%
riduzione
vs placebo
P<0.001
8.0
0
*Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T2 lesion volume.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
17.4
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=139)
(n=140)
(n=140)
(n=153)
DEFINE
10
5
5.6
72%
riduzione
vs placebo
P<0.001
63%
riduzione
vs placebo
P<0.001
2.1
1.5
0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
BG-12 TID
(n=152)
Nuove lesioni ipointense in T1* (media)
Nuove lesioni ipointense in T1* (media)
Risultati MRI: numero medio di nuove
lesioni T1 ipointense a 2 anni
CONFIRM
10
7.0
57%
riduzione
vs placebo
P<0.001
5
4.1
3.0
2.4
0
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=139)
(n=140)
(n=140)
(n=154)
*Negative binomial regression analysis, corretto per regione e volume delle lesioni T1 al basale.
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197
Arnold DL et al. ECTRIMS, October 19–22, 2011. Amsterdam, P831;
65%
riduzione
vs placebo
P<0.001
41%
riduzione
vs placebo
P<0.001
Efficacia di DMF
sui pazienti di nuova diagnosi*
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno dall’ingresso nello studio registrativo e
nessun trattamento precedente con DMT.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione probabilità di relapse
nei pazienti di nuova diagnosi*
0.6
Probabilità di relapse
0.5
Hazard ratios vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.46 (0.32, 0.67): 54% reduction; p<0.0001
DMF TID: 0.43 (0.30,0.62): 57% reduction; p<0.0001
Proporzione di pz
con Relapse a 2aa
0.422 (Placebo)
0.4
0.3
0.213 (DMF BID)
0.205 (DMF TID)
0.2
0.1
0
Pazienti a rischio
Placebo
DMF BID
DMF TID
a Numero
BL
12
24
223
221
234
198
190
199
178
170
190
36
48
60
Tempo in studio (settimane)
161
158
176
144
151
170
132
147
166
72
84
125
143
156
115
141
151
96
108a
131a
140a
di pz a rischio 5 giorni prima della settimana 96
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con
DMT.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione ARR nei pazienti di nuova diagnosi*
Adjusted ARR (95% CI)
0.5
Rate ratios vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.44 (0.30–0.65)
DMF TID: 0.40 (0.27–0.58)
§
§P<0.0001
56%
vs placebo
§
60%
0.4
0.3
0.2
0.384
0.224
0.1
0
Placebo
(n=223)
0.170
0.153
DMF BID
(n=221)
DMF TID
(n=234)
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun
trattamento precedente con DMT.
Gold RJ, P990, ECTRIMS 2013
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione della progressione di disabilità
sostenuta a 12 settimane nei pazienti di nuova
diagnosi*
Probabilità di progressione
0.4
0.3
Hazard ratios vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.29 (0.16, 0.53): 71% reduction; p<0.0001
DMF TID: 0.53 (0.33, 0.85): 47% reduction; p=0.0085
Proporzione di pz con
progressione a 2aa
0.233 (Placebo)
0.2
0.135 (DMF TID)
0.1
0.073 (DMF BID)
0
BL
12
24
Patienti a rischio
Placebo 223
DMF BID 221
DMF TID 209
209
201
209
197
191
199
36
48
60
72
Tempo in studio (settimane)
185
183
190
172
174
184
156
171
182
146
166
172
84
96
142
166
164
128
142
152
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun
trattamento precedente con DMT.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione delle lesioni nei pazienti di nuova diagnosi*
Riduzione delle lesioni in T2
nuove/allargate a 2 anni
Riduzione lesioni Gd+
a 2 anni
*
92%
1.5
*
92%
1.0
0.5
0
1.9
Placebo
(n=100)
0.3
0.2
DMF bid DMF tid
(n=99)
(n=109)
30
20
†
†
80%
81%
10
0
20.0
Placebo
(n=100)
4.0
3.9
DMF bid DMF tid
(n=99)
(n=109)
Lesion mean ratios vs placebo (95% CI)
DMF bid=0.32 (0.21–0.50)
DMF tid=0.30 (0.19–0.46)
Adjusted Mean Number
of Lesions (95% CI)
2.0
Lesion mean ratios vs placebo (95% CI)
DMF bid=0.20 (0.13–0.31)
DMF tid=0.19 (0.13–0.30)
Adjusted Mean Number
of Lesions (95% CI)
Mean Number of Lesions
Odds ratios vs placebo (95% CI)
DMF bid=0.08 (0.03–0.19)
DMF tid=0.08 (0.04–0.20)
Riduzione nuove lesioni in T1
a 2 anni
10
8
‡
‡
68%
70%
2.1
2.0
6
4
2
0
6.6
Placebo
(n=100)
DMF bid DMF tid
(n=99)
(n=109)
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT.
