Valente - Aschimfarma

COME UTILIZZARE IL DATO DELLA PDE
SULLA BASE DELLA LINEA GUIDA
SULLE SHARED FACILITIES
Toni Valente
Pierrel
19 aprile 2016
Evoluzione delle GMP per gli API: aspetti regolatori
ed impatto sugli utilizzatori
Come utilizzare il dato PDE sulla base della linea guida sulle
shared facilities
la rivisitazione delle attività tecniche ed organizzative alla luce degli
aggiornamenti dei cap.3 e 5 delle EU GMP in un impianto multipurpose
Toni Valente
Pierrel SpA
Milano, 19 Aprile 2016
Come utilizzare il dato PDE sulla base della linea guida sulle shared facilities
Il QRM per la produzione di specialità su shared facilities
La valutazione tossicologica nella determinazione del livello minimo
residuo di contaminante nelle Cleaning Validation
Approcci alternativi al PDE
Come utilizzare il dato PDE sulla base della linea guida sulle shared facilities
Il QRM per la produzione di specialità su shared facilities
•
Chapter 3 e 5 pubblicati il 13 Agosto
2014 in vigore dal 1 Marzo 2015
Applicabili dal
 1 Giugno 2015 per l’introduzione di
nuove specialità medicinali
 1 Dicembre 2015 per le specialità già
autorizzate
 1 Giugno 2016 per le specialità
veterinarie
Con lo scopo principalmente di dare
una guida per prevenire la cross
contamination basandosi su un
assessment tossicologico
La nota a piè di pagina della pagina iniziale
dei capitoli fa esplicito riferimento alla
EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012
TOPICS CHAPTER 3 E 5
•
TOPICS CHAPTER 3 E 5
Il QRM valuta il rischio di cross
contamination
Le dedicated facilites sono
necessarie quando:
1. Il rischio non può essere
contenuto con misure
tecniche ed organizzative
2. La valutazione
tossicologica non
supporta un rischio
controllabile, es. nel caso di
prodotti con alto potere
sensibilizzante (es. antibiotici
beta-lattamici)
3. non esistono metodi
analitici validati in grado di
determinare il contaminante
•
TOPICS CHAPTER 3 E 5
Il QRM
 Valuta e controlla il rischio di CC ANCHE
sulla base di dati farmacologici e
tossicologici scientificamente validi
 Determina la necessità e il livello tali per
cui bisogna dedicare locali ed equipment
ad un prodotto o famiglie di prodotti
 Stabilisce le misure tecniche e
organizzative atte a controllare il rischio
A supporto del QRM
 La cleaning validation (annex 15/10.6 e 10.14)
 La cleaning verification
 Il campionamento delle parti NON a contatto con il prodotto per verificare
l’ASSENZA di contaminazione areotrasportata o trasferita per via meccanica
•
TOPICS CHAPTER 3 E 5
I risultati del QRM devono essere la base per:
 Determinare le misure tecniche ed
organizzative per la messa sotto controllo
della cross contamination
 Tali misure vanno applicate scalarmente in
funzione del rischio calcolato
•
TOPICS CHAPTER 3 E 5
Rischio +
Misure Tecniche
i.
Impianti dedicati;
ii.
Uso di Sistemi chiusi per il
trasferimento del prodotto
tra gli impianti;
iii. Uso di sistemi di
contenimento (isolatori);
iv. Parti macchina a contatto
con il prodotto dedicate ;
v. Uso di tecnologia monouso;
vi. Uso di sistemi automatici di
cleaning in place;
vii. Uso di air-lock e differenziali
di pressione a cascata;
viii. Etc…..
Rischio -
•
TOPICS CHAPTER 3 E 5
Rischio +
Misure Organizzative
i. Produzioni a campagne
(separate nel tempo)
seguite da pulizia di
efficacia validata;
ii. Vestizione protettiva
specifica;
iii. Cleaning Verification
dopo ogni produzione a
campagna;
iv. Cleaning verification
delle superfici non a
contatto con il prodotto
e monitoraggio
dell’aria;
Rischio -
•
TOPICS CHAPTER 3 E 5
Chiave interpretativa dei paragrafi inseriti
 Esiste il pericolo cross contamination
 Tale pericolo deve essere quantificato nella sua incidenza
(magnitudo) e nella sua probabilità di accadimento
 A tale riguardo l’incidenza deve essere basata su dati
farmacologici e tossicologici scientificamente validi (vedi PDE
e/o altri approcci)
 Attraverso un QRM si può definire come il pericolo lo si può
controllare usando sia soluzione tecniche che organizzative
 Aprioristicamente nulla è incompatibile su un impianto
PDE
QRM
•
PDE E SOSTENIBILITA’
PDE
1. il livello scientifico delle informazioni richieste (soprattutto tossicità non
clinica) prevede l’intervento di un esperto delle materie citate.
2. La numerosità di API per cui è necessario il PDE genera problemi di
sostenibilità da parte dei terzisti di fill e finish e dei produttori di API, che
spesso non hanno un esperto interno, e che non hanno la storia tossicologica
della molecola che stanno lavorando
3. I dati per calcolare il PDE non sono facilmente reperibili
4. il calcolo del limite ammesso, è fatto come se il contaminate fosse assunto per
tutta la vita
•
QRM: Esempi applicativi
QRM
 Devono essere effettuati QRM che prevedono l’introduzione di un nuovo API
su una linea multi-prodotto.
