5._Ormoni_sessuali

La produzione ormonale maschile svolge le
seguenti funzioni:

Controllo della spermatogenesi per la
produzione dei gameti maschili

Accrescimento e maturazione degli organi
genitali maschili e mantenimento dei caratteri
sessuali secondari

Metabolismo e accrescimento corporeo
Tight junctions between Sertoli cells
Cellule del Sertoli
Le cellule del Sertoli sono cellule di sostegno che si
trovano nei tubuli seminiferi dei testicoli. La loro
principale funzione è quella di guidare le cellule
germinali attraverso i passaggi della spermatogenesi.
Una funzione fondamentale delle cellule del Sertoli è
quella di formare la barriera emato-testicolare.
Questa barriera è prodotta delle tight junctions tra una
cellula del Sertoli e l’altra.
Ha la funzione di controllare non solo l’entrata e
l’uscita di nutrienti, ormoni e sostanze chimiche dal
sangue al compartimento luminale del tubulo
seminifero, ma soprattutto di difendere le cellule
durante la spermatogenesi. Infatti, gli spermatogoni,
diploidi, esprimono le medesime molecole di
membrana delle altre cellule dell’organismo, mentre gli
spermatidi e poi gli spermatozoi, aploidi, sono diversi
dalle altre cellule self e potrebbero innescare una
risposta del sistema immunitario che ne
provocherebbe la distruzione.
Le cellule del Sertoli sono le uniche cellule che
legano FSH. I recettori per FSH sono legati a Gproteine che mediano l’attivazione dell’adenilato ciclasi
con formazione di cAMP e attivazione di PKA. Fra le
altre cose la PKA induce la sintesi di una proteina
legante gli androgeni (ABP) che trasporta gli ormoni
steroidei e serve come deposito di androgeni nei tubuli
seminiferi. Inoltre viene indotta la sintesi di inibina.
Queste cellule presentano recettori per il testosterone.
Funzioni cellule di Sertoli
1. Costituiscono la barriera emato-testicolare: giunzioni
serrate tra loro isolano il lume dei tubuli seminiferi dal
fluido interstiziale che li circonda, preservando
l’ambiente di sviluppo degli spermatozoi
2. Supporto alla spermiogenesi: forniscono nutrimento
e stimoli chimici ai gameti per il loro differenziamento
e mediano gli effetti dell’ormone FSH
3. Secrezione della ABP, Proteina Legante Androgeni
(essenzialmente testosterone) all’interno dei tubuli
seminiferi, stimolando la spermatogenesi
4. Consentono gli spostamenti verso il lume delle
cellule germinali
5. Secrezione dell’ormone inibina, che inibisce la
produzione di gonadotropine dell’ipofisi con un
meccanismo a feed-back
6. Svolgono funzione fagocitaria
Cellule del Leydig
Le cellule di Leydig rilasciano una categoria di ormoni
chiamati androgeni. Secernono testosterone,
androstenedione e deidroepiandrosterone (DHEA),
quando sono stimolate da LH ipofisario. LH aumenta
l'attività dell’enzima colesterolo desmolasi
incentivando la sintesi e secrezione di testosterone da
parte delle cellule di Leydig
The Leydig cells in the interstitial tissue of the testis are
uniquely positioned to provide testosterone for the
seminiferous tubules to drive spermatogenesis, and to the
peripheral circulation to supply testosterone to the rest of the
body to form and maintain male secondary sexual structures
and characteristics.
Funzioni cellule di Leydig o Interstiziali
Situate nel connettivo che circonda i tubuli
seminiferi, producono androgeni (il più
importante è il testosterone) che :
1. Stimola la spermatogenesi e provvede alla
maturazione degli spermatozoi
2. Controlla l’attività delle vie spermatiche e
delle ghiandole annesse
3.
Determina i caratteri sessuali secondari
4.
Ha un effetto anabolizzante sul metabolismo
proteico
5.
