Terapia della recidiva biochimica negri 11 giugno 2011

CARCINOMA
PROSTATICO
FOCUS SU
PROGRESSIONE
BIOCHIMICA IN
CORSO DI FOLLOW-UP
L. Cindolo
Incidenza e mortalità 2010
Jemal, A et al. CA Cancer J Clin 2010;60;277-300; Cancer Statistics, 2010
parafrasando Benjamin Disraeli
“bugie, bugie e alla fine ci sono le
statistiche …”
… in oncologia prostatica
“controversia, e poi controversia e alla
fine ci sono le statistiche …”
Vescica
Prostata
Retto
Recidiva dopo RT

1996 ASTRO Consensus Conference:
– almeno 3 rialzi successivi del valore di PSA dopo il nadir
• 2005 ASTRO e RTOG Consensus Conference:
– progressione del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al
nadir dopo RT con o senza ormonoterapia
Recidiva dopo RT
RECIDIVA VERA
RECIDIVA BIOCHIMICA
RECIDIVA VERA post-RT
2010
Local
therapy
Systemic
therapy
RECIDIVA BIOCHIMICA post-RT
• Osservazione
• ADT
• clinical trials
Recidiva dopo PR
• Almeno due determinazioni successive con
valori > 0.2 ng/mL
Polascik et al. 1999
Moul et al. 2000
Amling et al 2004
Stephenson et al 2006
2010
2010
2009
Malattia locale o metastatica?

Imaging
– TC addome
– Scintigrafia ossea
– ECOTR
– RM
– PET/TC
Malattia locale o metastatica?

Imaging
–
–
–
–
–
• Scarsa sensibilità per PSA bassi
(secondo EAU PSA < 20 o PSA
TC addome
velocity <2 ng/ml/anno)
Scintigrafia ossea
• Per PSA < 10 la probabilità che la
ECOTR
TC risulti positiva è inesistente
(Okotie, 2004)
RM
• Positiva per PSA molto alti e PSA
PET/TC
DT < 6 mesi
Malattia locale o metastatica?

Imaging
– TC addome
– Scintigrafia ossea
– ECOTR
– RM
– PET/TC
• Positiva per PSA molto alti e PSA
DT < 6 mesi
• Positività < 5% per PSA < 40
(Cher, 1998)
• Positività molto bassa per PSA < 7
(Gomez, 2004)
Malattia locale o metastatica?

Imaging
– TC addome
– Scintigrafia ossea
– ECOTR
– RM
– PET/TC
• Scarsa sensibilità per livelli bassi
di PSA
Malattia locale o metastatica?

Imaging
– TC addome
– Scintigrafia ossea
– ECOTR
– RM
– PET/TC
• Utile per PSA > 1-2, ma non nella
pratica clinica routinaria (EAU 2010)
• Positività per valori di PSA tra 0.05 e
13.3 (Mirabell, 2007)
• Miglioramento di sensibilità (87%) e
specificità (94%) con range di PSA 0.91.9 e approccio combinato di dynamic
contrast enhanced MRI e MR
spettroscopica
Malattia locale o metastatica?

Imaging
– TC addome
– Scintigrafia ossea
– ECOTR
– RM
– PET/TC
• Sensibilità 89% e specificità 40% per
PSA < 2.5 (Rinnab, 2009)
• Sensibilità 64%, specificità 90%, VPP
86%, VPN 72%, accuratezza 77% in una
serie di pz con PSA medio 1.98 (Scattoni, 2007)
• VPP limitato secondo altri studi (Schilling, 2008)
• In studi recenti dubbi sulla sensibilità
per PSA< 1 (Vee, 2007)
Malattia locale o metastatica?

Imaging
“Attualmente, non disponiamo di tecniche di imaging
in grado di diagnosticare la recidiva neoplastica in
presenza di bassi valori di PSA”
Malattia locale o metastatica?

Fattori predittivi
– Gleason score
– Stadio patologico iniziale
– Margini chirurgici
– Tempo intercorso tra RP e ↑ PSA
– PSA pre-terapia di salvataggio
– PSA DT
Malattia locale o metastatica?

Recidiva locale dopo RP è prevedibile con una accuratezza
predittiva dell’80% se
–
–
–
–

PSA aumento > 3anni dopo RP
PSA DT > 11 mesi
Gleason score < 6
Stadio < pT3a pN0, pTx R1.
Progressione sistemica dopo RP è prevedibile con una
accuratezza predittiva dell’80% se
-PSA aumento < 1 anno dopo RP
– PSA DT tra 4-6 mesi
– Gleason score 8-10
– Stadio pT3b, pTxpN1.
2010
Quali opzioni terapeutiche?
•
•
•
•
•
RT
OT
RT+OT
Osservazione
Altro
?
EBM

Nessun trials di fase III per valutare il
beneficio di una terapia rispetto ad un’altra
Studi retrospettivi
“controversia, e poi controversia e alla fine
ci sono le statistiche …”
Il PSA è il marcatore della
progressione biochimica !
“Nessuno dei 1997 pazienti seguiti all’interno dello studio per oltre
5 anni ha presentato ripresa di malattia senza un concomitante
incremento del PSA”.
Quali opzioni terapeutiche?
•
•
•
•
•
RT
OT
RT+OT
Osservazione
Altro
?
13 anni fa….
RT alla recidiva
96%
88%
86%
RT
62%
Osserv
riduzione del 75% di
rischio di metastasi