 Con l’ICH Q9, le Aziende usano approcci simili, in genere è stato usato
l’approccio FMEA preceduto (se necessario) da PHA o Risk Filtering.
 Per le azioni di mitigazione si fa riferimento alle misure tecniche e organizzative
suggerite dal punto 5.21 del Capitolo 5.
Esempio:
Produzione diversi API su linea condivisa
Come utilizzare il dato PDE sulla base della linea guida sulle shared facilities
La valutazione tossicologica nella determinazione del livello
minimo residuo di contaminante nelle Cleaning Validation
TOPICS CHAPTER 3 E 5
Rischio +
Rischio -
Misure Organizzative
i. Produzioni a
campagne (separate
nel tempo) seguite da
pulizia di efficacia
validata;
ii. Vestizione protettiva
specifica;
iii. Cleaning Verification
dopo ogni produzione
a campagna;
iv. Cleaning verification
delle superfici non a
contatto con il
prodotto e
monitoraggio dell’aria;
TOPICS CHAPTER 15
Cleaning: aspetti salienti
La pulizia è una parte importante del processo di produzione
farmaceutica
Pulire gli impianti è un’attività non semplice!
Poco automatizzata
Non si possono convalidare gli operatori….…ma possiamo
misurare la loro abilità!
Il training è fondamentale (insegnare a fare e ad essere!)
Le procedure di pulizia devono essere riproducibili!
TOPICS CHAPTER 15
Lavare è un aspetto critico di
rilevanza GMP
…limits for the carryover of
product residues should be
based on a toxicological
evaluation
…prevent cross
contamination…
Eudralex Vol. 4 Annex 15:
Qualification and Validation
…The data should support
a conclusion that residues
have been reduced to an
acceptable level…
“To confirm the effectiveness of
a cleaning procedure for all
product contact equipment”.
For all cleaning processes an assessment should
be performed to determine the variable factors
which influence cleaning effectiveness and
performance, e.g. operators….
Particular attention
should be accorded to the
validation of…cleaning
procedures…
…Cleaning validation should be
performed in order to confirm
the effectiveness of a cleaning
procedure…
…a validation with
verification after each
batch may be required for
some products
…a visual check for cleanliness is an
important part of the acceptance
criteria for cleaning validation
L’approccio classico
TOPICS CHAPTER 15
Il limite di accettazione definito applicando i tre seguenti criteri:
•
Criterio visivo
•
Criterio delle 10 ppm
•
Criterio di 1/1000 della dose
Il valore più restrittivo risultante dall’applicazione dei 3 criteri definisce il livello
di accettabilità dei residui di principio attivo contaminante, soddisfatto il quale è
possibile dimostrare l’efficacia della procedura di pulizia.
Prodotti con lo stesso dosaggio terapeutico potrebbero avere differenti profili di sicurezza
API teratogeni non devono essere correlati alla dose terapeutica.
Il criterio dei 10 ppm potrebbe risultare più rigoroso per farmaci a bassa attività che per
farmaci ad alta attività
Nuovo approccio
• TOPICS
TOPICS
CHAPTER
CHAPTER
1515
Alla luce di queste considerazioni, è stato necessario introdurre un approccio
scientifico basato sulle attuali informazioni farmacologiche e tossicologiche
del prodotto per stabilire delle soglie di accettabilità da utilizzare come parte
di un risk assessment generale degli impianti multi-uso.
Negli ultimi anni l'attenzione delle Autorità in materia di convalida di
pulizia è cresciuta in funzione di:
 Maggiore sicurezza per il paziente
 «Totale validazione» (prodotto/processo)
Normative/Linee guida in ambito Cleaning
Lo stato dell’arte e l’evoluzione
 FDA “Guide to inspections of validation of cleaning processes” 1993
 CEFIC/APIC (European Chemical Industry Council/Active Pharmaceutical Ingredients Committee) “Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredients plants” 2000
 PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) PI 006-03 “Recommendations on validation
master plan, IQ, OQ, non-sterile process validation, cleaning validation” 2007
 PDA Technical Report n° 49 “Points to consider for Biotechnology Cleaning Validation” 2010
 ISPE “Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products - A Guide to Managing
Risks Associated with Cross-Contamination”, Settembre 2010
 PDA Technical Report n° 29 (Revised 2012) “Points to consider for Cleaning
Validation”
 EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 “Guideline on setting health based
exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different
medicinal products in shared facilities”, 20/11/2014
 Eudralex -The rules governing medicinal products in the European Union: Volume 4, “Good Manufacturing
practice - Medicinal products for human and veterinary use”
a) Part 1 - Basic Requirements for Medicinal Products – Revisione 2015 Chapter 3 e Chapter 5
b) Part 2 - “Basic requirements for Active Substances used as Starting Materials”
•
Annex 15 Qualification and validation 2015
 FDA Guideline Q3D Elemental Impurities Settembre 2015
L’evoluzione normativa
ISPE Baseline Guide® Risk-MaPP
 La linea guida ISPE®Risk-Mapp fornisce un approccio scientifico basato
sul rischio, in linea con la linea guida ICH Q9, per gestire il rischio di
contaminazione crociata nella produzione di principi attivi farmaceutici e
prodotti farmaceutici.