Determina il comportamento sessuale
influendo sul SNC
La spermatogenesi (60-70gg) è un processo che ha
luogo nei tubuli seminiferi durante la vita sessuale
attiva ed è sotto il controllo del sistema ipotalamoipofisario. Ha inizio intorno ai 13 anni e continua per
quasi tutta la vita. I gameti finiti (spermatozoi) derivano
da precursori detti spermatogoni (2n) che si trovano
distribuiti lungo il bordo esterno del tubulo e
comprendono spermatogoni a e spermatogoni b più
differenziati pronti ad iniziare il processo di
differenziamento.
A questo stadio gli spermatogoni migrano centralmente
verso le cellule del Sertoli che li proteggono formando una
barriera (barriera emato-testicolare) che impedisce il
passaggio di Ig che potrebbero interferire con il
differenziamento. Una serie di divisioni mitotiche porta alla
formazione degli spermatociti primari (2n). Questi
spermatociti primari vanno incontro a due divisioni meiotiche
successive. Nella prima divisione meiotica si ha scambio di
materiale fra cromosomi (crossing-over) e formazione di
spermatociti secondari (n) con 23 cromosomi ciascuno
formato da due cromatidi. Nella seconda divisione meiotica i
due cromatidi si separano e si formano gli spermatidi.
Infine dagli spermatociti
secondari si formano gli
spermatidi che
contengono ciascuno 23
cromosomi con un
cromatidio.
Gli spermatidi sono poi modificati dall’attività delle
cellule del Sertoli e trasformati in spermatozoi da:

perdita di parte del citoplasma

riorganizzazione del materiale
cromatinico a formare una testa

riorganizzazione delle altre parti del
citoplasma a formare una coda
64 gg
Acrosoma: contiene ialuronidasi ed enzimi
proteolitici
Axonema: scheletro del flagello con 9+2 coppie di
microtubuli V=1-4mm/min
Quali sono le funzioni degli ormoni nel processo
di maturazione degli spermatozoi?
1. Testosterone: secreto dalle cellule
interstiziali del Leydig è fondamentale per
la crescita e lo sviluppo delle cellule
germinali e per lo sviluppo dei gameti.
2. LH: stimola le cellule del Leydig a
secernere testosterone che agisce poi a
feed-back sull’asse ipotalamo-ipofisario
3. FSH: stimola la funzionalità delle cellule del
Sertoli (sintesi proteica, produzione di
androgen-binding-protein, produzione di
fluido testicolare, sintesi del recettore per gli
androgeni che rende le cellule più
responsive agli androgeni etc..)
4. Estrogeni: formati a partire dal testosterone
dalle cellule del Sertoli servono per la
spermatogenesi
Legano LH
Producono
testosterone
Sertoli cells: legano FSH e producono estrogeni per la
spermatogenesi
Effetti del testosterone
Il testosterone, secreto dalle cellule interstiziali del
Leydig, è solo uno, anche se il più importante,
degli ormoni maschili secreti dal testicolo. Insieme
a questo ricordiamo diidrotestosterone e
l’androstenedione. Questi ormoni nel complesso
sono detti ormoni androgeni.
Le cellule del Leydig sono
praticamente assenti
nell’infanzia, ma sono invece
numerose nel neonato nei
primi mesi di vita e poi
nell’adulto dopo la pubertà.
Il testosterone, una volta secreto,
È eliminato per via
circola nel plasma legato a una
biliare e urinaria dopo
beta globulina e una volta
essere stato
raggiunto l’organo bersaglio è
convertito in
convertito in diidrotestosterone.
androsterone.
testosterone
diidrotestosterone
H
H
L’ormone è principalmente responsabile dei caratteri
mascolini. Determina lo sviluppo del feto in senso
maschile e determina anche la discesa dei testicoli
nello scroto alla fine del 3 mese di vita fetale.