*P<0.0001 vs placebo, based on ordinal logistic regression, adjusted for study, region, and baseline number of Gd+ lesions; percentages are the reduction in odds of
having greater Gd+ lesion activity, compared with placebo; †P<0.0001 vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume
of T2 lesions; ‡P<0.0001 vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume of T1 lesions. CI=confidence interval.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Efficacia di DMF sui pazienti
non responder agli IFN*
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM trattati con IFNβ per almeno 1 anno e che durante il trattamento hanno
avuto almeno 1 ricaduta e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ o un tasso di ricadute invariato o aumentato.
Fernandez et al EAN 2014
Riduzione ARR nei pazienti non responder agli IFNβ*
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM trattati con IFNβ per almeno 1 anno e che durante il trattamento hanno
avuto almeno 1 ricaduta e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ o un tasso di ricadute invariato o aumentato.
Fernandez et al EAN 2014
Riduzione delle lesioni nei pazienti
non responder agli IFNβ*
Gd+
T2
T1
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e
CONFIRM trattati con IFNβ per almeno 1 anno e
che durante il trattamento hanno avuto almeno 1
ricaduta e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ o
un tasso di ricadute invariato o aumentato.
Fernandez et al EAN 2014
PHASE III PLACEBO TRIALS: ARR REDUCTION
Relative reduction %
80
70
60
50
40
30
20
10
68
54
53
44
36
31.5
34
31.2
22.3
29
30
0
19
EFFICACIA DEI NUOVI FARMACI ORALI
20
NNT (number needed to treat) per ridurre
l’ARR su 2 anni
Fingolimod
5
Dimetilfumarato
5
Teriflunomide
6
Glatiramer acetato (high dose)
6
PEG-interferone
7
<N>
NUOVI OBIETTIVI DI EFFICACIA
NEDA – No Evidence of Disease Activity
 Nessuna ricaduta
 Nessuna progressione della disabilità
 Nessuna nuova lesione Gd+
 Nessuna nuova o aumentata lesione in T2
<N>
NEDA DOPO 2 ANNI DI NATALIZUMAB
64 %
39 %

Riduzione relapse rate: 68%

Riduzione rischio progressione
disabilità: 42%

Riduzione n. lesioni in T2: 83%

Riduzione n. di lesioni Gd+: 92%
41 %
8%
37 %
7%
NEDA DOPO 1 ANNO DI FINGOLIMOD
SM
NEDA negli studi clinici
Rotstein et al 2015
NEDA
Confronto indiretto tra terapie orali
<N>
Nixon et al 2014
Opinione del NICE
(NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE)
• Il NICE raccomanda l’utilizzo di dimetilfumarato (DMF) nel trattamento di
pazienti SMRR adulti come alternativa ai trattamenti di prima linea
attualmente disponibili.
• In base ai dati disponibili, il NICE ha concluso che il DMF è un farmaco:
 Più efficace degli interferoni e del glatiramer acetato nella riduzione
delle ricadute e di pari efficacia nel controllo della progressione della
disabilità
 Generalmente ben tollerato
• Inoltre il NICE ritiene che un farmaco non iniettivo, in grado di ridurre le
ricadute, la progressione di disabilità e l’impiego di corticosteroidi, possa
avere un impatto positivo sulla qualità di vita dei pazienti SM e delle loro
famiglie.
NICE Final appraisal determination – Dimethyl fumarate for treating relapsing–remitting multiple sclerosis .
Issue date: July 2014
ENDORSE: disegno dello studio
Year 1
Screening
Initial
Randomization
1:1:1:1
Year 2
Year 1
Year 2
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg tid
Re-randomization
Placebo
1:1
SC GA 20 mg QD
1:1
Year 3
Year 4
Year 5
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
EDSS/VFT
Study week
SC=subcutaneous; VFT=visual function test.
