Principali risultati

Realizzato in collaborazione con la
European Thoracic Oncology Platform
27– 30 ottobre 2013 | Sydney, Australia
WCLC 2013
Sponsorizzato da Eli Lilly and Company
Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione
Lettera dal Prof. Rolf Stahel
Egregi Colleghi
Ho il piacere di presentarvi questa raccolta di diapositive ETOP che sono state appositamente
elaborate per evidenziare e riassumere i risultati chiave nel settore dell’oncologia toracica
presentati ai principali Congressi del 2013: ASCO, ECCO-ESMO e WCLC. Il presente slide kit è
dedicato specificatamente al Congresso WCLC ed è proposto in due lingue: inglese e italiano.
Il settore della ricerca clinica oncologica è un ambiente stimolante e in continua trasformazione.
In quest’ambito tutti noi diamo grande importanza all’accesso ai dati scientifici e alle ricerche, sia
a scopi didattici sia come stimolo per ulteriori progressi nel nostro ruolo di scienziati, clinici ed
educatori. Mi auguro che questa rassegna dei più recenti sviluppi nel campo dell’oncologia
toracica possa esservi utile nel vostro lavoro. Se vorrete condividere con noi le vostre esperienze,
sappiate che i vostri commenti saranno sempre bene accetti. Le comunicazioni potranno essere
inviate all’indirizzo [email protected].
Desidero ringraziare la Dott.ssa Solange Peters, la Dott.ssa Enriqueta Felip e il Dott. Martin Reck
per aver provveduto nel loro ruolo di Curatori della selezione degli abstract e della revisione del
contenuto delle diapositive; un ringraziamento va anche alla Dott.ssa Serena Ricciardi per aver
supervisionato la traduzione in italiano. La realizzazione di questa raccolta di diapositive non
sarebbe stata possibile senza il loro impegno e il loro intenso lavoro.
Infine, esprimiamo la nostra gratitudine a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo
e logistico fornito a questo complesso ma gratificante progetto.
Cordialmente,
Rolf Stahel
Presidente, ETOP Foundation Council
Curatori delle diapositive cliniche ETOP 2013
Focus: stadio III e IV
Dott.ssa Solange Peters
Centro di Oncologia Multidisciplinare, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera
Focus: biomarker (tutti gli stadi)
Dott.ssa Enriqueta Felip
Dipartimento di Oncologia, Ospedale Universitario Vall d'Hebron, Barcellona, Spagna
Focus: stadio precoce I, II, altre neoplasie inclusi SCLC, MPM
e tumori rari
Dott. Martin Reck
Dipartimento di Oncologia Toracica , Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania
Sommario
• Biomarker / screening (cliccare qui)
• NSCLC in stadio precoce / localmente avanzato
(cliccare qui)
• NSCLC metastatico (cliccare qui)
• SCLC / MPM / tumori rari (cliccare qui)
Nota: cliccare con il tasto destro su (cliccare qui) e
aprire l’hyperlink dal menu per passare alla
sezione corrispondente
Sommario – Biomarker / screening
Autore
Contenuto
(cliccare sul nome con il tasto destro e aprire
l’hyperlink dal menu per passare alle slide)
Li
Mok
Horeweg
Kris
Fernandez-Cuesta
Jen
Infante
Mascaux
Park
Martin
Shao-Weng Tan
Kerr
Veronesi
Kerr
Carbone
Oxnard
Costa
Brambilla
Scagliotti
Karachaliou
Espressione di miR-200c ed EGFR-TKI
Variazione dinamica della mutazione di EGFR
Probabilità di sviluppare un carcinoma polmonare e noduli rilevati
con TC
Terapia mirata basata sui driver oncogenici
Gene di fusione CD74-NRG1
Mutazioni oncogeniche in mai fumatori
Risultati a sette anni del trial DANTE
Resistenza a EGFR TKI in modelli di xenotrapianto
Analisi genomica del carcinoma polmonare in pazienti est-asiatici
Genotipizzazione del NSCLC in pazienti latino-americani
Eterogeneità inter-tumorale nel NSCLC
Espressione di ALK nella coorte ETOP LungScape
Risultati a 6 anni della PET nello screening del carcinoma polmonare
Espressione genica e risposta a pemetrexed
ARAF nell’adenocarcinoma polmonare
Caratterizzazione di mutazioni di EGFR nella linea germinale
Mutazioni di EGFR con inserzione nell’esone 20