Durante la pubertà la ripresa della secrezione di
ormone determina:
1. Sviluppo ed ingrossamento dei genitali
2. Caratteristiche sessuali secondarie
Aumento della peluria:
pube
linea alba
faccia
petto
schiena
Calvizie sulla
sommità del capo
Testosterone
Aumento della massa
acquosa corporea per
ritenzione idrica
Aumento nel numero di
eritrociti
Ipertrofia della mucosa
laringea ed
ingrossamento della
laringe
Aumento della massa
muscolare
Aumento dello spessore
della pelle
Aumento delle secrezioni
sebacee
Effetti sull’ossificazione e
sulla conformazione del
bacino
Input vari dal SNC
-
Ipotalamo
-
GnRH
Ipofisi anteriore
FSH
Inibina
LH
Cellule del Leydig
Testosterone
Strutture riproduttive
La secrezione di testosterone è sotto controllo
dell’asse ipotalamo-ipofisario attraverso il rilascio di
GnRH ipotalamico e di FSH/LH adenoipofisari (stessa
subunità α, diversa subunità β).
FSH e LH agiscono a livello delle cellule bersaglio
attraverso un sistema di cAMP che attiva vari enzimi
bersaglio.
Il GnRH è un decapeptide che oltre a legarsi alle
cellule gonadotrope adenoipofisarie, trova i suoi
recettori anche in corrispondenza di aree del sistema
limbico dove partecipa al comportamento sessuale.
Deriva da un precursore macromolecolare di 89aa. Ha
una secrezione pulsatile a intervalli di 3-4 eventi/ora. Il
generatore di pulsatilità è localizzato a livello
ipotalamico ed è controllato da vari fattori: è
tonicamente inibito dagli ormoni steroidei prodotti dalle
gonadi.
Feed back negativo:
Il testosterone
inibisce il rilascio di
GnRH, ma anche di
LH ipofisario
Su cellule
del
Leydig
FSH si lega a recettori specifici presenti sulla
membrana delle cellule del Sertoli inducendole a
secernere sostanze importanti per la
spermatogenesi. Quando il processo è troppo
veloce interviene un fattore di arresto detto inibina
secreto dalle stesse cellule del Sertoli, che a livello
ipotalamico inibisce il rilascio di FSH.
Anche nel caso dell’apparato femminile è necessario
arrivare alla maturazione dei gameti. Questo avviene
nelle due ovaie e il processo di formazione delle
cellule gametiche è abbastanza differente dal caso
maschile.
La secrezione delle gonadotropine nella femmina
avviene con due distinte modalità: tonica e fasica.
La prima è simile al maschio e consiste nella
secrezione di LH contenuta e pulsatile. La
seconda è caratterizzata dalla secrezione
periodica di grandi quantità di LH e, in minor
misura, di FSH.
Durante la vita fetale la superficie esterna dell’ovaia è
ricoperta da un epitelio germinativo da cui si differenziano
uova primordiali che migrano nella corteccia ovarica.
Ciascun uovo a questo punto raduna attorno a sé cellule
fusiformi appiattite che si replicano formando le cellule della
granulosa. La cellula uovo circondata da un monostrato di
cellule della granulosa forma il follicolo primordiale (1). La
cellula uovo in questo stadio è immatura ed è definita oocita
primario e ha un corredo cromosomico 2n.
Vita intrauterina fino alla pubertà
Uno strato di
cellule della
granulosa
ca 2.000.000 fra le due ovaie
Alla 30 settimana di vita intrauterina il numero di uova
è pari a circa 6 milioni (in seguito a multiple divisioni
mitotiche), di cui la maggior parte degenera. Alla
nascita fra le due ovaie sono presenti circa 2 milioni di
cellule uovo e alla pubertà il numero si riduce
ulteriormente a 300-400.000. Di queste soltanto 400
circa completeranno il loro ciclo di maturazione e
saranno espulse.
Durante l’infanzia la cellula uovo rimane allo stato
primordiale di oocita primario (20-30µm) sospeso nella
fase di profase della meiosi. Alla pubertà e quindi con
la comparsa del ciclo mestruale sotto stimolazione
delle gonadotropine ipofisarie, la cellula uovo comincia
a svilupparsi.
La cellula uovo ingrossa (45µm) e si moltiplicano gli
strati della granulosa formando il cosiddetto follicolo
primario (2). Si differenzia anche una zona pellucida
ricca di mucopolisaccaridi e glicoproteine che serve
come barriera alla penetrazione degli spermatozoi.