Biogen Idec, data on file.

 
0
48

   
96
144
  
192
240
Annualized Relapse Rate
STUDIO ENDORSE:
efficacia clinica a 5 anni
Numero di pazienti
Gold R, et al. P110 ECTRIMS 2014
29
STUDIO ENDORSE: outcome di RMN a 5 anni
ENDORSE:
pazienti con NEDA per anno di studio
Giovannoni G. et al, FC 3.5 ECTRIMS 2014
SM
NEDA nella pratica clinica
Rotstein et al 2015
ENDORSE: pazienti con NEDA
CONCLUSIONI
Giovannoni G. et al, FC 3.5 ECTRIMS 2014
SAFETY
Pooled analisi (fase II + fase III)
DMF - Eventi avversi comuni
(≥10% in ciascun gruppo di trattamento)
Patients, n (%)
Placebo
(n=836)
DMF BID
(n=769)
DMF TID
(n=823)
Any adverse event
769 (92)
733 (95)
767 (93)
39 (5)
265 (34)
240 (29)
MS relapse
360 (43)
221 (29)
211 (26)
Nasopharyngitis
169 (20)
170 (22)
179 (22)
Headache
137 (16)
133 (17)
138 (17)
Diarrheaa
86 (10)
107 (14)
136 (17)
Nauseaa
72 (9)
93 (12)
115 (14)
Urinary tract infectiona
96 (11)
107 (14)
95 (12)
Upper respiratory tract infection
88 (11)
99 (13)
101 (12)
Fatigue
91 (11)
94 (12)
103 (13)
Back pain
92 (11)
94 (12)
84 (10)
Abdominal pain uppera
47 (6)
76 (10)
94 (11)
Proteinuriaa
59 (7)
67 (9)
85 (10)
Flushinga
aIndica
differenza di incidenza ≥3% in entrambi i gruppi in trattamento con DMF vs placebo
Phillips T, AAN 2013
Eventi avversi che hanno portato
all’interruzione del trattamento
Placebo
(n=836)
DMF BID
(n=769)
DMF TID
(n=823)
94 (11)
109 (14)
117 (14)
Flushing
1 (<1)
24 (3)
13 (2)
Relapse da SM
48 (6)
11 (1)
13 (2)
Diarrea
2 (<1)
7 (<1)
15 (2)
Nausea
0
6 (<1)
14 (2)
Vomito
0
8 (1)
12 (1)
2 (<1)
6 (<1)
10 (1)
0
5 (<1)
9 (1)
Pazienti, n (%)
Sospensione del farmaco per qualsiasi evento
avverso
Epigastralgia
Dolore addominale
Phillips T. AAN 2013
Eventi avversi seri
Pazienti, n (%)
Placebo
(n=836)
DMF BID
(n=769)
DMF TID
(n=823)
Qualsiasi evento avverso serio
173 (21)
135 (18)
126 (15)
Relapse da SM
116 (14)
78 (10)
67 (8)
Gastroenterite
0
6 (<1)
3 (<1)
Gastrite
0
0
3 (<1)
Cefalea
0
0
3 (<1)
Leiomioma uterino
3 (<1)
1 (<1)
1 (<1)
Convulsioni
3 (<1)
0
0
Rottura tendinea
3 (<1)
0
0
Phillips T. AAN 2013
Tumori
Placebo
(n=836)
DMF BID
(n=769)
DMF TID
(n=823)
3 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
Carcinoma basocellulare
1 (<1)
1 (<1)
0
Carcinoma mammario
1 (<1)
0
1 (<1)
Carcinoma della cervice uterina
0
0
1 (<1)
Carcinoma a cellule transizionali
0
1 (<1)
0
1 (<1)
0
0
Pazienti, n (%)
Tumori
Neoplasia mammaria
Phillips T. AAN 2013
Conte linfocitarie
Conta linfocitaria Media (×109/L)
2.5
2
1.5
1
Lower limit of normal (0.91)
Placebo
DMF BID
DMF TID
0.5
0
0
12
Phillips T. AAN 2013/Fox AAN 2014
24
36
48
60
Visita (settimana)
72
84
96
FINGOLIMOD
Profilo di sicurezza
 Richiesta sorveglianza post-marketing
 Richiesto specifico monitoraggio cardiologico,
soprattutto in pazienti con storia di patologie
cardiache
 Incertezza su infezioni letali (HHV1, VZV) e
tumori
 Possibile severa linfopenia reversibile,
epatotossicità
 Riportato un caso di PML
TERIFLUNOMIDE
Effetti collaterali
• Effetti collaterali più comuni
– Diarrea
– Nausea
– Assottigliamento dei capelli
– Incremento di GPT
• Nessuna differenza con PBO per effetti collaterali gravi
• Potenziale teratogeno – lunga emivita
• In caso di necessità l’eliminazione rapida del farmaco richiede uso di
colestiramina o carbone attivato.