 Nell'ambito del Risk-Mapp, viene proposta una valutazione del rischio
basata sulla sicurezza del paziente e scientificamente sostenibile allo
scopo di stabilire l’Acceptable Daily Exposure (ADE).
 L'ADE può essere utilizzata come base per calcolare la quantità massima di
API o altro materiale che può essere presente nel prodotto successivo.
 L'ADE rappresenta una stima dell’esposizione quotidiana ad una sostanza
che non presenta rischi apprezzabili di effetti dannosi per la popolazione
potenziale di pazienti durante un tempo di vita medio.
 Il concetto di ADE è simile ai limiti sviluppati da altri enti regolatori così
come dai singoli produttori per definire i limiti "sicuri" o "accettabili".
22
L’evoluzione normativa
ISPE Baseline Guide® Risk-MaPP
Acceptable Daily Exposure (ADE):
La dose massima del prodotto che un individuo può assumere tutti i giorni senza probabili effetti
avversi
ADE (mg/day) = NOAEL (mg/kg/day) x BW (kg)
UFC x MF x PK
NOAEL = No Observed Adverse Effect Level
BW = peso corporeo (es. kg 50)
UFC = Composite Uncertainty Factor (Intraspecies Differences, Interspecies Differences,
Subchronic-to-Chronic Extrapolation, LOAEL-to-NOAEL Extrapolation, Database Completeness)
MF = Modifying Factor (fattore basato sul giudizio del tossicologo)
PK = Pharmacokinetic factor (es. route-to-route extrapolation)
Nell’ambito del risk assessment, combinato con la valutazione dell’esposizione del prodotto, l’ADE
permette il calcolo quantitativo del rischio associato ad ogni situazione di pericolo individuata.
Inoltre, l’ADE viene utilizzato come base per il calcolo del limite di residuo accettabile nelle
procedure di cleaning
23
L’evoluzione normativa
PDA Technical Report n° 29 (Revised 2012)
“Points to consider for Cleaning Validation”
Principi attivi «altamente pericolosi»
Risk MaPP
Acceptable Daily Exposure
(ADE)
Principi attivi non «altamente pericolosi»
Risk MaPP
Acceptable Daily Exposure
(ADE) o criterio basato sulla
dose terapeutica
Sostanze che non hanno una dose
terapeutica
criterio basato sulla LD50
24
TOPICS CHAPTER 15
TOPICS CHAPTER 15
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - goal
Applicata a tutti i prodotti medicinali per uso umano e
veterinario (anche prodotti in fase di sperimentazione e
API ..) prodotti in locali adibiti anche per la
fabbricazione di altri medicinali.
Il punto finale è quello di garantire beneficio per il
paziente, ovvero non creare danno
Tuttavia un contaminante non fornisce beneficio per il
paziente e può anche rappresentare un rischio.
La presenza di tali contaminanti deve essere gestita
secondo il rischio relativo ai livelli che possono essere
considerati sicuri per tutte le popolazioni.
Limiti di sicurezza (Health based limits) correlati a
valori di soglia di sicurezza (safe threshold value)
devono essere impiegati per identificare i rischi.
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - goal
Categorizzazione delle sostanze attive utilizzate nelle
proprie formulazioni secondo i Regolamenti REACH/CLP,
al fine di poter classificare correttamente gli API secondo
le seguenti caratteristiche:
Genotossiche
Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo
Carcinogene
Altamente sensibilizzanti
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - considerazioni
 Il PDE è calcolato con la
formula proposta da ICH Q3C
(R5).
 Q3C basa il calcolo tenendo
conto del NOEL (No Observed
Effect Level).
 Nella versione approvata il PDE
è in funzione del NOAEL (No
Observed Adverse Effect Level).
 Considerata la correlazione
concettuale tra NOEL, NOAEL,
LOAEL, come indicata dal
grafico, il NOEL rappresenta un
valore più piccolo rispetto al
NOAEL per il calcolo del PDE
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - considerazioni
Permitted Daily Exposure (PDE):
PDE (mg/day) = NOAEL (mg/kg/day) x BW (kg)
F1 x F2 x F3 x F4 x F5
F1: un fattore (tra 2 e 12) che tiene conto dell’estrapolazione tra le
specie
F2: un fattore di 10 che tiene conto della variabilità tra individui
F3: un fattore di 10 che tiene conto di studi di tossicità di breve
durata con dosi ripetute es., meno di 4 settimane
F4: un fattore (1-10) che può essere applicato in caso di tossicità
severa, e.g. carcinogenicità non-genotossica, neurotossicità o
teratogenicità
F5: un fattore variabile che può essere applicato se non è stato
stabilito nessun effetto. Quando è disponibile solo il LOEL, può
essere utilizzato un fattore fino a 10 a seconda della severità
della tossicità.
29
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - considerazioni
Permitted Daily Exposure (PDE):
EMA
Acceptable Daily Exposure (ADE):
ISPE Risk MaPP, FDA
EC GMP Vol. 4 Annex 15 – Qualification and Validation, 30/03/2015:
10.6 Limits for the carryover of product residues should be based on a toxicological
evaluation (see EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk
identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities).
The justification for the selected limits should be documented in a risk assessment which
includes all the supporting references.
L’APPROCCIO EMA E’ PIU’ CONSISTENTE CON QUELLO ISPE Risk-MaPP
(Risk-based Manufacture of Pharmaceutical Products)!