All’arrivo della pubertà
Durante il ciclo mestruale i livelli di gonadotropine
aumentano e in particolare l’FSH determina una rapida
proliferazione di 6-12 follicoli ogni mese (fase iniziale
del ciclo mestruale). Le cellule della granulosa
proliferano rapidamente e nuove cellule derivanti
dall’interstizio ovarico si dispongono a formare strati
all’esterno della granulosa e formano la cosiddetta teca.
Questa comprende strati più vicini alla granulosa (teca
interna) e strati più esterni (teca esterna) che formano
la capsula del follicolo.
Le cellule della granulosa, sotto stimolazione di FSH,
secernono fluido follicolare contenente un’elevata
concentrazione di estrogeni, con la formazione di un
antro. Le cellule della granulosa si raggruppano e
sviluppano giunzioni strette collegandosi fra loro da un
punto di vista elettrico e metabolico. Appena questo si
forma, la proliferazione delle cellule della granulosa e
delle cellule della teca aumenta moltissimo. Si forma il
follicolo secondario (3).
Lo stadio finale dello sviluppo follicolare è
rappresentato dal follicolo di Graaf (uno solo, la cui
selezione è ancora argomento di studio) che ha un
diametro di 2-2.5 cm e l’antro completamente ripieno
di liquido follicolare. La cellula uovo è in posizione
eccentrica ed è connessa alla parete attraverso un
peduncolo di cellule. Le cellule che la circondano
formano la corona radiata.
La crescita rapida ed esplosiva (fase follicolare del
ciclo) è determinata da:
1. estrogeni secreti nell’antro dalle cellule della
granulosa che determinano l’aumento del
numero di recettori per FSH (aumento del
numero di cellule) sulle cellule della
granulosa (feed-back positivo). Va detto che i
recettori FSH sono soltanto sulle cellule della
granulosa (così come per le cellule del
Sertoli).
Sulle cellule della granulosa: feed-back positivo
FSH
Aumento dei recettori
per FSH
Proliferazione della
granulosa
Aumento di
estrogeni secreti dalle
cellule della granulosa
2. FSH in presenza di estrogeni determina un
aumento anche di recettori LH sulle cellule della
granulosa facendo sì che LH agisca su queste
cellule che iniziano a rilasciare basse quantità di
progesterone. Questo esercita un feed-back
positivo sulla secrezione di LH.
3. LH ipofisario ed estrogeni follicolari determinano
proliferazione delle cellule tecali. Si forma così il
follicolo maturo detto anche follicolo di Graaf, che è
l’unico ad arrivare a questo stadio.
FSH ipofisario
Progesterone
Cellule della granulosa
Estrogeni
+
FSH
Aumento recettori per FSH e
conseguente proliferazione
esplosiva della granulosa
Aumento
recettori per
LH
Cumulo ooforo
LH
pregnenolone
progesterone
MEMBRANA BASALE
colesterolo
CAPILLARE
TECALI
GRANULARI
colesterolo
pregnenolone
LH
progesterone
androstenedione
17-OH progesterone
testosterone
estrone FSH
androstenedione
estradiolo
A questo punto il follicolo giunto a maturazione
scoppia (ovulazione). Per questa ultima fase è
necessario un livello alto di LH (picco di LH) che si
manifesta un paio di giorni prima dell’ovulazione. Fra
l’altro questi livelli elevati di LH determinano una
maggior secrezione di progesterone che di estrogeni
da parte delle cellule della granulosa e della teca. La
cellula uovo è liberata ed è pronta per essere
eventualmente fecondata.
LH
Secrezione di progesterone
Ingrossamento del follicolo
Deiscenza del follicolo
Liberazione della cellula uovo
(ovulazione)
Gli oogoni invadono l’epitelio germinale dell’ovaio e
iniziano a proliferare moltissimo.
Attiva mitosi
6-7 milioni
A primary oocytes may
remain in prophase I
between 12 years (the
onset of puberty) and
45 years (the onset of
menopause).
The mesodermal precursors of
follicles, are detectable at four
weeks of fetal development.
