Comments
Transcript
La Sindrome Metabolica Epidemia del millennio
Il giro vita come fattore di rischio e prognosi delle neoplasie Andrea DeCensi SC Oncologia Medica, Ospedali Galliera, Genova Il sovrappeso e l’obesità appaiono correlati ad una aumentata incidenza di: diabete cardiopatie tumori L’obesità è la seconda causa prevenibile di mortalità nei paesi occidentali Fernando Botero, 2001 Donna seduta 2 Lesson from cardiology! The benefit of preventive care on CVD death From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300. La Sindrome Metabolica Epidemia del millennio I criteri diagnostici adottati dai diversi gruppi di esperti, in generale includono, tra i fattori di rischio: un’elevata glicemia, una dislipidemia aterogena (caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di HDL colesterolo), livelli normali-alti di pressione arteriosa sistolica e diastolica obesità addominale. Obesità Androide (a mela, addominale, viscerale) - “maschile” − parte superiore del corpo (viso, collo, spalle, parte dell’addome sopra l’ombelico) − sviluppo pronunciato della muscolatura • complicanze: − diabete, iperlipoproteinemia, ipercolesterolemia, iperuricemia, − ipertensione e aterosclerosi − cancro Ginoide (a pera, sottocutanea) - “femminile”: − parte inferiore del corpo (anche, natiche, cosce, parte dell’addome sotto l’ombelico) − muscolatura molto meno sviluppata • complicanze: − opinioni discordi 5 Tabella peso per altezza 6 BMI (Body Mass Index) IMC 40 Sovrappeso di Grave 3° grado obeso 30-40 Sovrappeso di Obeso 2° grado 25-30 Sovrappeso di Sovrappeso 1° grado 20-25 Normopeso Normale Sottopeso Magro < 20 7 Obesita maschile italia 2008-12 Obesita femminile Italia 2008-12 Prevalence of Metabolic Syndrome (ATP III Criteria) in NHANES III and Italian Population NHANES III Italy Overall 22% for age 20 years and older Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3):356-359. The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S92S. Circonferenza Vita (CV) • Si correla strettamente alla distribuzione viscerale del tessuto adiposo e al rischio di comorbilità Rischio di complicanze metaboliche associate all’obesità Aumentato Notevolmente aumentato Uomini > 94 cm > 102 cm Donne > 80 cm > 88 cm 11 Un rischio per la salute – tumori • Numerosi studi epidemiologici e trials clinici hanno indicato che esiste un’associazione positiva nei due sessi tra obesità ed elevata incidenza o mortalità per tumore 14 Un rischio per la salute – tumori Associazione tra incremento di BMI e incremento della incidenza di tumori Solida evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore Limitata evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore (studi non consistenti) Tumore colon-rettale Tumore alle ovaie Tumore al seno (postmenopausa) Tumore alla prostata Tumore all’endometrio Tumore al pancreas Tumore al rene Tumore alla vescica Adenocarcinoma esofageo Melanoma Tumore alla cervice uterina 15 Obesity, Diabetes/Insulin Resistance and Cancer: Potential Mechanisms Inflammation Adipokines Hyperinsulinemia Hyperglycemia Obesity Diabetes / Diabetes Drugs Diet Physical Activity Cancer Background Insulin and cancer Strong anabolic effect of insulin enhancement of DNA synthesis and cell proliferation IRs are almost ubiquitously present in human BC and have prognostic relevance IRs activate a cascade of proliferative and antiapoptotic events Cross-activation of the insulin-like growth factor (IGF) receptor family Michael Pollak: Nature Reviews Cancer 8, 915-928 Diabetes and cancer: a meta-analysis Cancer All cancers First Author Noto Breast PY n studies RR (95%CI) 2011 12 1.10 (1.04-1.17) Larsson 2007 20 1.20 (1.12-1.28) Breast Liao 2011 10 1.23 (1.18-1.27) Bladder Larsson 2006 16 1.24 (1.08-1.42) Biliary tract Ren 2011 21 1.43 (1.18-1.72) Cholangiocarcinoma Jing 2012 5 1.60 (1.38-1.87) Colorectum Deng 2012 24 1.26 (1.20-1.31) Endometrium Friberg 2007 16 2.10 (1.75-2.53) Esophagus Huang 2012 17 1.30 (1.12-1.50) Gastric Tian 2012 25 1.11 (1.00-1.24) HCC Wang 2012 18 2.01 (1.61-2.51) Kidney Larsson 2011 9 1.42 (1.06-1.91) Liver Gao 2010 14 3.33 (1.82-6.10) Non-Hodgkin’s lymphoma Mitri 2008 15 1.19 (1.04-1.35) Pancreas Ben 