Metabolismo del ferro, patologie da deficit e accumulo di ferro

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METABOLISMO DEL FERRO
Cammini biologici in cui è coinvolto il
ferro
• Respirazione (Trasposto O2 e catena
respiratoria)
• Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi)
• Proliferazione cellulare (cyclin dependent
kinases)
• Risposta all’ipossia (HIF)
• Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato
ciclasi)
• Sintesi di ormoni(Triptofano ossigenasi)
• Sintesi NO (NO sintasi)
• Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD,
perossidasi)
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Distribuzione di Fe nell’organismo
3-5 g/70 kg:
• 68% in Emoglobina
• 4% in Mioglobina
• 0.1% in Transferrina
• 27% in Ferritina tissutale
• 0.004% in Ferritina plasmatica
• 0.6% in vari enzimi
Distribuzione del ferro nell’uomo
Ferro totale: 4-6 g
Scambi : 1-2 mg/die
Ferro-transferrina: 3 mg
Assorbimento del ferro
Avviene nel duodeno, circa 10%
del totale, è influenzato da
• Quantità e biodisponibilita’
del ferro nella dieta
• Dai depositi organici di ferro
• Velocità di eritropoiesi
• Ipossia dei tessuti
Movimenti del ferro
•La transferrina cede il ferro a
tutti i tessuti, ed in particolare
ai precursori eritroidi
• I depositi organici del ferro
sono principalmente nel
fegato, epatociti, nelle
molecole di ferritina.
•L’assorbimento del ferro è
regolato dal fegato (storage
regulator) e dal midollo osseo
(erithroid regulator)
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Forme biologicamente rilevanti
•
Fe+++ (ione ferrico)
 Prevalente a pH alcalino e neutro
•
 Forma complessi insolubili con OH- e anioni
Fe++ (ione ferroso)
 Prevalente a pH acido
 Buona solubilità
•
 Facilmente ossidabile a Fe+++
Il passaggio di Fe da una molecola M1 ad un’altra M2 deve essere
preceduto dal cambiamento di valenza, catalizzato da ferroxidasi
M1- Fe+++  M1 - Fe++  M1 + Fe++
M2 + Fe++  M2 - Fe++  M2 - Fe+++
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Assorbimento duodenale e escrezione di Fe
•
Assorbimento
Poco efficiente
 Normale: <10%
•
 In caso di deficit di Fe: 30%
Fabbisogno:
•
•
Escrezione
Per via urinaria e sudorifera: poco
efficiente
Via primaria di escrezione: perdita di
cellule
 1 mg/die per soggetti sani e normali
 Epidermide
 3 mg/die per donne mestruanti
 Mucosa intestinale, 1 mg/die
 3-6 mg/die durante gravidanza e
 Sangue: mestruo (0.5-1 g/die)
allattamento
emorragie, versamenti etc
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Il ferro nella dieta
•
•
•
Alimenti ricchi in Fe:
 Carni, legumi, frutta, cereali
Cottura = rottura legami Fe-proteina
 Facilita l’assorbimento
pH acido nello stomaco: Fe+++  Fe++
 Ulcera gastrica impedisce l’assorbimento di Fe
•
•
 anemia
Ascorbato: Fe+++  Fe++
Braccio di Ferro ha sbagliato tutto: gli spinaci
contengono Fe, ma come Fe-fitato, resistente
all’azione chimica!
Understanding Heme Transport - N.C Andrews - New England Journal of Medicine:353;23 - 2508
Il ciclo della transferrina
La Fe-transferrina si lega al
recettore (TfR)
Il complesso è internalizzato
negli endosomi, a pH acido
Il ferro è rilasciato e
trasportato nel citosol da
DMT1
Esso è usato per la sintesi di
enzimi e depositato nella
ferritina
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Ferritina
•
24 subunità:
 H (Heavy o Heart)
•
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 L (Light o Liver)
25 isoforme:
 L24 in fegato e milza
•
•
 H24 in tessuti fetali, neoplastici, cuore, placenta
Sfera con cavità centrale
 Contiene fino a 4500 Fe+++ (sali di fosfato e idrossidi)
Saturazione di Ft per Fe:
 Normalmente 50-70%, ma dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe+++
•
•
 Fe+++ in eccesso si deposita in aggregati insolubili chiamati emosiderina
Abbondante nella mucosa intestinale
Ft nel siero:
 Marker dei depositi di Fe nell’organismo
 Proteina di fase acuta
 Marker di malnutrizione
Ferritina Mitocondriale
La ferritina mitocondriale (MtF), è codificata da
un gene senza introni sul cromosoma
Il precursore è una proteina di 242 amino acidi
che è processata nel mitocondria nella forma
matura che assemble in ferritina funzionale con
attività ferroxidasica
Ha proprietà di iron storage
Ha una espressione strettamente tessuto
specifica (testis, islets of Langherans,
neurons?)