30
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - considerazioni
Adoperando il NOAEL piuttosto che il NOEL, EMA and Risk-MaPP
usano le stesse basi per determinare il livello di sicurezza.
….“PDE and ADE are effectively synonymous”…..
Ref.: How Clean is Clean in Drug Manufacturing? The review of American Pharmaceutical Business &
Technology - August 25, 2014
APPROCCIO DI CALCOLO NOEL
Linea Guida APIC "Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical
ingredient plants"
NOEL = LD50 x BW / 2000
dove:
•
•
•
•
NOEL: dose senza effetto avverso osservabile (No Observed Effect Level).
LD50: Dose Letale 50 in mg/Kg animale. L’identificazione dell’animale (topo, ratto etc.)
e la modalità di somministrazione (IV, oral etc.) è importante (mg/kg).
BW: E 'il peso medio di un adulto. In questo caso si accetta il valore di 50Kg
2000: È una costante empirica
I valori della LD50 sono stati estrapolati da studi di tossicità acuta condotti su animali da
laboratorio e formalizzati in articoli di letteratura che si possono anche trovare nelle
pertinenti sezioni del Dossier di Registrazione di un farmaco (Modulo 4 – Pre clinical
Study Reports).
Moltiplicando il valore di LD50 per il valore del peso corporeo di un adulto e di un bambino
e dividendo il prodotto per 2000, si ricava il valore di NOEL.
L’approccio di sostituire il valore di NOAEL con il parametro NOEL, permette di fissare il
fattore F5 uguale ad 1.
Integrazione del tool tossicologico nel QRM
 Risk Assessment
 layout stabilimenti produttivi
 prodotto
 processo produttivo
 procedure di pulizia
 flussi materiale e personale
 Risk Mitigation
 Attuazione delle misure di risk mitigation (es. dedicated
facilities/equipments)
Esempi applicativi QRM: Produzione su Linea
condivisa con altri API
SALA LAVAGGIO (CLASSE D)
FLOW DIAGRAM
Processo di Manifattura in asepsi
CARTUCCE VUOTE
SALA LAVAGGIO (CLASSE D)
LAVACARTUCCE
MATERIALE DI
PACKAGING I (TAPPI
E GHIERE)
PARTI MACCHINA
(RIEMPITRICE)
TUNNEL DI DEPIROGENAZIONE
TAPPI E GHIERE
AUTOCLAVE
LAVASTRUMENTI
TOOLS
MATERIE PRIME
CARTUCCE PIENE
RIEMPITRICE
STOCCAGGIO
DISSOLUTORE
SOLUZIONE BULK
LOCALE RIEMPIMENTO (CLASSE A)
SALA PREPARAZIONE (CLASSE C)
Esempi applicativi QRM: Produzione su Linea
condivisa con altri API
-
MODO DI GUASTO
(PERICOLO)
PROBABILITA'
[1-5]
Cross Contamination
chimica aerotrasportata
tra materie prime
Cappe a contenimento a
flusso laminare non
funzionanti o spente
MOLTO ALTO
5
BASSO
Controllo periodico
2
MEDIO
controllo secondo SOP
3
Inadeguato
Non corretta applicazione
Cross-contamination delle
Flusso dei Materiali maneggiamento delle
della procedura di
materie prime
Materie Prime
dispensazione
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato
2
MEDIO
controllo secondo SOP
Cross Contamination Non corretta applicazuione
chimica aerotrasportata
della procedura di
tra materie prime
vestizione
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato;
Vestizione monouso per
singola materia prima
2
MEDIO
Tools per la dispensazione
con residui di polveri
MOLTO ALTO
5
BASSO
Tools monouso sterili
per singola materia
prima
2
MEDIO
Flusso del
Personale
Vestizione inadeguata
del Personale
Cleaning Process
Procedura di pulizia non
applicata corretamente
per le superfici a
contatto
Cleaning Process
Mancata o incompleta
Pulizia di Aree e
Superfici
Cross-contamination
Cross Contamination
chimica aerotrasportata
tra materie prime
Non corretta applicazione
della procedura di pulizia
MOLTO ALTO
G
RILEVABILITA'
[1-5]
POTENZIALE CAUSA
Dispersione Polveri in
Equipments/Facilit
ambiente del locale
y
dispensing /sampling
DISPENSING/SAMPLING
SEVERITA'
(GRAVITA')
[1-5]
EFFETTO DEL GUASTO
5
BASSO
Personale trainato
P
2
MEDIO
R
VALORI RPN
AZIONE CORRETTIVA
0
na
64
azione immediata
RISCHIO
High Risk Threshold Value= (4x4x4)
RPN
[1-125]
AZIONI CORRETTIVE
NOTE / SUGGERIMENTI
30
na
Monitoraggio aria e campionamento
delle superfici non a contatto con il
prodotto secondo quanto prescritto dal
capitolo 5 delle GMP al fine di verificare
il grado di contaminazione
aereotrasportata e l'efficacia della
misura di controllo presente (cappa a
contenimento polveri).