2011 35 1.94 (1.66-2.27) Prostate Kasper 2006 19 0.84 (0.76-0.93) Gandini S, DeCensi A et al JCO 2012 in press C-peptide / Insulin and Risk of Breast Cancer Pisani P Arch Physiol Biochem 2008; 114:63-70 Insulin and Breast Cancer Prognosis Death p=0.001 HR Distant Recurrence p=0.007 Insulin Quartiles (pmol/L) Goodwin PJ et al. J Clin Oncol 2002 Stile di vita La dieta lombarda La mia dieta • Colazione: latte magro e 2 formelle di frumento integrale • Pranzo: insalata con tonno sgocciolato e aceto balsamico; 1 frutto • Cena: dieta libera, se possibile dissociata, con 2-3 bicchieri di vino Attività Fisica L’attività fisica raccomandata all’inizio del programma deve essere modesta, basata sulla propensione e sulle capacità del paziente, per poi essere aumentata gradualmente in durata e frequenza fino a 30-45 minuti al giorno di moderata attività aerobica per 3-5 giorni alla settimana (obiettivo: 150 min/settimana). Maggiori livelli di attività fisica, pari ad almeno un’ora al giorno di attività moderata (camminata) o 30 minuti al giorno di attività più vigorosa (jogging) possono essere necessari per ottenere un’efficace perdita di peso a lungo termine. ADM–SID Linee-guida e raccomandazioni Diabetes and nutrition Study Group EASD Diabetes Drugs Drugs that raise insulin levels – Insulin secretagogues – sulfonylureas – Human insulin – Insulin analogues (e.g. glargine, detemir) Drugs that lower insulin levels – Metformin – Thiazolidinediones (e.e. rosiglitazone) Metformina Galega officinalis (pelo di puzzola) Diabetes Prevention Program (DPP)Schema Age ≥ 25 BMI ≥ 24 Impaired Glucose Tolerance (140-199mg/dl) Elevated Fasting Plasma Glucose (95-125mg/dl) Standard lifestyle recommendations Randomized Intensive Lifestyle (n = 1079) Metformin (n = 1073) Placebo (n = 1082) To prevent or delay the development of type 2 diabetes New onset of diabetes under metformin by baseline BMI and glucose level Variable N (%) Incidence Placebo Metformin Reduction in Incidence Lifestyle Cases/100 person yr Metformin vs. placebo % (95% CI) BMI 22 to <30 1045 (32.3) 9.0 8.8 3.3 3 (-36 to 30) 30 to <35 995 (30.8) 8.9 7.6 3.7 16 (-19 to 41)* ≥ 35 1194 (36.9) 14.3 7.0 7.3 53 (36 to 65)* Plasma Glucose (in the fasting state) 95-109 mg/dL 2174 (67.2) 6.4 5.5 2.9 15 (-12 to 36)* 110-125 mg/dL 1060 (32.8) 22.3 12.3 8.8 48 (33 to 60)* *p<.05 for heterogeneity Diabetes Prevention Program, NEJM 346; 2002 Forest plot for Metformin and cancer incidence Monami, 2008 Currie, 2009 Libby, 2009 Yang, 2010 Hense , 2011 Geraldine, 2012 SRR adjusted for BMI: 0.74 (0.55-0.99) Home, 2010 (ADOPT) Home, 2010 (RECORD) Lee, 2011 Morden, 2011 Ruiter, 2012 SRR unadjusted: 0.67 (0.24-1.87) Summary RR: 0.66 (0.42-1.03) I2=93 0.1 0.2 0.6 0.8 1.3 1.7 Forest plot for Metformin and cancer mortality Landman, 2009 Libby, 2009 Bo, 2011 SRR adjusted for BMI: 0.58 (0.37-0.92) UKPDS, 1998 Bowker, 2006 Melbin, 2011 Currie, 2012 SRR unadjusted: 0.51 (0.20-1.27) Summary RR: 0.56 (0.40, 0.78) I2=21 0.2 0.6 0.8 1.0 1.3 1.7 metformin and breast cancer risk: BMI Breast cancer estimates n. of studies SRR (95%CI) I2% Unadjusted 5 1.00 (0.83, 1.22) 63 Adjusted for BMI 5 0.79 (0.62, 1.01) 39 P-values between groups 0.02 Gandini S, Puntoni M et al, 2012 WOP Trial of Metformin Double core biopsy N =200 stage I/II/IIIa not suitable for neo-adjuvant therapy Metformin 850 mg qd, dd 1-3 bid, dd 4-28 R Stratification by ER Placebo Primary endpoints: Ki-67 S U R G E R Y Proportional change Ki67, mean (95%CI) Effect of metformin versus placebo on Ki-67 change by HOMA index and BMI 30% P-interaction=0.04 P-interaction=0.14 20% 11.1% 10% 8.2% 4.0% 0% -10% -20% HOMA=fasting glucose (mmol/L)x insulin (mU/L)/22.5 -10.5% -8.0% -30% Overall HOMA index ≤ 2,8 Bonanni et al. JCO May 7, 2012 epub HOMA index > 2,8 BMI ≤ 27 BMI > 27 (75th (75th perc.le) perc.le) NCIC CTG MA.32 T1–3*, N0-3,M0 invasive breast cancer diagnosed within 1 year Any radiotherapy, chemotherapy**, endocrine therapy, trastuzumab, biologics, bisphosphonates * If pT1C, ≥ 1 adverse prognostic factor ** CXT must be completed STUDY SCHEMA R A N D O M I Z E Metformin 850 mg po bid X 5 years (includes 4-week ramp-up of 850mg po daily) Identical