STUDIO ENDORSE:
leucopenia e linfopenia
CTC grado 3 o 4 confermato a 4 settimane 4%
CTC grado 3 o 4 confermato a 6 mesi 2 %
Conclusioni safety studio ENDORSE
• Il profilo di sicurezza di DMF nel lungo termine appare coerente
con quello osservato nel DEFINE e nel CONFIRM.
• Le analisi a lungo-termine confermano un profilo favorevole di
safety per il DMF in pazienti con SMRR
• Non sono emersi nuovi segnali di safety, o un peggioramento di
quelli già noti, nei pazienti provenienti da DEFINE e CONFIRM
• L’incidenza di infezioni severe e di neoplasie maligne è rimasta
bassa
– Le conte dei globuli bianchi e quelle linfocitarie sono rimaste
stabili
Pozzilli C. et al., Poster 066 ECTRIMS 2014
CONCLUSIONI
Efficacia
 Il dimetilfumarato appare più efficace dei DMDs iniettivi nel
ridurre la frequenza di ricadute e l’accumulo di nuove lesioni
alla RMN.
 L’attività terapeutica si mantiene sino a 5 anni di trattamento.
 L’efficacia del dimetilfumarato è dimostrata anche secondo i
criteri del NEDA.
 Il dimetilfumarato potrebbe collocarsi in una posizione
intermedia tra i farmaci di 1a e 2a linea, suggerendone anche
l’uso in quei casi di risposta insoddisfacente ai farmaci di 1a
linea non caratterizzati da forme di “breakthrough disease”.
45
CONCLUSIONI
Tollerabilità e sicurezza
 La tollerabilità del dimetilfumarato è buona e gli effetti
collaterali più comuni (flushing, disturbi gastrointestinali)
tendono a scomparire con l’uso.
 I dati di sicurezza ottenuti dai trials non mettono in evidenza
una maggiore incidenza di infezioni o di neoplasie sebbene il
dimetilfumarato determini una riduzione dei linfociti
circolanti.
 Le recenti segnalazioni di 2 casi di PML associati all’uso di
dimetifumarato (uno in assenza di severa linfopenia)
raccomandano un monitoraggio clinico e RMN più attento
dei pazienti in terapia e suggeriscono la necessità di ulteriori
studi per definire i meccanismi che favoriscono la
riattivazione del JCV.
46
Back up slides
Back up slides
Aumento delle conte linfocitarie dopo
la sospensione del trattamento
Fox et al AAN 2014
Meccanismo d’azione di DMF
Razionale della formulazione di DMF
Ampia distribuzione delle
microcompresse gastroresistenti
nell’intestino e basse concentrazioni
locali di DMF con conseguente
riduzione dei sintomi GI.1-5
Dissoluzione della
capsula di gelatina
nello stomaco con
conseguente rilascio
delle microcmpresse
gastroresistenti che
passano
gradualmente
nell’intestino1-5.
Microcompresse gastroresitenti contenenti DMF
1. Moharregh-Khiabani D et al Current Neuropharmacology. 2009;7:60-64; 2. Joshi RK, Strebel HP, inventors; Fumapharm AG, assignee. Utilization of dialkylfumarate. US
Patent 6,509,376. January 21, 2003; 3. Joshi RK, Strebel HP, inventors; Fumapharm AG, assignee. Fumaric acid micro tablets. US Patent 6,355,676. March 12, 2002.