3
30
na
-
controllo secondo SOP
3
30
na
-
controllo secondo SOP
3
30
na
-
na
Una volta assodato il grado/livello di
contaminazione aerotraportata o
tarsferita per via meccanica delle
superfici non a contatto con il prodotto,
Cleaning Validation/Verification per
verificare l'efficacia della procedura di
pulizia come ultima misura di
controllo/mitigazionedel rischio di crosscontamination (prima del lotto
successivo).
3
controllo secondo SOP
SEVERITA'
PROBABILITA’
MACROFASE
1
2
3
5
5
20
45
4
4
16
36
3
3
12
27
2
2
8
18
1
1
4
9
1
2
3
NON RILEVABILITA’
4
5
80
125
64
100
48
75
32
50
16
25
4
5
30
Esempi applicativi QRM: Produzione su Linea
condivisa con altri API
-
MODO DI GUASTO
(PERICOLO)
SEVERITA'
(GRAVITA')
[1-5]
POTENZIALE CAUSA
PROBABILITA'
[1-5]
G
RILEVABILITA'
[1-5]
P
R
RPN
[1-125]
AZIONI CORRETTIVE
NOTE / SUGGERIMENTI
MOLTO ALTO
Sistema di
monitoraggio in
continuo dei DeltaP
con allarmi visivi e
sonori
1
10
na
Monitoraggio aria e campionamento
delle superfici non a contatto con il
prodotto secondo quanto prescritto dal
capitolo 5 delle GMP al fine di verificare
il grado di contaminazione
aereotrasportata e l'efficacia della
misura di controllo presente (LAF/SOP
Flusso dei Materiali).
MOLTO ALTO
5
BASSO
Controllo periodico;
travaso diretto delle
materie prime nel
dissolutore
Inadeguato
Non corretta applicazione
Cross-contamination delle
Flusso dei Materiali maneggiamento delle
della procedura di
materie prime
Materie Prime
preparazione
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato;
travaso diretto delle
materie prime nel
dissolutore sotto LAF
2
MEDIO
controllo secondo SOP
3
30
na
-
Cross Contamination Non corretta applicazuione
chimica aerotrasportata
della procedura di
tra materie prime
vestizione
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato;
Vestizione monouso per
singolo lotto
2
MEDIO
controllo secondo SOP
3
30
na
-
Dispersione Polveri in
Equipments/Facilit
ambiente del locale
y
compounding
PREPARAZIONE
EFFETTO DEL GUASTO
Flusso del
Personale
Vestizione inadeguata
del Personale
Cross Contamination
chimica aerotrasportata
tra materie prime
Efficienza HVAC / LAF
2
Cleaning Process
Mancata o incompleta
Pulizia di Aree e
Superfici
Cross Contamination
chimica aerotrasportata
tra materie prime
Non corretta applicazione
della procedura di pulizia
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato
2
MEDIO
controllo secondo SOP
3
30
na
Una volta assodato il grado/livello di
contaminazione aerotraportata o
tarsferita per via meccanica delle
superfici non a contatto con il prodotto,
Cleaning Validation/Verification per
verificare l'efficacia della procedura di
pulizia come ultima misura di
controllo/mitigazionedel rischio di crosscontamination (prima del lotto
successivo).
Cleaning Process
CIP e SIP non eseguiti
correttamente
Cross-contamination
errore umano
nell'applicazione della
procedura;
MOLTO ALTO
5
MOLTO BASSO
Processo automatizzato
1
MEDIO
controllo secondo SOP
3
15
na
Cleaning Verification sulle acque di
rinsing per i prodotti a più alto rischio
dopo produzioni a campagna come
ulteriore misura di controllo del rischio di
cross-contamination.
SEVERITA'
VALORI RPN
AZIONE CORRETTIVA
0
na
64
azione immediata
RISCHIO
High Risk Threshold Value= (4x4x4)
PROBABILITA’
MACROFASE
1
2
3
5
5
20
45
4
4
16
36
3
3
12
27
2
2
8
18
1
1
4
9
1
2
3
NON RILEVABILITA’
4
5
80
125
64
100
48
75
32
50
16
25
4
5
Esempi applicativi QRM: Produzione su Linea
condivisa con altri API
-
MODO DI GUASTO
(PERICOLO)
EFFETTO DEL GUASTO
POTENZIALE CAUSA
SEVERITA'
(GRAVITA')
[1-5]
G
Flusso dei Materiali
Inadeguato
maneggiamento delle
parti macchina a
contatto con il prodotto
Cross-contamination
chimica
Non corretta applicazione
della procedura di flusso
dei materiali
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato
2
MEDIO
Cleaning Process
Procedura di Lavaggio
manuale delle parti
macchina/riempitrice
non eseguita
correttamente
Cross-contamination
chimica
errore umano
nell'applicazione della
procedura;
MOLTO ALTO
5
BASSO
Personale trainato
2
MEDIO
PROBABILITA'
[1-5]
RILEVABILITA'
[1-5]
P
R
RPN
[1-125]
AZIONI CORRETTIVE
NOTE / SUGGERIMENTI
controllo secondo SOP
3
30
na
-
controllo secondo SOP
3
30
na
Cleaning Verification sulle acque di
rinsing per i prodotti a più alto rischio
dopo produzioni a campagna come
ulteriore misura di controllo del rischio di
cross-contamination.