Studio LACE-Bio: nuovo sistema di classificazione
Sequenziamento di nuova generazione nell’MPM
Stato di EML4-ALK e outcome clinico
Sommario – NSCLC in stadio precoce /
localmente avanzato
Autore
Contenuto
(cliccare sul nome con il tasto destro e aprire
l’hyperlink dal menu per passare alle slide)
Komaki
Soria
Kimura
Senthi
Werner-Wasik
Garon
Atagi
Liang
Erlotinib + chemioradioterapia nel NSCLC
Sicurezza di CO-1686 nel NSCLC
Trattamento adiuvante con linfociti T killer attivati
Indicatori di alto rischio nel NSCLC e recidive
SBRT in carcinomi centrali e periferici
Sicurezza ed efficacia di MK-3475 nel NSCLC
Radioterapia ± carboplatino nel NSCLC
Radioterapia toracica + chemioterapia nel NSCLC
Sommario – NSCLC metastatico
Autore
Contenuto
(cliccare sul nome con il tasto destro e aprire
l’hyperlink dal menu per passare alle slide)
Xu
Paz-Ares
Masters
Zhou
Noonan
Corre
Ou
Horn
Wakelee
Strategie di trattamento chirurgico del NSCLC: review
Necitumumab + chemioterapia di prima linea nel NSCLC
Efficacia di cetuximab in aggiunta alla chemioradioterapia
Bevacizumab in pazienti cinesi con NSCLC
Valutazione dell’approccio “watch-and-wait” nel NSCLC
Trattamento dei pazienti anziani con NSCLC
Efficacia di alectinib nel NSCLC ALK+
MPDL3280A nel NSCLC
Livelli tissutali e plasmatici di EGFR T790M nel NSCLC
Sommario – SCLC / MPM / Tumori rari
Autore
Contenuto
(cliccare sul nome con il tasto destro e aprire
l’hyperlink dal menu per passare alle slide)
Rintoul
Luchtenborg
Cao
Kim
Havel
Macbeth
MESOVats: pleurectomia vs. pleurodesi nel MPM
Sopravvivenza nel SCLC dopo resezione polmonare
Pneumonectomia extrapleurica vs. pleurectomia radicale nel MPM
Irinotecan vs. etoposide in pazienti coreani con SCLC
Alisertib nel SCLC: trial di fase II
FRAGMin® + terapia standard nel SCLC/NSCLC
BIOMARKER
O01.05 I pazienti con NSCLC ed EGFR wild-type con elevata
espressione di miR-200c possono trarre beneficio dal
trattamento con EGFR-TKI – Li J et al
• Obiettivo dello studio
– Caratterizzare l’espressione di miR-200c (regolatore della transizione epitelialemesenchimale) nel NSCLC e il suo ruolo nei confronti della sensibilità ai TKI nei carcinomi
con EGFR wild-type
• Tipo/disegno dello studio
– Si è utilizzata la PCR quantitativa in tempo reale con trascrizione inversa (qRT-PCR) per
identificare i livelli di miR-200c in 7 linee cellulari di NSCLC; il precursore di miR-200c era
sovra-regolato nelle cellule H1975 e A549, usando un costrutto lentivirale e sotto-regolato
nelle cellule PC9, usando un inibitore di miRNA
– Sono stati analizzati campioni prelevati da 141 pazienti con NSCLC avanzato;
l’espressione di miR-200c e le mutazioni di EGFR sono state esaminate rispettivamente
mediante qRT-PCR e metodica ARMS (Amplification Refractory Mutation Systems)
• Principali risultati
– È stata osservata un’associazione tra l’espressione di miR-200c, il fenotipo epiteliale e la
sensibilità ai TKI; nelle cellule A549 e H1975, l’aumento dell’espressione di miR-200c
sovra-regolava l’espressione di E-caderina e sotto-regolava quella di ZEB1, vimentina,
pERK e pAKT. La sovra-regolazione di miR-200c aumentava la sensibilità a gefitinib delle
cellule A549 primariamente resistenti
Li et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.05)
Elevata espressione di miR-200c ed EGFR-TKI: risultati
• Principali risultati (continua)
– Tra i pazienti con NSCLC dei quali erano disponibili campioni, quelli con mutazioni di
EGFR trattati con terapia mirata in seconda o terza linea hanno mostrato una PFS di
12 mesi rispetto a 1,8 mesi dei pazienti con EGFR wild-type (p<0,0001; tabella)
– Un’elevata espressione di miR-200c è risultata positivamente associata a una PFS più
lunga nel NSCLC con EGFR wild-type (HR 0,375; IC 95% 0,198, 0,712; p=0,003)
– L’ORR è risultato maggiore nei pazienti con espressione di miR-200c più elevata
Regressione di Cox della PFS
HR
IC 95%
Valore di P
Stato di EGFR
0,303
0,190–0,483
<0,0001
Espressione di miR-200c
0,635
0,414–0,974