Nrf2 Pathway: possibile meccanismo d’azione di DMF
DMF o MMF
Nrf2
Nrf2
Fase 2: Risposta Antiossidante
Keap1 Nrf2
Nrf2
Nrf2
Proteasoma
ARE
Nucleo
Target Gene Function
• Effetto antiossidante diretto
• Metabolismo dei radicali liberi
• Normalizzazione del
metabolismo energetico
• Inibizione dell’infiammazione
• Riparazione/degradazione delle
proteine e DNA danneggiati
Citoplasma
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2; DMF=dimethyl fumarate; MOA=mechanism of action;
MMF=monomethyl fumarate; Keap1=kelch-like ECH-associated protein 1; ARE=antioxidant response element.
Linker RA et al. Brain. 2011;134:678-692.
van Horssen J et al. Biochem Biophys Acta. 2011;1812:141-150.
Potenziale meccanismo d’azione di DMF
DMF
Anti-infiammatoria
Citoprotezione
Nrf2
• Regolazione dell’omeostasi autoimmune
• Aumenta la capacità antiossidante
• Riduzione della produzione di citochine
proinfiammatorie
• Protegge dallo stress ossidativo
• Riduzione dell’attivazione di macrofagi,
microglia e astrociti.
• Fornisce una potenziale protezione contro
diversi meccanismi neurodegenerativi
• Aumenta la funzione mitocondriale
• Riduzione dell’infiltrazione di cellule
immunitarie nel SNC
• Stress ossidativo
• Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un
fenotipo anti-infiammatorio
• Eccitotossicità
• Aumentata integrità BEE
• Demielinizzazione
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2;
NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells;
BEE=barriera ematoencefalica
Studi di fase 3
DEFINE
CONFIRM
SM
Criteri di efficacia terapeutica
 Riduzione/Assenza di ricadute
 Riduzione/Assenza di progressione della
disabilità
 Riduzione/Assenza di attività di malattia alla
RMN (nessuna lesione Gd+ e nessuna
nuova lesione in T2)
L’assenza di variazioni per tutte e tre le
condizioni viene definito NEDA (no evidence
of disease activity)
Piano di sviluppo clinico
Fase 2b - Fase 3
Piano di sviluppo clinico
Fase 2b - Fase 3
DEFINE e CONFIRM disegni degli studi
Year 1
Randomization
1:1:1:1
DEFINE
N=1237
Year 2
DMF PO 240 mg tid (720 mg/day)
DEFINE
CONFIRM
DMF PO 240 mg bid (480 mg/day)
DEFINE
CONFIRM
Placebo
DEFINE
CONFIRM
CONFIRM
N=1430
CONFIRM
GA SC (20 mg/day)
EDSS/MSFC/VFT 
SF-36/EQ-5D
Study week


0
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.



12
24





36
48


60
72
84
96
Criteri di inclusione e di esclusione
Criteri di inclusione
– SMRR
– Età da18 a 55 anni
– EDSS fra 0.0 e 5.0
– >1 ricaduta nell’anno precedente e lesioni tipiche alla RM o ≥ 1 lesioni Gd + alla
RM encefalo effettuata entro 6 settimane prima della randomizzazione
Criteri di esclusione
– Forme progessive di SM
– Evidenza clinica di significativa patologia o presepecificati parametri di laboratorio
anormali
– Una ricaduta o corticosteroidi entro 50 giorni prima della randomizzazione
– Periodo di wash-out insufficiente da precedenti terapie immunomodulanti
– Trattamento precedente con GA (CONFIRM)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DEFINE e CONFIRM: Endpoints
DEFINE
CONFIRM
Endpoint Primari
Proporzione dei pazienti con relapse
Annualized Relapse Rate
Endpoint Secondari (citati in ordine di importanza decrescente)
Numero di lesioni iperintense in T2 nuove o aumentate di volume
Numero delle lesioni Gd +
Numero delle nuove lesioni ipointense in T1
Annualized relapse rate
Proporzione dei pazienti con relapse
Tempo alla progressione sostenuta di disabilita (sostenuta > 12 settimane)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DEFINE E CONFIRM: RISULTATI
DMF e gravidanze
• Studi condotti su animali: non sono emerse evidenze di teratogenicità o
di un qualche impatto sulla fertilità (femminile e maschile). E’ stata
osservata tossicità fetale solo con dosi di farmaco tossiche per la madre.