Primordial Follicle
Primary Unilaminar Follicle
crescita
Primary Multilaminar Follicle
Graafian Follicle
STADIO
PROCESSO
CELLULA UOVO
FOLLICOLO
Vita fetale
Migrazione
Mitosi
Inizio I divisione meiotica
Gameti primordiali
Oogoni
Oocita primario
Primordiale
Nascita
Arresto in profase
Crescita del follicolo
Pubertà
Maturazione follicolare
Ciclo
Ovulazione
Fecondazione
Primario
Secondario
Ripresa della meiosi
Espulsione I g. polare
Arresto in metafase
Oocita secondario
II divisione meiotica
Zigote
Graaf
Corpo luteo
Una volta che la cellula uovo è stata espulsa, le cellule
della granulosa e le cellule della teca formano il corpo
luteo. Questo inizia a secernere grandi quantità di
progesterone ed estrogeni e raggiunge il suo maggior
grado di differenziamento 7-8 gg dopo l’ovulazione,
dopo di che se non vi è fecondazione il corpo luteo
degenera. Progesterone ed estrogeni esercitano un
feed-back negativo sulla secrezione di gonadotropine
ipofisarie (fase luteinica del ciclo).
Ormoni ovarici: estrogeni e progesterone
Il più importante fra gli estrogeni è il β-estradiolo
che promuove accrescimento e proliferazione di
specifici tipi cellulari ed è responsabile dello
sviluppo della maggior parte dei caratteri sessuali
secondari. Oltre a questo sono noti estrone (12
volte meno potente dell’estradiolo) ed estriolo (80
volte meno potente).
Il progesterone è invece importante per la funzione
riproduttiva e in particolare per la preparazione
dell’utero e delle ghiandole mammarie.
Derivano dal colesterolo e circolano nel sangue
legati a specifiche globuline e all’albumina e hanno
effetto nell’arco di circa 30 minuti.
Sviluppo dei genitali interni ed esterni
Modificazione degli epiteli
Aumento delle dimensioni dell’utero
Aumento dell’attività ciliare
nelle tube di Fallopio
Pelle liscia
Aumento dell’attività
degli osteoblasti
Estrogeni
Aumento delle proteine totali
Aumento moderato della rate metabolica
Deposito di grasso
Sviluppo delle
ghiandole
mammarie con
accrescimento
degli alveoli e
deposito di grasso
CICLO MESTRUALE
Il ciclo mestruale, necessario per il processo
riproduttivo, comprende una serie di eventi che sono
sotto stretto controllo del sistema endocrino. La
lunghezza del ciclo varia considerevolmente da
soggetto a soggetto e nei diversi animali
La durata media è assunta ai 28 giorni utilizzando il
primo giorno della mestruazione come “giorno 1” del
ciclo. Il ciclo mestruale si divide in 4 fasi, anch’esse di
durata variabile: menstruo (che di solito si considera
nella fase follicolare), fase follicolare, ovulazione, fase
luteinica
Durata media delle varie fasi
Phase
Days
menstrual phase
1–4
follicular phase
(also known as proliferative phase)
5 – 13
ovulation
(not a phase, but an event dividing phases)
14
luteal phase
(also known as secretory phase)
15 – 26
Fase follicolare
Ovulazione
Fase luteinica
Mestruo
Fase proliferativa
Fase secretoria
Ci sono 5 ormoni che controllano il ciclo mestruale:
 GnRH ipotalamico secreto con pulsatilità e
sottoposto a controllo a feed back da parte degli
estrogeni
 FSH e LH adenoipofisari controllati a feed back
dagli ormoni gonadici
 Estrogeno e progesterone secreti dall’ovaio
Mestruo: prima fase
È la fase del ciclo in cui la mucosa uterina
(endometrio) si sfalda. Dura 4-5 gg. Livelli bassi di
progesterone (in seguito a degenerazione del
corpo luteo) e di estrogeni (perché i follicoli sono
ancora immaturi). FSH inizia ad aumentare perché
viene a mancare il feed-back negativo del
progesterone a livello ipotalamico. Si parla anche
di fase follicolare precoce.