SEVERITA'
VALORI RPN
AZIONE CORRETTIVA
0
na
64
azione immediata
RISCHIO
High Risk Threshold Value= (4x4x4)
PROBABILITA’
LAVAGGIORIEMPIMENTO
MACROFASE
1
2
3
5
5
20
45
4
4
16
36
3
3
12
27
2
2
8
18
1
1
4
9
1
2
3
NON RILEVABILITA’
4
5
80
125
64
100
48
75
32
50
16
25
4
5
RISCHIO DI CROSS-CONTAMINATION
CONTAMINAZIONE DIRETTA
per diretto contatto con il prodotto
PRODOTTI LIQUIDI E
SOLIDI (POLVERI)
PRODUCT CONTACTS PARTS
CONTAMINAZIONE AEROTRASPORTATA
(o per via meccanica)
PRODOTTI SOLIDI
(POLVERI)
MISURE DI CONTROLLO PER
RIDURRE LA DISPERSIONE DI
POLVERI (SISTEMI A
CONTENIMENTO O SOP)
SUPERFICI NON A CONTATTO CON IL
PRODOTTO
DURANTE O DOPO IL
MANEGGIAMENTO POLVERI
1. CLEANING VALIDATION
PER DIMOSTRARE
EFFICACIA DELLA PROCEDURA DI PULIZIA
2. CLEANING VERIFICATION PER I PRODOTTI A PIU
ALTO RISCHIO DOPO PRODUZIONI A CAMPAGNA
COME ULTERIORE MISURA DI CONTROLLO DEL
RISCHIO DI CROSS-CONTAMINATION
1a. MONITORAGGIO ARIA
1. CAMPIONAMENTO SUPERFICI NON A CONTATTO
PER DIMONSTRARE EFFICACIA DELLA MISURA DI
CONTROLLO
DOPO SOP DI PULIZIA
2. CLEANING VERIFICATION PER DIMOSTRARE
EFFICACIA DELLA PROCEDURA DI PULIZIA COME
ULTERIORE MISURA DI CONTROLLO DEL RISCHIO DI
CROSS-CONTAMINATION
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - considerazioni
Criterio tossicologico:
L = PDE x DLT x 106
DMAB x S
L: limite di accettabilità (μg/cm2)
PDE: Permitted Daily Exposure (mg/die)
DLT: dimensione del lotto del prodotto contaminabile (kg)
DMAB: dose massima giornaliera del prodotto contaminabile (g/die)
S: area delle superfici comuni delle attrezzature coinvolte (cm2)
L’estremizzazione di safety di questo approccio è che si ipotizza che
una sostanza A contamini sempre tutti i lotti di una specialità B e
che questa venga somministrata per tutta la vita ad un paziente
L’organizzazione industriale difficilmente o raramente prevede
questo approccio
45
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - considerazioni
Worst case
Severità
Valori
corrispondenti
PDE
mg/kg/giorno
1
>15
2
10≤ PDE≤ 15
3
5≤ PDE≤ 10
4
2≤ PDE≤ 5
5
<2
probabilità
solubilità
1
Altamente solubili
2
Solubili con matrice insolubile
3
Poco solubili con matrice poco
solubile
4
Insolubili e con matrice poco
insolubile
5
Insolubili con matrice
insolubili
Rilevabilità
Valori corrispondenti
1
Limite di accettabilità ≥ al criterio visivo (4,0 μg/cm2)
2
2,0 μg/cm2≤ limite d accettabilità≤ 4,0 μg/cm2
3
1,5 μg/cm2≤ limite d accettabilità≤ 2,0 μg/cm2
4
1,0 μg/cm2≤ limite d accettabilità≤ 1,5 μg/cm2
5
Limite di accettabilità <1,0 μg/cm2
46
Come utilizzare il dato PDE sulla base della linea guida sulle shared facilities
Approcci alternativi al PDE
Guideline: topics
1. Possibilità di metodologie alternative al calcolo del PDE (introduction, par 1)
2. Possibilità di usare un approccio basato sui dati clinici (non PDE based)
se il principale effetto critico è osservato sull’uomo piuttosto che
sull’animale (par 4.2)
3. Classificare il livello di sensibilizzazione delle sostanze sulla base della
frequenza e della gravità delle reazioni sull’uomo, OPPURE su dati
animali o altri test validati (par 5.2)
4. Per gli IMP nelle prime fasi di sviluppo e con pochi dati tossicologici a
disposizione possono essere usati approcci alternativi
Nella presentazione il termine PDE è riferito all’applicazione della linea guida
MA
L’approccio AFI è un metodo alternativo per calcolare il limite di assunzione giornaliera
considerato sicuro, in pratica è un altro modo per calcolare il Permitted Daily Exposure
CRITICITA’
1. Richiede l’intervento di un esperto (es. tossicologo)
2. Le valutazioni in base a “letteratura di qualità”: NON è standard, può non essere
approvata
dall’autorità regolatoria, può essere diversa per lo stesso API.
