Elettrofisiologia cuore-Farmaci Antiaritmici

Luca Savino
Serena Manfreda
ELETTROFISIOLOGIA
DEL
CUORE
SISTEMA DI CONDUZIONE DEL CUORE
Che cos’è il potenziale d’azione???
Lo scambiatore Sodio/Calcio
POTENZIALE D’AZIONE
Consiste di 5 fasi, numerate da 0 a 4:
• Fase 0: depolarizzazione rapida
• Fase 1: ripolarizzazione rapida precoce
• Fase 2: plateau
• Fase 3: ripolarizzazione rapida tardiva
• Fase 4: fase diastolica
È dovuta alla presenza di 3 tipologie di canali che si presentano in densità differente
nei vari distretti:
-
CANALI RAPIDI PER IL SODIO: della durata di pochi millisecondi
-
CANALI LENTI PER IL SODIO E PER IL CALCIO: della durata di alcuni decimi di
secondo
-
CANALI PER IL POTASSIO: determinano un flusso di cariche positive in uscita
Fase 0
DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA (1-3ms)
- CANALI RAPIDI DEL NA+
- CANALI LENTI DEL NA+
I canali rapidi del Na+ hanno una cinetica di attivazione estremamente breve,
e rimangono inattivi per un periodo piuttosto lungo (PERIODO REFRATTARIO) 
Non sono in grado di raggiungere il potenziale d’equilibrio del Na+ ma raggiungono
valori massimi di +20mV (overshoot)
Fase 1
RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA PRECOCE (6-15ms)
-
CANALI DEL CL-
- CANALI DEL K+
- CHIUSURA CANALI RAPIDI DEL NA+
I canali del Cl- e del K+ sono canali voltaggio dipendenti e si aprono quando il
potenziale assume valori prossimi allo 0.
La corrente che ne deriva dalla loro apertura controbilancia quella del Na+
favorendo la ripolarizzazione.
Fase 2
RIPOLARIZZAZIONE LENTA O PLATEAU (90-100MS)
- CANALI L DEL CA2+
2
- CANALI LENTI DEL NA+
- CANALI DEL K+
Tra i canali al Ca voltaggio dipendenti si individuano i canali LVA (low voltage activate) che si attivano a
voltaggi negativi (intorno a −50 mV) e danno origine a una corrente transiente di bassa intensità, venendo
perciò definiti canali al calcio di tipo T: "dall'inglese Tiny and Transient".Sono presenti altri canali voltaggio
dipendenti, i quali si attivano a potenziali più positivi (da −30 mV a valori più positivi) e vengono perciò
definiti HVA (high voltage activate). Quest'ultimi danno origine a correnti ampie e durevoli qualche centinaio
di millisecondi, venendo anche denominati canali al Ca di tipo L "large and long".
Fase 3
RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA TARDIVA (100-150ms)
- CHIUSURA CANALI DEL CA2+
- CHIUSURA CANALI DEL NA+
3
- CANALI DEL K+
I canali del K+ che sono gli unici a rimanere aperti, determinano la ripolarizzazione
della cellula.
La corrente di potassio prende il nome di Delayed Rectifier (lenta o rapida, IKs o IKr).
Fase 4
FASE DIASTOLICA
- CANALI DEL K+
La corrente del K+ che mantiene il potenziale di riposo prossimo all’equilibrio del
K+ (-90mV) prende il nome di corrente Inward Rectifier (IK1)
NODO SENO-ATRIALE (NSA)
POTENZIALE DI RIPOSO:
- 55mV (il più basso di tutto il cuore)
• il motivo di questo valore così alto è dato dalla permeabilità
che queste cellule mostrano nei confronti del Na+
POTENZIALE SOGLIA:
- 40mV
• viene raggiunto grazie al blocco dei canali del K+
contemporaneo all’apertura di alcuni canali del Na+ e del Ca2+
(corrente If)
POTENZIALE D’AZIONE:
anche l’overshoot rimane piuttosto basso, aggirandosi su
valori appena positivi.