• FDA: categoria C
• Studi di fase: basandosi sull’osservazione di un numero limitato di casi,
non è stato osservato alcun aumento nel rischio di anomalie fetali in
pazienti esposti a DMF nel primo trimestre di gravidanza.
Gold R, et al, P991 ECTRIMS 2013
DMF e gravidanze
Gold R, et al, P991 ECTRIMS 2013
Pazienti inclusi nell’analisi di safety
DMF 240 mg
Studio
Placebo
BID
TID
Studio fase 2ba
65
−
63
DEFINE
408
410
416
CONFIRMb
363
359
344
TOTALE
836
769
823
1,215
1,196
1,202
Tempo totale di follow-up
(anni-paziente)c
a Lower
doses of DMF were evaluated (120 mg QD and TID) but are not included in this analysis;
a GA comparator arm but data are not included in this analysis;
cExcludes time on study while on alternative MS treatment in DEFINE and CONFIRM
bIncluded
Phillips T. AAN 2013
Overview dei risultati di safety
Pazienti, n (%)
Placebo
(n=836)
DMF BID
(n=769)
DMF TID
(n=823)
Qualsiasi evento avverso (AE)
769 (92)
733 (95)
767(93)
Eneti avversi seri
173 (21)
135 (18)
126 (15)
Sospensione del trattamento per AE
94 (11)
109 (14)
117 (14)
Abbandono dello studio per AE
32 (4)
61 (8)
68 (8)
Infezioni
469 (56)
463 (60)
493 (60)
Eventi infettivi seria
12 (1.4)
17 (2.2)
15 (1.8)
Tumori
3 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
Morte
1 (<1)b
1 (<1)c
2 (<1)d
aThe
incidence of serious infections in DEFINE+CONFIRM (not including the Phase 2 study) was 1.6% placebo,
2.2% DMF BID, and 2.0% DMF TID; bIschemic stroke post-switch to alternative MS medication; cRoad traffic accident/ traumatic brain
injury post-study withdrawal; dRoad traffic accident, MS relapse complicated by intraventricular hemorrhage after last dose
•
I casi di morte non erano correlati a DMF (incidenti stradali)
Phillips T. AAN 2013
Funzionalità epatica e renale
• Aumentata incidenza di pazienti con valori di ALT/AST > limite superiore di
normalità
• L’aumento tendeva a verificarsi precocemente nel corso del trattamento.
• La maggior parte dei pazienti aveva un aumento <3 volte il limite superiore di
normalità
• Aumenti ≥3 volte il limite superiore di normalità non erano associati ad
aumento dei valori di bilirubina (>2 volte il limite superiore di normalità)
• Incidenza generale di eventi avversi renali simile fra i vari gruppi
• Non osservato un pattern correlato a possibile tossicità renale
Phillips T. AAN 2013
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
STUDIO ENDORSE:
leucopenia e linfopenia
Fox RJ, et al. P077 ECTRIMS 2014
Progressione di disabilità mantenuta a 12 settimane
30
CONFIRM
BID=38% risk reduction, P=0.005†
TID=34% risk reduction, P=0.013†
27%
Placebo
DMF BID
DMF TID
20
18%
16%
10
0
BL
12
24
36
48
60
72
Tempo in studio (settimane)
84
96
Pazienti con progressione di disabilità* (%)
Pazienti con progressione di disabilità* (%)
DEFINE
30
BID=21% risk reduction, P=0.25†
TID=24% risk reduction, P=0.20†
GA=7% risk reduction, P=0.70†
Placebo
DMF BID
DMF TID
GA
20
17%
16%
13%
13%
10
0
BL
12
24
36
48
72
84
Tempo in studio (settimane)
*Proporzione di pazienti con progressione di disabilità dopo 96 settimane basata sulla curva di Kaplan-Meier ;
†basato su Cox proportion hazards model, corretto per EDSS score (≤2.0 vs >2.0), regione, e età al basale (<40 vs ≥40 anni).