3. NON è proposta una metodologia oggettiva (es. tools usati nell’analisi del rischio)
per analizzare la letteratura
4. La metodologia proposta può generare BIAS, tutto è demandato al giudizio
dell’esperto incluso il reperimento della “letteratura di qualità”
Sulla base di tali evidenze è costruito un approccio alternativo
Obiettivi
 Approccio sostenibile
 Metodologia di analisi STANDARD, OGGETTIVA E USANDO FONTI ACCREDITATE
DALL’AUTORITA’ REGOLATORIA
 Esprime una valutazione tossicologica tramite l’analisi dei dati in RCP (con
particolare attenzione ai dati sull’uomo), via Risk Filtering
 ALTERNATIVA al PDE: particolarmente per farmaci di uso terapeutico consolidato
 PDE: approccio preferito per molecole nuove (PDE nella MAH), limitata
disponibilità di dati sull’uomo, particolari criticità
La QP
Chi valuta: competenze e basi
normative
Come da sempre è responsabilità finale della QP garantire - tramite un team
multidisciplinare - che il livello di contaminate considerato accettabile sia sicuro per
il paziente, a prescindere dalla metodologia con cui è calcolato o da chi lo calcola.
In base all’art 49 della 2001/83 e all’art 52 del 219/2006 viene conferita
l’idoneità QP solo se il richiedente è in possesso di “formazione a livello
universitario deve comprendere gli insegnamenti teorici e pratici delle
seguenti discipline di base e il superamento dei relativi esami: fisica
sperimentale, chimica generale ed inorganica, chimica organica, chimica
chimica farmaceutica, compresa l'analisi dei medicinali,
biochimica generale e applicata, fisiologia,
microbiologia,
farmacologia,
tecnologia
farmaceutica,
tossicologia, farmacognosia”
analitica,
Sulla base di tali competenze la QP è ESPERTO nel valutare il livello sicuro di
farmaco da considerare nelle analisi del rischio e nella cross contamination.
Fonte dei dati: RCP
Valore legale: l’AIC è pubblicata in Gazzetta
Ufficiale
•Parte integrale dell’AIC che ogni AR deve
valutare
•Ogni modifica: approvata dall’AR
Aggiornato e completo
tutte le informazioni del farmaco, PRIMA e DOPO la sua approvazione
PRIMA
Molti esperti studiano il
farmaco
Aspetti tossicologici sono valutati
negli
studi
preregistrativi
conformi alle ICH
DOPO
Monitoraggio continuo, EMA
e Tit AIC
Dal 1° settembre 2015 EMA ha attivato il servizio di
monitoraggio della letteratura medica, e il relativo
inserimento delle reazioni avverse in EudraVigilance,
esteso a 100 medicinali a base di erbe e 300 gruppi
di sostanze chimiche inclusi nell'elenco dell’EMA.
…l'EMA effettua un monitoraggio sistematico di una
selezione della letteratura medica per individuare le
segnalazioni di sospette reazioni avverse contenenti
determinate sostanze attive. E' anche previsto che
l'EMA provveda a registrare i casi individuali nella
banca dati Eudravigilance….
I titolari dell’AIC ……, sono comunque tenuti a
monitorare tutta la restante letteratura medica e a
trasmettere qualsiasi sospetta reazione avversa…..
Come valuta: metodologia
Per ogni farmaco si esegue un Risk filtering (6 fattori) oltre l’RPN è consigliato il calcolo del PDE;
sotto l’RPN si usa come base di calcolo la dose minima terapeutica da RCP/1000
1. benchmark dei limiti applicati con successo da circa 20 anni a ora
2. Molto cautelativo, integrato con una valutazione tossicologica
3. Base dei dati storici aziendali e del PQS, da usare nelle valutazioni del rischio
Dose minima terapeutica: facilmente e univocamente reperibile dall’RCP .
 Il Risk Filtering classifica il farmaco: è un’analisi riferita unicamente all’API (PERICOLO),
formulato secondo una via di somministrazione che deve corrispondere a quella degli altri
farmaci prodotti sulla stessa linea (es. se ho i dati per un uso topico non vanno bene se
sulla stessa linea produco orali)
 tutte le altre variabili tecniche e organizzative vengono valutati nell’esercizio di QRM
(RISCHIO).
Topics della linea guida
fatt NO
corr TE
SCORE (se mancano i dati inserire cautelativamente 5)
FATTORE, par RCP
POTENZA API-CHIMICO
1
(mg/die)
POTENZA API-BIOLOGICO
EFFETTO CRITICO GRAVITA'
RCP: 4.8, 4.3, 4.4, 4,5
2
EFFETTO CRITICO
PROBABILITA‘
RCP: 4.8, 4.3, 4.4, 4,5
3
FERTILITA’, GRAVIDANZA,
ALLATTAMENTO
RCP: 4,6
4
5
6
USO PEDIATRICO
RCP 4.3
ANNI DI
COMMERCIALIZZAZIONE
ESTENSIONE DEL MERCATO
(ALMENO 1 TRA I PAESI DELLE
AREE ICH)
1
2
3
4
5
≥ 1000
≥ 100-1000
≤
≥10 - 100 ≤
≥ 1 - 10 ≤
1≤
n/a
TBD
TBD
TBD
TBD
TBD
n/a
1<
1
2
3
4-5
0,5 B
very rare
(<1/10,000)
rare
(≥1/10,000
to <1/1,000)
uncommon
(≥1/1,000 to
<1/100)
Common
(≥1/100 to <1/10)
Uso
consentito
n/a
Uso
consentito
n/a
≥ 20
≥ 10 - 20 ≤
≥ 5 - 10 ≤
≥1-5≤
EU, Japan,
Nord
America
2
Almeno 1
n/a
Very
common 0,5
(≥1/10)
vietato
controindicato
controindicato per
perché
per mancanza di
mancanza di dati
esistono N/A
dati sull’uomo e sull’uomo, disponibili
dati
sull’animale
sull’animale
sull’uomo
informazioni non
controind
n/a
n/a
disponibili
icato
1≤
n/a
NESSUNO n/a
TOTALE
A) dose minima terapeutica giornaliera; associazioni: la somma di tutti
B) Specificare quale/i effetti gravi sono stati scelti e perché
C) Specificare a quale probabilità si fa riferimento
A
C
GIUSTIFICAZIONE DELL’RPN
Valori 1-30; RPN = 18; per valori > 18 è consigliato il calcolo del PDE
fattore
CONTRIBUTO
PER RPN
potenza
3
gravità
3 (x 0.5 )
frequenza
3 (x0.5)
Fertilità gravidanza
allattamento
3
Anni di
commercializzazione
3
Perché il prodotto ha subito almeno un rinnovo quinquennale, inoltre ha superato
i primi anni di commercializzazione in cui spesso c’è monitoraggio intensivo
3
Perché tre corrisponde ad una NON controindicazione del prodotto per l’uso in
pediatria, molti farmaci sono normalmente usati su popolazioni pediatriche pur in
assenza di studi clinici specifici sulla popolazione in oggetto.