Riduzione del PSA fino al 90% dei casi
(Choo R. IJROBP 2002; 53:269)

Risposta completa del PSA (indosabile):
– 57% (Choo R. IJROBP 2002; 53:269)
– 55% (Sthephenson AJ. JCO 2007;25:2035)
Risposta Biochimica? Sì!
… e a lungo termine?
bNED
SUBOTTIMALE
Risposta
Biochimica
Protratta
RT alla recidiva

Beneficio incerto della RT rispetto a osservazione e
OT in mancanza di studi di fase III

“Comunque, la RT è considerata l’unica modalità
terapeutica con una potenzialità curativa nei pz con
rialzo di PSA dopo PR”
SALVAGE RT + OT
SALVAGE RT + OT
75 pz RT+ OT per 2 anni
91%
78%
5
7
Risposta
biochimica
protratta
maggiore
rispetto agli
studi di sola RT
SALVAGE RT + OT

RT +OT sembra aumentare il controllo biochimico
soprattutto se fattori prognostici sfavorevoli

Sono in corso diversi studi di fase III:
– RTOG 9601: RT + 2 anni di bicalutamide 150 mg
– RTOG 0534: RT + 4-6 mesi di deprivazione androgenica
– RADICALS: RT + 6 o 24 mesi di ablazione androgenica
– Trial francese: RT + 6 mesi di ablazione androgenica
SALVAGE RT
Quale tempistica?
SALVAGE RT: quale tempistica?

Wu JJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 May;32(2):317-23.
–
–

Schild SE. J Urol 1996 Nov;156(5):1725-9.
–
–

PSA < 2.5 ng/mL disease free survival rates of 8%
PSA > 2.5 ng/mL disease free survival rates of 26%,
Forman JD. J Urol 1997 Oct;158(4):1436-9; discussion 1439-40.
–
–

PSA < 2.5 ng/mL disease free survival rates of 53%
PSA > 2.5 ng/mL disease free survival rates of 76%,
PSA < 2 ng/ml disease-free survival rate of 83%
PSA > 2 ng/ml disease-free survival rate 33%
Nudell DM. Urology 1999 Dec;54(6):1049-57.
–
–
–
PSA < 1 ng/ml disease-free survival rate of 51%
PSA > 1 ng/ml disease-free survival rate of 21%
even reported progression-free survival rates of 58% and 21% in patients
ASTRO
PSA < 1.5 ng/ml
2009
2010
Progression-free
probability after salvage
radiotherapy stratified by
preradiotherapy prostatespecific antigen
6 anni
48%
PSA < 0.5 ng/ml
40%
28%
PSA = 0.51-1 ng/ml
18%
PSA = 1.01-1.5 ng/ml
PSA > 1.5 ng/ml
Quali opzioni terapeutiche?
•
•
•
•
•
RT
OT
RT+OT
Osservazione
Altro
?
Quando?
Deprivazione Androgenica
Blocco Androgenico Totale ???
Deprivazione Androgenica Intermittente ?
Razionale:
• Ritardare la comparsa di indipendenza androgenica e di
ormono-refrattarietà;
• Minimizzare gli effetti collaterali;
• Ridurre i costi di terapie prolungate.
Goldenberg Urology 2003
Deprivazione Androgenica Intermittente ?
Potential benefits of intermittent androgen
suppression therapy in the treatment of prostate
cancer: a systematic review of the literature.
Abrahamsson PA. Eur Urol. 2010; 57(1): 49-59.
Quali opzioni terapeutiche?
•
•
•
•
•
RT
OT
RT+OT
Osservazione
Altro
?
Osservazione ??
14632 pz;
24% BCR; 12% progressione sistemica; 5.8% mortalità PCa
15% salvage RT; 10% OT
In conclusione
…buone notizie!!!
1)
2)
3)
In assenza di fattori di rischio: rischio
morte PCa dopo BCR = 1.3% con mediana
di 11.5 anni
In assenza di fattori di rischio: terapia di
salvataggio praticamente inutile
Forse in futuro la sorveglianza attiva
potrebbe soppiantare chirurgia e terapie
adiuvanti
Guilloneau and Fizazi Eur Urol. 2011;59(6):900-1.
11/11/2007
0.16 0.18
-
11/05/2008
0.24
11/03/2011
11/01/2011
2.00
11/11/2010
1.29
11/09/2010
11/07/2010
11/05/2010
1.00
11/03/2010
11/01/2010
0.46
11/11/2009
0.40
11/09/2009
0.50
11/07/2009
11/05/2009
0.28 0.33 0.31
11/03/2009
11/01/2009
11/11/2008
0.25
11/09/2008
11/07/2008
0.130.15
11/03/2008
11/01/2008
0.10
11/09/2007
11/07/2007
11/05/2007
11/03/2007
11/01/2007
3.50
3.00
2.86
PSA totale
2.50
1.96
1.99
1.87
1.50
1.22
0.93
0.81
0.66
0.52