0,038
• Principali conclusioni
– Risulta che miR-200c ha come bersaglio ZEB1 e quindi regola EMT nelle linee cellulari di
NSCLC
– La sovra-regolazione sperimentale dell’espressione ectopica di miR-200c ha parzialmente
ripristinato la sensibilità a gefitinib
– L’espressione di miR-200c potrebbe essere un biomarker predittivo nei pazienti con
NSCLC ed EGFR wild-type che ricevono EGFR TKI e merita ulteriori studi
Li et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.05)
O01.06 Variazione dinamica nei livelli plasmatici di DNA con mutazione di EGFR
in risposta alla terapia di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole
cellule in stadio avanzato (NSCLC) – Mok T et al
• Obiettivo dello studio
–
Indagare la variazione quantitativa dinamica del DNA con mutazione di EGFR (pEGFRmut)
durante la terapia di prima linea del NSCLC, nonché l’utilità diagnostica di pEGFRmut in
pazienti con metastasi in organi distanti (che hanno presumibilmente livelli elevati di DNA nel
plasma)
• Tipo/disegno dello studio
–
–
Utilizzando FFPET e campioni di plasma di 451 pazienti dello studio FASTACT 2, un test
retrospettivo per la mutazione di EGFR è stato eseguito al basale, e nel plasma dopo il terzo
ciclo (C3) e a progressione tumorale (secondo i criteri RECIST)
I pazienti erano trattati con chemioterapia (gemcitabina più carboplatino o cisplatino) più
erlotinib o con la sola chemioterapia
• Principali risultati
–
–
–
–
Erano disponibili risultati completi da campioni di plasma per 305 pazienti; campioni sia tumorali
sia plasmatici erano disponibili per 238 pazienti
La sensibilità, la specificità e la concordanza globale tra campioni tumorali e plasmatici sono
risultate pari rispettivamente al 75%, 96% e 88%
Si è osservato un maggiore incremento “di rimbalzo” del numero di copie di pEGFRmut a
progressione tumorale nei pazienti trattati con chemioterapia rispetto a chemioterapia + erlotinib
Un pEGFR positivo al basale seguito da un pEGFR negativo a C3 è risultato associato a migliori
outcome; viceversa, i pazienti positivi al basale e ancora positivi a C3 hanno fatto registrare
outcome sfavorevoli
Mok et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.06)
Livelli plasmatici di DNA con mutazione di EGFR
nel NSCLC: risultati
• Principali risultati (continua)
–
Outcome in funzione dello stato di pEGFRmut a C3 e del braccio di trattamento (tutti i pazienti erano
pEGFR-positivi al basale [n=122])
ORR
pEGFR mut+ a C3
GC+P (n=33)
GC+E (n=9)
pEGFR mut– a C3
GC+P (n=23)
GC+E (n=57)
PFS
OS
24,2%
66,7%
Mediana, mesi
6,8
7,8
Mediana, mesi
18,8
17,7
OR = 6,25
(IC 95% 1,26, 30,90)
HR = 0,38
(IC 95% 0,17, 0,90)
HR = 0,98
(IC 95% 0,40, 2,42)
26,1%
82,5%
Mediana, mesi
7,8
16,6
Mediana, mesi
26,3
32,4
OR = 13,32
(IC 95% 4,20, 42,23)
HR = 0,23
(IC 95% 0,13, 0,41)
HR = 0,61
(IC 95% 0,31, 1,21)
• Principali conclusioni
–
–
–
I livelli plasmatici di DNA totale e di DNA specifico per la mutazione di EGFR si riducono a C3 ma
aumentano di nuovo al momento della progressione
Nei pazienti trattati con chemioterapia + erlotinib in prima linea, la positività a pEGFR sia al basale sia a
C3 è risultata predittiva di OS e PFS peggiori
Lo stato mutazionale di pEGFR a C3 potrebbe essere un biomarker predittivo nei pazienti EGFR mut+
trattati con EGFR TKI in prima linea e merita ulteriori studi
Mok et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.06)
PL03.01 Probabilità di carcinoma polmonare in soggetti con
noduli polmonari individuati mediante TC – Horeweg N et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
Valutare l’algoritmo attualmente raccomandato (basato sui criteri di Fleischner) e una nuova proposta di
algoritmo (basato sulla probabilità di comparsa del carcinoma polmonare) per il trattamento di noduli
polmonari/carcinoma polmonare
Tipo/disegno dello studio
– La probabilità di carcinoma polmonare è stata determinata in base a diametro, volume e tempo di