3
Perché rispetto al totale dei paesi ICH , che corrisponde a valore 1, e a nessun
paese ICH, che corrisponde a valore 5, il valore 3 numericamente esprime una
media dell’estensione dei mercati che comunque è adeguata per monitorare
eventuali effetti critici
Uso pediatrico
Estensione dei mercati
motivazione
Perché 10-100 mg/die è cautelativo in quanto non identifica il 50% della dose con
fattore di rischio 1 ma un quantitativo inferiore
Perché corrisponde al livello CTCAE (2) che ha effetti lievi sul paziente e non lo
mettono a rischio di vita
Perché la frequenza esprime un valore numerico che non è possibile valutare
qualitativamente e quindi si considera la media
L’uso è controindicato però mancano i dati sull’uomo e sull’animale, quindi è una
controindicazione che non emerge da una diretta evidenza di tossicità sull’uomo
nelle condizioni considerate.
Per una valutazione completa di ogni fattore è importante leggere TUTTI i
paragrafi dell’RCP, non solo quelli di principale riferimento
EFFETTO CRITICOGRAVITA’
EFFETTO CRITICOPROBABILITA’’
Valutazione farmaceutica Vs
valutazione tossicologica
•EFFETTO MENO GRAVE (COMUNQUE
SERIO)
•DOSAGGI BASSI O DOSE INDIPENDENTE
• SOMMINISTRAZIONI PER BREVI PERIODI O
SINGOLE
•EFFETTO GRAVE
•A DOSAGGI TERAPEUTICI
•PROLUNGATI PER ANNI
Numero mg/die (o mg/Kg) PIU’ ALTO
Riflette un pericolo che
realmente possiamo portare al
paziente
Numero mg/die o mg/Kg PIU’ BASSO
?
Riflette un pericolo che
possiamo portare al paziente
SI
La scelta dell’effetto critico richiede una
valutazione farmaceutica, non solo
tossicologica: bisogna motivare il limite,
non considerare solo il più basso ma
considerare quello che protegge meglio
il paziente
TOSSICOLOGIA
VALUTAZIONE TOSSICOLOGICA
219/2006 ……“…fisica sperimentale, chimica
generale ed inorganica, chimica organica,
chimica analitica, chimica farmaceutica,
compresa l'analisi dei medicinali, biochimica
generale e applicata, fisiologia, microbiologia,
farmacologia,
tecnologia
farmaceutica,
TOSSICOLOGIA, farmacognosia”
VALUTAZIONE FARMACEUTICA
APPROCCIO AFI Vs PDE
(guideline)
ICH Q3C
solventi
APPROCCIO AFI
PDE
(guideline)
Fonte dei dati validata dall’autorità
regolatoria
SI
Reperibilità dei dati
FACILE
COMPLESSA
Soggettività della valutazione
BASSA
ALTA
Sostenibilità, complessità tecnica ed
economica, e applicabilità
FACILE
DIFFICILE
Tempestiva, dopo valutazione
Non
programmabile
Aggiornamento dati: tempestività e
periodicità
Integrazione con il PQS
Interpretabilità da parte del personale
coinvolto nella attività farmaceutiche (QA,
auditor)
EMA o Autorità Regolatoria
NO (non
obbligatoria)
dell’RCP è immediato
BASSA, revisioni
periodiche?
ALTA
BASSA
ALTA, l’aggiornamento
Conclusioni
Valutazione tossicologica che mitiga alcune criticità dell’approccio PDE
Se si applica l’approccio della guideline: pre-analisi che allinea le valutazioni
del tossicologo e della QP
E’ la QP che decide quale approccio usare: non solo perché è il responsabile
finale ma perché ha tutte le competenze per valutare i dati
E’ la QP che decide se e quali esperti coinvolgere: es. esperti nell’effetto
considerato critico, approccio misto
AFI è una Società Scientifica
Base di partenza:
AFI stimola i soci a dare il proprio contributo per migliorare l’ approccio.
Question time
Ogni riferimento a persone esistenti o fatti realmente
accaduti è puramente casuale, specie quando si
parla di …………..cross contamination