Traffico del Ferro nel mitocondrio
Il Fe è incorporato nell’eme
dalla Ferrochelatasi
mitocondriale
Il Fe è incorporato nei centri
Fe/S da una complessa serie di
passaggi mitocondriali
Può essere depositato nella
ferritina mitocondriale
L’ingresso forse coinvolge i
trasportatori mitoferrins
L’uscita il trasportatore ABC7
(per Fe/S) ed altri
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Transferrina (Tf)
•
•
-glicoproteina, sintetizzata in fegato, 78 kDa
2 siti di legame con Fe+++, 3 forme:
 Tf o apoTf: 44%
 Tf - Fe: 44%
•
•
•
 Tf-2 Fe: 11%
Cofattore: HCO3Altissima affinità, Keq=1019-1031 M-1:
 In presenza di Tf, non esiste Fe+++ libero
Tf-2Fe+++ internalizzata nelle cellule eritroidi e placenta
Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Cellule specializzate nel rilascio del ferro: enterociti e
macrofagi
Gli enterociti rilasciano 1-2 mg Fe/die, i macrofagi 20-30 mg/die
Meccanismo di trasporto cellulare di ferro mediato dalla transferrina
Il meccanismo di trasporto del Fe all’interno degli
entrociti è un esempio di endocitosi mediata da un
recettore. La metalloproteina si unisce a un
recettore specifico della membrana (che non ha
affinità per l’apotranferrina). La parte interna della
stessa si ricopre con un reticolo formato da una
proteina chiamata clatrina, che aiuta a formare
prima una borsa e poi una vescicola (endosoma),
la cui membrana contiene pompe protoniche che
consumano ATP e sono capaci di modificare il pH
interno fino a portarlo a un valore fra 5,5 e 6. In
queste condizioni la metalloproteina, perde il
ferro, che si sposta fino al citosol probabilmente
attraverso un trasportatore specifico.
Una volta lì esso può essere immagazzinato come ferritina o essere utilizzato nei mitocondri per
sintetizzare gruppi eme. La apotransferrina, ancora nella vescicola, si diffonde nuovamente verso
il plasma dove viene liberata a opera del recettore e può tornare a cominciare il ciclo.
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Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe
•
•
Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe]
Si lega a Iron Responsive Element (IRE) su mRNA di
 Ferritina
 Recettore di Tf
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Effetto del deficit di Fe
•
Sul gene di ferritina
•
Sul gene del recettore di Tf
 IRP destabilizza mRNA di Ft
 IRP stabilizza mRNA
 Diminuzione di Ft
 Aumento di espressione del recettore
 Aumento di assorbimento intestinale di
di Tf
 Aumento dell’internalizzazione di Fe
Fe
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Effetto del sovraccarico di Fe
•
Sul gene di ferritina
•
Sul gene del recettore di Tf
 IRP stabilizza mRNA di Ft
 IRP destabilizza mRNA
 Aumento di Ft
 Diminuzione di espressione del
 Diminuzione dell’assorbimento
recettore di Tf
 Diminuzione dell’internalizzazione di Fe
intestinale di Fe
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Fisiopatologia del deficit e sovraccarico di ferro
•
Fase asintomatica:
•

•
Riduzione dei depositi di Fe epatici e
nel midollo osseo
 Gli indici sideremia e saturazione della
Tf permangono normali
 Incidenza del gene: 10% della
Fase sintomatica:
 Riduzione di Hb circolante, anemia
(diventa evidente solo dopo che le
riserve di Fe si sono esaurite!)
 Cambiamenti morfologici dell’eritrocita
(microcitemia, ipocromocitemia)
 Diminuzione della saturazione Tf
 Aumento di Tf (risposta tendente ad
aumentare l’assorbimento
dall’intestino)
Di origine genetica (emocromatosi
idiopatica):
•
•
popolazione USA di origine celtica
 Incidenza della patologia (0.25% della
popolazione)
 Colpisce prevalentemente gli individui
maschi
Di origine alimentare
 Consumo eccessivo di carne e alcool
Di origine patologica
 Anemie, -talassemia e anemie
emolitiche
 Soggetti politrasfusi
 Alcolizzati cronici
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