Fase 0
DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA
- CORRENTE DEL CALCIO (IT) e (IL)
La fase di depolarizzazione a livello del seno è piuttosto lenta se paragonata a
quella delle cellule del miocardio o alle cellule neuronali.
Il motivo è dovuto all’assenza dei canali rapidi del Na+ e alla presenza dei canali
lenti del Ca2+ che quindi prolungano questa fase
Fase 3
RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA
- CANALI DEL K+
- CHIUSURA CANALI DEL CA++
Fase 4
FASE DIASTOLICA
- CORRENTE If
- CHIUSURA CORRENTE K+
- CANALI T E L DEL CA2+
Si possono individuare 3 fasi responsabili di questo fenomeno:
• Inattivazione dei canali del K+
•Presenza di un particolare tipo di corrente in entrata, costituita da canali permeabili
al sodio e al potassio (tetrameri HCN), la corrente I funny (If)!!!!
•Attivazione dei canali T (prima) del Ca2+ e di quelli L (dopo) che dureranno per tutta
la fase 0
Caratteristiche del NSA
1) La depolarizzazione mediata soprattutto dai canali del Ca2+ sarà più lenta e
duratura rispetto a quella dovuta ai canali del Na+ delle altre cellule.
VS
2) Il periodo di refrattarietà dei canali del Ca è maggiore rispetto a quelli del Na+.
NB: Questo è estremamente importante a livello del NAV dove il ritardo
garantisce che ci sia il completo riempimento dei ventricoli prima che un nuovo
segnale scateni una nuova sistole.
3) La frequenza con cui questi centri si attivano riflette la pendenza della fase 4,
ovvero è funzione del loro AUTOMATISMO, ovvero dall’attività della corrente If
Un rallentamento della frequenza a questo livello o un’accelerazione ad un altro
livello, implicherà lo spostamento del centro pacemaker dal NSA ad un altro
distretto, secondo l’ordine: NSA (70bpm)  NAV (50bpm)  FASCIO DI HIS e
FIBRE DEL PURKINJE (30bpm)
PERIODO REFRATTARIO
La chiusura dei canali del
Na+ e del Ca+ è seguita da
una fase per cui qualsiasi
stimolo attivante non sarà
seguito da una risposta.
Questo periodo prende il
nome
di
PERIODO
REFRATTARIO.
- Periodo Refrattario Assoluto (PRA): dovuto allo stadio dei canali successivi alla
depolarizzazione per cui uno stimolo di qualsiasi intensità non sarà seguito da una risposta
- Periodo Refrattario Relativo (PRR): in cui il potenziale di membrana sarà più negativo del
normale potenziale di riposo e sarà pertanto necessario uno stimolo di maggiore intensità
per scatenare un nuovo potenziale d’azione
Il PRR segue immediatamente il PRA.
Ruolo del S.N.A.
SIMPATICO: - Aumento dell’attività della corrente If
- Fosforilazione con aumentata attivazione dei
canali L del Ca2+
PARASIMPATICO: - Defosforilazione dei canali del Ca2+
- Riduzione dell’attività della corrente If
- Aumento della conduttanza dei canali
del K+
ARITMIE
- Si definiscono aritmie tutte quelle alterazioni della normale
frequenza o regolarità del battito cardiaco.
- Si distinguono classicamente in Bradiaritmie e Tachiaritmie, le prime
implicano un rallentamento del ritmo mentre le seconde un aumento.
- Mentre per le prime la terapia farmacologica è infrequente ed è
basata soprattutto sull’uso dell’atropina (farmaco vagolitico), per le
seconde esistono una serie di farmaci classificati secondo 4 categorie,
fondamentali nel ripristino del normale ritmo sinusale.
- Le tachiaritmie vedono la loro eziologia riassunta in 3 fenomeni ben
noti che possono essere modificati attraverso l’intervento su opportuni
bersagli farmacologici:
1) AUMENTATO AUTOMATISMO
2) FENOMENO DEL RIENTRO
3) TRIGGERED ACTIVITY
AUMENTATO AUTOMATISMO
- AUTOMATISMO è la capacità delle cellule del sistema di conduzione
di autodepolarizzarsi spontaneamente.