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
60
96
Riassunto dei principali risultati di efficacia
DEFINE
Endpoint, % Reduction vs
Placebo (P Value)
Annualised relapse rate
Proportion relapsing
Disability progression*
DMF
bid
(n=410)
CONFIRM
DMF
tid
(n=416)
DMF
bid
(n=359)
New/newly enlarging T2
lesions†
Gd+ lesions†
New T1 lesions†
GA
(n=350)
DMF
bid
(n=769)
DMF
tid
(n=761)
53
48
44
51
29
49
49
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
(0.0128)
(<0.0001)
(<0.0001)
49
50
34
45
29
43
47
(<0.0001)
(<0.0001)
(0.002)
(<0.0001)
(0.0097)
(<0.0001)
(0.0001)
38
34
21
24
7
32
30
(0.0050)
(0.0128)
(0.2536)
(0.2041)
(0.7036)
(0.0034)
(0.0059)
DEFINE
Endpoint, % Reduction vs
Placebo (P Value)
DMF
tid
(n=345)
Integrated Analysis
CONFIRM
DMF
bid
(n=176)
DMF
tid
(n=184)
DMF
bid
(n=169)
DMF
tid
(n=170)
85
74
71
(<0.0001)
(<0.0001)
90
Integrated Analysis
GA
(n=175)
DMF
bid
(n=345)
DMF
tid
(n=354)
73
54
78
73
(<0.0001)
(<0.0001)
(0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
73
74
65
61
83
70
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
(0.0003)
(<0.0001)
(<0.0001)
72
63
57
65
41
65
64
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0001)
(<0.0021)
(<0.0001)
(<0.0001)
*12-week confirmation; †MRI was performed in a subset of patients.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-119; Supplement to Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:10871197; Arnold DL et al. Presented at ECTRIMS; October 19–22, 2011; Amsterdam, The Netherlands. P831; Gold R et al. Presented at ECTRIMS; October 10–
13, 2012; Lyon, France. S151.
DMF nei pz con precedente assunzione di IFNs
(DEFINE, CONFIRM e POOLED ANALISYS)
EFFICACIA SULLE RICADUTE
DEFINE
DMF= dimetil fumarato
GA= Glatiramer Acetato
Fernandez O, et al. P065 ECTRIMS 2014
CONFIRM
DATI COMBINATI
EFFICACIA RADIOLOGICA
lesioni T2 e Gd+ in pz trattati con IFN
DEFINE
Pz precedentemente trattati con IFNs
CONFIRM
Pz precedentemente trattati con IFNs
DATI COMBINATI
LESIONI Gd+
Pz precedentemente trattati con IFNs
LESIONI T2
Pz precedentemente trattati con IFNs
Fernandez O, et al. P065 ECTRIMS 2014
Pz precedentemente trattati con
IFNs
Conte globuli bianchi
Conta leucocitaria media
(×109/L)
8
7
6
Placebo
DMF BID
DMF TID
5
4
Lower limit of normal (3.8)
3
0
12
Phillips T. AAN 2013/Fox AAN 2014
24
36
48
60
Visita (settimana)
72
84
96
FLUSHING
35
Placebo
30
Incidenza (%)
DMF BID
25
DMF TID
20
15
Eventi di severità per lo più lieve o moderata
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Mese
9
10
11
Overall incidence of flushing and related symptoms: 9% placebo, 45% DMF BID, and 42% DMF TID
Comprises the preferred terms ‘flushing’, ‘hot flush’, ‘erythema’, ‘generalized erythema’, ‘burning sensation’,
‘skin burning sensation’, ‘feeling hot’, and ‘hyperemia’
Phillips T. AAN 2013
12
24
•
•
EVENTI GASTROINTESTINALI
30
Placebo
Incidenza (%)
25
DMF BID
DMF TID
20
15
10
Eventi di severità per lo più lieve o moderata
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Mese
9
10
11
12
24
Overall incidence of GI tolerability events: 31% placebo, 40% DMF BID, and 43% DMF TID
aComprises preferred terms in the Level 2 subordinate Standardised MedDRA Queries 'gastrointestinal nonspecific inflammations' or
gastrointestinal nonspecific symptoms and therapeutic procedures’
Phillips T. AAN 2013