Late presenters

LATE PRESENTATION DELL'INFEZIONE DA HIV:
FATTORI ASSOCIATI E IMPATTO SULLA
SOPRAVVIVENZA
Raffetti E., Castelli F., Focà E., Castelnuovo F., Maggiolo F. , Di Filippo E.,
Di Giambenedetto S. , D'Avino A., Costarelli S., Ladisa N., Di Pietro M.,
Sighinolfi L. , Zacchi F. , Postorino M.C., Donato F., Torti C.
Maria Concetta Postorino
Dottorato di Ricerca in Scienze della Vita
Università “Magna Graecia” Catanzaro
09 novembre 2015
PREMESSA
• Nel 2011, è stato raggiunto un consenso sulla definizione di
presentazione tardiva: soggetto che alla diagnosi di HIV ha una
conta di CD4 <350 cellule/ml o un evento AIDS1
• Alla presentazione tardiva si associano una elevata mortalità e
un maggior rischio di ospedalizzazione2
• Il trattamento dei pazienti con presentazione tardiva è
caratterizzato da una maggiore tossicità, da una ridotta
efficacia e da costi sanitari più elevati3
• Da un punto di vista di sanità pubblica, alla late presentation si
associa un maggior rischio di trasmissione dell’infezione da
HIV4
1Antinori,
A. et al., Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med, 2011. 12(1): p. 61-4.
ART CC and ART LINC, Lancet 2006; 367: 817–24
3 Sabin CA, AIDS 2004; 18:2145–2151
4 Cohen MS, N Engl J Med. 2011;365(6):493-505
2
OBIETTIVI DELLO STUDIO
•
Valutare i fattori associati alla presentazione tardiva alla
diagnosi di HIV
•
Studiare la sopravvivenza dei pazienti con presentazione
tardiva
•
Valutare come si è modificata nel tempo la sopravvivenza dei
soggetti con presentazione tardiva
MATERIALI E METODI
• Sono stati selezionati pazienti HIV positivi naive alla terapia antiretrovirale
e con conta CD4 disponibile, arruolati nella coorte MASTER dal 1° Gennaio
1986 al 31 Dicembre 2013
• Le associazioni tra le caratteristiche della popolazione e la late
presentation sono state studiate attraverso modelli di regressione logistica
• Le curve di sopravvivenza sono state modellate utilizzando il metodo di
Kaplan-Meier
• Si è studiata una possibile non costanza del rischio di morte dei late
presenters rispetto ai non late presenters nel tempo modellando il rischio
di morte con una cubic spline (flexible parametric model)
Il progetto MASTER1 (Standardized Management of
Antiretroviral Therapy) nasce nel 1997 dalla collaborazione
spontanea di nove Centri di Malattie Infettive operanti su tutto
il territorio nazionale
Centro
Policlinico di Bari, Bari
Ospedali Riuniti, Bergamo
Spedali Civili di Brescia,
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali
Istituti Ospitalieri, Cremona
Ospedale S. Anna, Ferrara
Ospedale Maria Annunziata, Firenze
Ospedale S. Gerardo, Monza
Università Cattolica del Sacro Cuore,
Istituto di Malattie Infettive, Roma
Totale
1Torti
Coorte retrospettiva Coorte prospettica Soggetti in follow-up attivo
1985-1997, n (%)
1998-2012, n (%)
al 31/12/2012, n (%)
3213 (13,4)
5295 (22,1)
1096 (8,4)
2503 (19,2)
950 (8,4)
2522 (22,3)
6718 (28)
3927 (30,2)
3576 (31,5)
915 (3,8)
1977 (8,3)
654 (5)
566 (4,3)
476 (4,2)
512 (4,5)
1200 (5)
1230 (5,1)
972 (7,5)
1187 (9,1)
674 (5,9)
1028 (9,1)
3416 (14,3)
2122 (16,3)
1594 (14,1)
23964 (100)
13027 (100)
11332 (100)