- Normalmente il NSA funge da ”direttore” del segnale, avendo la
frequenza più elevata del sistema di conduzione e dettando così
quello che prende il nome di RITMO SINUSALE.
- Può accadere però che in determinate condizioni altri centri di
conduzione possano aumentare la propria capacità
autodepolarizzante sovrapponendosi al nodo sinusale.
- Se avviene solo saltuariamente, determinando la comparsa di un
battito ectopico prematuro, prende il nome di EXTRASISTOLE.
Se invece è continua, determina una TACHIARITMIA.
Possono determinare un aumentato automatismo
varie condizioni quali:
- Catecolamine (attraverso la stimolazione dei canali βadrenergici)  ruolo dei β-bloccanti
- Ipokaliemia
- Stiramento meccanico
FENOMENO DEL RIENTRO
Sono necessarie 3 condizioni affinchè possa instaurarsi:
1) Deve esistere una via di conduzione costituita da 2 strade, una più
rapida e una più lenta
2) È necessario che le 2 vie abbiano un periodo refrattario differente
3) È necessario che in una delle 2 vie esista un blocco transitorio
unidirezionale
Meccanismi farmacologici
Un farmaco antiaritmico potrà abolire il rientro sia riducendo che
aumentando la velocità di conduzione:
1) ACCELERAZIONE: Se la via passante per
A diventa più rapida, aumenta la
probabilità che B si trovi ancora in uno
stato refrattario.
2) RIDUZIONE: Il blocco della conduzione
lungo la via B determinerà l’impossibilità di
un ritorno retrogrado dell’impulso,
arrestando o non garantendo proprio
l’insorgenza del rientro: il blocco da
UNIDIREZIONALE, diviene BIDIREZIONALE.
Oppure potrà agire aumentando il periodo refrattario:
- aumentando la refrattarietà della via B è ovvio che l’impulso retrogrado non
troverà cellule in grado di eccitarsi.
TRIGGERED ACTIVITY
Si tratta di un fenomeno dovuto a una parziale oscillazione del
potenziale d’azione durante la fase di ripolarizzazione della cellula,
depolarizzazione che, se supera il valore soglia, sarà in grado di
scatenare uno stimolo prematuro (EXTRASISTOLE)
Il battito potrà avvenire o durante la fase 2 o 3, e in tal caso si parla
di postdepolarizzazione PRECOCE;
oppure potrà avvenire durante la fase 4, e in tal caso si parlerà di
postdepolarizzazione TARDIVA.
Postdepolarizzazione precoce
Favorita in condizioni che causano
allungamento della fase di ripolarizzazione
(bradicardie soprattutto, ma anche
tachicardie, ipossia, acidosi, …).
È dovuto essenziamlmente alla diminuzione della corrente in uscita del
K e un aumento di quella del Ca (RICORDA, sono le 2 correnti che si
controbilanciavano nella fase del plateau…un venir meno di uno dei 2
fattori, implicherebbe un arresto del plateau e un prevalere della
corrente positiva)
NB: tutti i farmaci che agiscono nel potenziare l’attività dei canali del
Ca2+ o inibendo i canali del K+, avranno questo effetto collaterale.
 frequenti in condizioni di allungamento dell’intervallo QT (sindrome
del QT lungo, torsades de point, ipertrofia ventricolare…)
Postdepolarizzazione tardiva
Favorita da condizioni che
aumentano la corrente del Ca2+
o un accumulo di questo ione
nella cellula, e quindi favorite
dalla
tachicardia
(come
intossicazione
digitalica,
ischemia,
iperattivazione
adrenergica,…)
COMPITO DELLA TERAPIA È QUELLO DI IMPEDIRE L’INSORGENZA DI
QUESTE POSTDEPOLARIZZAZIONI!!!
CONCLUSIONI
Il ritmo di un pacemaker potrà venire rallentato
attraverso 3 modi:
1) Deprimendo la pendenza della depolarizzazione
diastolica
2) Spostando la soglia verso valori più positivi
3) Iperpolarizzando il potenziale di membrana