Manca il feedback del
progesterone
Gli estrogeni prodotti
dalle cellule della
granulosa sotto azione
di FSH aumentano
Fase follicolare: seconda fase
Detta anche fase proliferativa. Durante questa fase i follicoli
ovarici giungono a maturazione e, a parte uno o due,
divengono atresici. Questa fase termina con l’ovulazione. Il
principale ormone che controlla questa fase è l’estradiolo.
La durata di questa fase inizia dal 5° gg fino al 13° gg circa.
FSH inizia ad aumentare e raggiunge i suoi livelli max
durante la prima settimana della fase follicolare. Questo
determina il reclutamento di 5-7 follicoli ovarici che
competono l’uno con l’altro per la dominanza.
Per azione di FSH sulle cellule della granulosa, i livelli
di estrogeni iniziano ad aumentare ed emerge il
follicolo dominante forse per una maggiore sensibilità
a FSH rispetto agli altri. Molti endocrinologi pensano
che questo follicolo determini l’atresia degli altri.
Questo forse perché gli elevati livelli di estrogeni
prodotti causa un’inibizione nel rilascio di LH e FSH.
Solo il follicolo dominante continua a maturare mentre
gli altri divengono atresici. I livelli di estrogeni
continuano ad aumentare.
Al contrario di quello che succede in altre
fasi del ciclo, gli estrogeni, in quantità
elevate, rilasciati dal follicolo dominante
hanno un effetto stimolante sul rilascio di
GnRH e quindi di FSH e LH. L’aumento di
concentrazione di LH e FSH segna l’inizio
della fase pre-ovulatoria
As the follicle grows
larger it secretes
larger amounts of
estrogen. Although
estrogen inhibits the
anterior pituitary,
high levels stimulate
the hypothalamus
and anterior
pituitary.
The hypothalamus
responds to
stimulation by
releasing GnRH.
High levels of
GnRH stimulate
the anterior
pituitary to
produce an "LH
surge" (large
amount of LH).
The LH surge
triggers
ovulation.
Non è ancora ben chiaro, ma si pensa che il fatto
che un follicolo divenga dominante dipenda da una
sua maggiore sensibilità all’FSH e quindi maturi
“meglio” rispetto agli altri.
Gli elevati livelli di estrogeni della fase follicolare
determinano la formazione di un nuovo endometrio
proliferativo a livello uterino che produce un muco
destinato a rendere l’ambiente più adatto agli
spermatozoi. La temperatura basale tende a
diminuire.
Accrescimento del follicolo e
inibizione sugli altri che
divengono
atresici
Selezione di un follicolo
dominante
Recruitment dei follicoli
disponibili
Fase follicolare
Ovulazione: terza fase
È caratterizzata da un picco nei valori di LH. Attraverso
una cascata del segnale mediata da LH alcuni enzimi
proteolitici (collagenasi) secreti dal follicolo stesso,
degradano il tessuto follicolare. Il complesso cumulo
ooforo-oocita passa nella cavità peritoneale e viene
catturato dalle fimbrie delle tube di Fallopio. La mucosa
uterina detta functionalis ha raggiunto il suo spessore
massimo (3-4 mm) e anche le ghiandole endometriali,
anche se sono ancora non-secernenti.
Fase luteinica: quarta fase
Una volta che il follicolo è scoppiato si forma il corpo luteo
che produce progesterone e in minor misura estrogeni per
circa 2 settimane. Prepara l’utero ad accogliere l’embrione.
Se l’uovo non si impianta il corpo luteo degenera.
Il progesterone agisce con feed-back negativo a livello
ipotalamico abbassando quindi i livelli delle gonadotropine
che scendono ai loro valori minimi.
Il progesterone determina un ulteriore accrescimento delle
ghiandole dell’endometrio che diventano secernenti.
The luteal phase
occurs after
ovulation and is
associated with
the maintenance
of the uterus. LH
causes the follicle
cells to become
the corpus luteum,
a gland which
secretes estrogen
and progesterone.
Progesterone
promotes the
development of the
uterine lining and it
inhibits the anterior
pituitary from
secreting LH.
The corpus luteum
degenerates
because the level
of LH has
decreased. It can
no longer produce
estrogen and
progesterone.
Progesterone is
necessary for the
maintenance of
the uterine lining.