raddoppio del volume (VDT) dei noduli non calcificati per cui erano disponibili dati nel trial NELSON
(European lung cancer screening); il follow-up è stato di 2 anni
– I risultati relativi ai noduli sono stati correlati alle diagnosi di carcinoma polmonare nel registro
nazionale dei tumori
Principali risultati
– Lo screening con TC ha individuato 9681 noduli non calcificati in 7155 soggetti olandesi
Probabilità di carcinoma polmonare
NEGATIVA*
INDETERMINATA
POSITIVA
Volume del nodulo <100 mm³
(≤0,7%) o diametro trasversale
massimo <5 mm (≤0,6%)
Volume del nodulo ≥100–300 mm³
(1,5–5,8%) o diametro
≥5–10 mm (0,4–2,9%);
Ulteriore stratificazione per VDT:
0,0–1,0% per VDT >600 giorni,
4,1% per VDT 400–600 giorni,
6,7–25,0% per VDT <400 giorni
Volume del nodulo ≥300 mm³
(8,9–25,7%) o diametro ≥10 mm
(11,1–31,6%),
anche con VDT prolungati
*Probabilità non significativamente diversa dai soggetti senza
noduli (0,4%)
Horeweg et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.01)
Probabilità di carcinoma polmonare in soggetti con
noduli polmonari individuati mediante TC: risultati
• Principali risultati
– L’aumento dei valori soglia raccomandati per il diametro ridurrebbe il numero
degli esami TC necessari, pur mantenendo costante o migliorando lievemente
la sensibilità (93,9% vs. 92,4%) e la specificità (91,8% vs. 89,2%)
• Portare la soglia di grandezza del nodulo da 4 mm a 5 mm per un risultato
indeterminato e da 8 mm a 10 mm per un risultato positivo ridurrebbe il numero di
esami TC di follow-up (da 29,8% a 22,2%) e il numero di procedure diagnostiche
aggiuntive (da 11,6% a 9,1%)
• Principali conclusioni
– I piccoli noduli (diametro <5 mm o volume <100 mm³) non sono predittivi di
carcinoma polmonare
– La valutazione del VDT mediante TC di follow-up è consigliata solo per i
pazienti con noduli di grandezza intermedia (diametro da <5 mm a 10 mm;
volume 100–300 mm3)
– Una valutazione diagnostica immediata è necessaria per i pazienti con noduli di
grandi dimensioni (diametro ≥10 mm o volume ≥300 mm³)
Horeweg et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.01)
PL03.07 Il trattamento con terapie mirate ai driver oncogenici migliora
la sopravvivenza in pazienti con carcinoma polmonare: risultati del
Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) – Kris MG et al
• Obiettivo dello studio
– Effettuare lo screening per adenocarcinoma polmonare metastatico e identificare
alterazioni geniche; utilizzare i risultati per iniziare terapie mirate e valutare gli outcome
dei pazienti
• Tipo/disegno dello studio
– Pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico sono stati arruolati in 14 centri del
Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC)
– Analisi multiplex sono state effettuate sui campioni tumorali per rilevare mutazioni attivanti
in 10 geni noti come driver oncogenici
• Principali risultati
LCMC: frequenza di driver oncogenici
Analisi di tutti i 10 driver in 733 campioni
– In totale, 1007 campioni sono stati
analizzati per almeno un gene
e 733 per tutti i 10 geni
– Un driver oncogenico era
presente in 622 (63%) campioni
Kris et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.07)
Lung Cancer Mutation Consortium: risultati
• Principali risultati (continua)
Sopravvivenza mediana (%)
5
Sopravvivenza mediana per driver e terapia mirata
4
3
2
1
0
• Principali conclusioni
–
–
Driver +
terapia diretta al
genotipo
(n=264)
Driver senza
terapia diretta al
genotipo (n=313)
Nessun
driver
(n=361)
Driver oncogenici attivabili sono stati identificati nel 63% dei tumori e possono definire gruppi di pazienti
dal decorso clinico ben distinto
In questo studio si è dimostrato che l’uso di terapie mirate verso specifici driver oncogenici migliora la
sopravvivenza in pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico, pur tenendo presente il rischio
di un significativo squilibrio tra gruppi (per esempio, comorbilità e PS? Disponibilità della terapia
mirata? Età? Successive linee di trattamento?)