C. et al., Cohort Profile: Standardized Management of Antiretroviral Therapy Cohort (MASTER Cohort). Int J Epidemiol.
2015 Oct 7.
RISULTATI
Caratteristiche della popolazione
Totale
Genere
Maschi
Femmine
Classi d'età all'arruolamento
<25
25-34
35-44
45-54
≥55
Età media (DS)
Periodo di arruolamento
1985-1991
1992-1997
1998-2003
2004-2009
2010-2013
Nazionalità
Italiana
Straniera
HIV RNA all'arruolamento (dato
disponibile su 9026 pazienti, 45,6%)
Media log10 HIV RNA (DS)
Non late presenters, n (%)
8905 (46%)
Late presenters, n (%) Totale
10486 (54%)
19391
P-value
6477 (72,7)
2428 (27,3)
8022 (76,5)
2464 (23,5)
14499 (74,8)
<0,001
4892 (25,2)
1869 (21)
4362 (49)
1863 (20,9)
602 (6,8)
209 (2,3)
32,1 (8,9)
729 (6,9)
4478 (42,7)
3290 (31,4)
1355 (12,9)
634 (6)
37 (9,9)
2598 (13,4)
8840 (45,6)
5153 (26,6) <0,001
1957 (10,1)
843 (4,3)
34,8 (9,8) <0,001
2612 (29,3)
2010 (22,6)
1727 (19,4)
1642 (18,4)
914 (10,3)
1681 (16)
2855 (27)
2528 (24,1)
2217 (21,1)
1205 (11,5)
4293 (22,1)
4865 (25,1)
4255 (21,9) <0,001
3859 (19,9)
2119 (10,9)
7996 (91,5)
742 (8,5)
8991 (88,1)
1219 (11,9)
16987 (89,4)
<0,001
1961 (10,3)
4,2 (1)
4,9 (0,9)
4,6 (1)
<0,001
Fattori di rischio e co-infezioni croniche
Non late presenters, n Late presenters, n (%) Totale
(%)
Fattori di rischio
MSM
IDU
Eterosessuale
MSM-IDU
Eterosessuale-IDU
Emofilia-trasmissione perinatale
Non noto
Altro
Co-infezione con HCV (dato
disponibile su 13836 pazienti,
71,4%)
HCV Ab +
Co-infezione con HBV (dato
disponibile su 15668 pazienti,
80,8%)
HBsAg+
co-infezione con virus Delta
P-value
1333 (16,3)
3879 (47,6)
2337 (28,7)
60 (0,7)
256 (3,1)
26 (0,3)
32 (0,4)
233 (2,9)
1455 (15,3)
3654 (38,4)
3620 (38)
45 (0,5)
368 (3,9)
23 (0,2)
34 (0,4)
329 (3,5)
2788 (15,8)
7533 (42,6)
5957 (33,7)
105 (0,6)
624 (3,5)
49 (0,3)
66 (0,4)
562 (3,2)
<0,001
3663 (53)
2981 (43,1)
6644 (48,0)
<0,001
943 (12)
355 (4,5)
1167 (14,9)
280 (3,6)
2110 (13,5)
635 (4)
<0,001
Analisi di regressione logistica multipla: fattori
associati alla late presentation
Categorie di riferimento: genere femminile, classe di età <25 anni, nazionalità italiana, fattore di rischio MSM, periodo di arruolamento 1985-1991
Sopravvivenza a 5 anni late presenters vs. non late presenters:
•35,8% vs. 93,3% nel periodo 1986-1991
•92,1% vs. 97,4% nel periodo 2004-2009
Hazard ratio (late presenters vs. non-late presenters):
Modellando il rischio di morte con una cubic spline si osserva nel tempo una riduzione
dell’hazard ratio nei periodi di arruolamento studiati
DISCUSSIONE
• Il tasso di late presenters osservato nella nostra coorte è considerevole (il 54%
del totale dei pazienti osservati dal 1986 al 2013)
• I pazienti di genere maschile, di nazionalità straniera, aventi come fattori di
rischio la tossicodipendenza e la trasmissione sessuale (eterosessuale),
appartenenti alle classi di età più avanzata hanno una maggior rischio di
presentarsi tardivamente
• Risulta pertanto necessario implementare le strategie di screening dell'infezione
da HIV soprattutto in queste categorie di pazienti
• Pur ammettendo che i pazienti trattati all’esordio dello studio di coorte siano
affetti da un bias negativo di selezione (sottostima delle presentazioni tardive
negli anni più remoti), questo non influisce sul trend dei valori osservati, in
quanto si mantiene nel tempo una differenza significativa nella sopravvivenza
tra late presenters e non late presenters
DISCUSSIONE
• Nel tempo si osserva una riduzione del rischio di morte dei pazienti con
presentazione tardiva (dai periodi di arruolamento più remoti a quelli più
recenti)
• L'impatto negativo della presentazione tardiva sulla sopravvivenza si è