Placebo One caplet po bid X 5 years (includes 4 week ramp-up of one caplet po daily) Primary Outcome: Invasive cancer free survival Secondary Outcome: Overall survival, Distant Disease-Free Survival, Breast Cancer Free Interval, Adverse Events, Hospitalization (CV, diabetes), QOL (888 subjects) Embedded Correlative: Weight, Fasting Insulin (baseline, 6 months, 5 years), Tumor Tissue Sample Size: 3,582 (431 events) – 5 year IDFS 0.85 in placebo arm, HR =0.76, α=0.05 β=0.20 2 interim analyses (benefit, futility) at 144 and 288 events Planned subset analyses (α=0.10, 2 sided; β=0.80) in ER/PgR neg (HR 0.65) and Triple Neg (HR 0.55) FUNDED BY: NCI (US), CCS, BCRF, Apotex Canada, CBCF, Komen Alcool e cancro. “Una relazione da dosare” • Parliamo solo di light drinking (fino a 20 g/die) per l’alta frequenza del fenomeno e le conseguenze sulla salute • A dosi>30 g/die l’alcool è sicuramente cancerogeno • L’alcool in quantità lievi o moderate (10-20 g/die=1-2 bicchieri) riduce il rischio cardiovascolare del 25-30% • Il beneficio cardiovascolare potrebbe essere in parte dovuto agli antiossidanti (studio vino rosso versus gin) • Gli eventuali effetti protettivi della componente antiossidante del vino (rosso) e della birra sul cancro sono tuttora poco noti Rischio di mortalità CVD in chi beve alcool rispetto a chi non beve (N=1.184.956) Ronksey et al BMJ 2011 Meccanismo cancerogentico dell’alcool L’acetaldeide, il primo metabolita prodotto nel fegato dall’ossidazione dell’etanolo, è responsabile dell’effetto cancerogeno sul tratto aereo-digestivo e la mammella a causa dell’effetto mutageno sul DNA Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol mediated carcinogenesis. Nature Reviews, 2007 39 Lo studio delle infermiere americane (NHS) •105.986 infermiere arruolate (età > 55 aa) •Durata dell’osservazione: dal 1980 al 2008, 7690 casi di carcinoma della mammella Quante donne si ammalano in più alla mammella per effetto dell’alcool? Numero (%) di tumori mammari su 100.000 persone all’anno 500 400 300 200 100 0 281 0.28% nessuno 309 0.31% 333 0.33% 351 0.35% 356 0.35% 433 0.43% 1/2 1 2 3 >3 bicchiere bicchiere bicchieri bicchieri bicchieri Incremento del rischio relativo per ogni 10 g d’alcool in più (trend) in base all’età Per ogni bicchiere di vino in più 18 – 40 anni RR=1.16 (+16%) Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17 > 40 anni RR=1.08 (+8%) Rischio relativo e incidenza di cancro mammario in relazione al numero massimo di alcolici consumati in 1 giorno (binge drinking) 2 1.5 RR 364 392 387 414 0 1-2 3-4 5-7 1 0.5 0 Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17 The Million Women Study • • • • 1.280.296 donne arruolate (età > 55 aa) 25% non bevitrici Media nelle bevitrici=10 g alcool al dì 68.775 casi di carcinoma invasivo registrati in 7 anni di osservazione RISULTATI • Il consumo di alcool AUMENTA rischio di sviluppare carcinomi del cavo orale, laringe, esofago, mammella, retto, fegato • Il consumo di alcool DIMINUISCE il rischio di sviluppare carcinoma della tiroide, rene e linfomi non Hodgkin Rischio di cancro per ogni 10 g in più di alcool al giorno Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305 Rischio di cancro alla mammella per quantità e tipo di alcolico Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305 Rischio di cancro delle vie aeree ed esofago per quantità di alcool e fumo Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305 Conclusioni • 1-2 biccheri al dì aumentano rischio di cancro mammario, del cavo orale, faringe ed esofago ma riducono il rischio di cancro del rene, della tiroide e di linfoma NH • Il rischio per i tumori delle vie aeree ed esofago si annulla in chi non fuma • Il rischio maggiore è per il cancro mammario, che va però confrontato con la forte protezione cardiovascolare • Donne con storia o rischio aumentato di cancro mammario dovrebbero bere con cautela (< 1 bicchiere al giorno) • Le bevitrici abituali dovrebbero effettuare controlli periodici della mammella Andrea, stasera niente degustazione! Non c’è nulla come dirigere un’unità di oncologia medica per apprezzare la bellezza e l’importanza della prevenzione! Grazie per l’attenzione!