attenuato nel tempo, probabilmente per:
– L’accorciamento dei tempi che intercorrono dalla diagnosi all'inizio della
terapia
– Il miglioramento dei regimi di terapia e degli standard di cura
– Il cambiamento favorevole di altre caratteristiche dei pazienti associate
alla sopravvivenza
• E’ comunque importante proseguire il monitoraggio dei fattori associati alla
late presentation e alla sopravvivenza dei pazienti con presentazione tardiva
E. Raffetti. Università degli Studi di Brescia. Dipartimento di Epidemiologia
F. Donato. Università degli Studi di Brescia. Dipartimento di Epidemiologia
F. Castelli. Università degli Studi di Brescia
F. Maggiolo. Spedali Riuniti di Bergamo
G. Angarano. Policlinico di Bari
A. Scalzini. Spedali Civili di Brescia
F. Mazzotta. “ S.M. Annunziata” di Firenze
A. Gori. Ospedale “San Gerardo” di Monza
L. Sighinolfi. Nuovo Polo Ospedaliero di Cona Ferrara
A. Pan. Istituti Ospitalieri di Cremona
E. Quiros-Roldan. Università degli Studi di Brescia
P. Nasta. Università degli Studi di Brescia
S. Di Giambenedetto. Università Cattolica di Roma
N. Ladisa. Policlinico di Bari
A. Saracino. Policlinico di Bari
F. Castelnuovo. Spedali Civili di Brescia
M. Di Pietro. “ S. M. Annunziata” di Firenze
S. Lo Caputo. “ S. M. Annunziata” di Firenze
G. Lapadula. Ospedale “San Gerardo” di Monza
S. Costarelli. Ospedale “San Gerardo” di Monza
S. Lorenzotti. Istituti Ospitalieri di Cremona
N. Mazzini. Università degli Studi di Brescia. Dipartimento di Ingegneria dell’Informazione
G. Paraninfo. Università degli Studi di Brescia
S. Casari. Università degli Studi di Brescia
M. Fabbiani. Università Cattolica di Roma
M. Colafigli. Università Cattolica di Roma
L. Monno. Policlinico di Bari
P. Pierotti. “S. M. Annunziata” di Firenze
C. Ble. “S. M. Annunziata” di Firenze
S. Leone. Ospedale “San Gerardo” di Monza
C. Torti. Università “Magna Graecia” di Catanzaro
M.C. Postorino. Università “Magna Graecia” di Catanzaro
E. Focà. Università degli Studi di Brescia
R. Cauda. Università Cattolica di Roma
M. Giralda. Università degli Studi di Brescia
G. Carosi. Fondazione Malattie Infettive e Salute Internazionale
RINGRAZIAMENTI
BACKUP
Analisi di regressione logistica multipla
stratificata per periodo di arruolamento
OR
Categorie
Genere
Maschi vs. Femmine
25-34 vs. <25
35-44 vs. <25
Età in classi
45-54 vs. <25
≥55 vs. 25
Nazionalità Straniera vs. Italiana
IDU vs. MSM
Eterosessuale vs. MSM
Fattori di
rischio
MSM-IDU vs. MSM
Eterosessuale IDU vs.
MSM
Emofilia/trasmissione
perinatale vs. MSM
Non noto vs. MSM
Altro vs. MSM
-
1985-1991
95% P-value
IC*
0,54
2,22,97
4,047,02
2,98,73
6,0777,22
1,043,49
0,430,8
0,370,77
-
-
2,55
5,33
5,04
21,6
5
1,91
0,59
-
0,090,26 0,76
-
OR
1,45
<0,001 2,99
<0,001 4,84
<0,001
5,2
<0,001 8,06
1992-1997
95% P-value
IC*
OR
1998-2003
95% P-value
IC*
1,251,69
2,423,69
3,826,14
3,687,35
5,1912,53
1,12<0,001 1,31 1,54
1,88<0,001 2,52 3,39
3,29<0,001 4,44 6,01
5,35<0,001 7,7 11,08
6,27<0,001 10,08 16,19
1,251,53 1,88
1,181,041,76 <0,001 1,27 1,56
1,151,391,81 0,002 1,69 2,06
0,036
-
0,001
1,44
0,001
1,44
-
-
-
2,39
0,014
-
-
1,733,29 <0,001
0,001
OR
-
<0,001 1,48
<0,001 2,49
<0,001 3,57
<0,001 4,19
<0,001 1,48
0,017
-
<0,001 1,73
2004-2009
95% P-value
IC*
OR
-
-
-
1,1-2
1,843,35
2,564,99
2,766,36
1,211,81
0,009
1,58
<0,001 2,65
<0,001 3,75
<0,001 3,98
<0,001 1,52
2,12
1,432,1 <0,001 1,89
2010-2013
95% P-value
IC*
1,042,4
1,744,03
2,395,9
2,296,94
1,152,03
1,33,47
1,422,5
0,032
<0,001
<0,001
<0,001
0,004
0,003
<0,001
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2,37
1,533,67 <0,001