• Le analisi multiplex sono risultate utili nella scelta del trattamento e il 28% dei pazienti ha ricevuto
una terapia mirata
Kris et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.07)
O04.01 Identificazione di CD74-NRG1, un nuovo gene di fusione
ricorrente nell’adenocarcinoma polmonare invasivo mucinoso di
soggetti mai fumatori – Fernandez-Cuesta L et al
• Obiettivo dello studio
– Identificare ulteriori alterazioni genomiche chinasiche in pazienti mai fumatori con
adenocarcinoma polmonare, per individuare bersagli terapeutici
• Tipo/disegno dello studio
– È stato effettuato il sequenziamento del trascrittoma in 25 campioni prelevati da soggetti
mai fumatori nei quali erano assenti mutazioni di KRAS o EGFR
• Principali risultati
– In cinque casi di adenocarcinoma polmonare invasivo mucinoso in stadio I, è stato
identificato un nuovo trascritto chimerico con fusione di CD74 al dominio EGF-simile
dell’isoforma NRG1 III-β3, che ha determinato l’espressione del dominio EGF-simile in
tessuto tumorale altrimenti NRG1-negativo
– La proteina di fusione CD74-NRG1 invia segnali attraverso il complesso recettoriale
ERBB2-ERBB3, provocando l’attivazione della via di PI3K-AKT
• Principale conclusione
– CD74-NRG1 è un nuovo gene di fusione ricorrente oncogenico, associato
all’adenocarcinoma polmonare invasivo mucinoso in stadio I in soggetti mai fumatori, e
potrebbe fornire una potenziale opportunità terapeutica
Fernandez-Cuesta et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O04.01)
O04.03 Mutazioni oncogeniche e nuove fusioni di trascritti in
adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori – Jen J et al
• Obiettivo dello studio
–
Indagare le alterazioni genetiche tumore-specifiche (comuni mutazioni oncogeniche e fusioni di trascritti)
in adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori inseriti nel Mayo Clinic Epidemiology and Genetics
of Lung Cancer Research Program
• Tipo/disegno dello studio
–
Campioni prelevati da 89 pazienti con adenocarcinoma polmonare, mai fumatori, sono stati esaminati
mediante un’analisi multiplex messa a punto per individuare 187 mutazioni in 10 oncogeni attivabili
–
Le fusioni di trascritti sono state identificate mediante sequenziamento NextGen
–
Per verificare le nuove fusioni sono stati impiegati PCR con trascrittasi inversa, FISH e IHC
• Principali risultati
–
In totale, in 64 tumori era presente almeno uno degli oncogeni analizzati che coinvolgevano EGFR;
12 avevano una mutazione che interessava due dei dieci geni analizzati e 9 avevano una fusione di
trascritti coinvolgente un oncogene; degli 89 campioni studiati, 70 avevano almeno una mutazione di cui
era nota la risposta alla terapia mirata
–
RNAseq ha identificato cinque fusioni di trascritti in 20 tumori analizzati: due fusioni già note (EZR-ROS1
e KIF5B-RET) e tre nuove fusioni coinvolgenti i geni SND1-BRAF, EML4-BIRC6 e GMEB2-TERT
•
Lo screening di tutti gli 89 campioni ha identificato 3 tumori con identica fusione di trascritti
SND1-BRAF, due dei quali presentavano anche una mutazione del gene EGFR (S768I) e uno
mostrava una mutazione del gene ERBB2 (M774_A775ins)
Jen et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O04.03)
Nuove fusioni di trascritti in adenocarcinomi polmonari di
soggetti mai fumatori: risultati
• Principali risultati (continua)
7q32
7q34
– Struttura genetica della fusione SND1-BRAF (figura)
Cromosoma 7
SND1
1
9
10
BRAF
24
18
3
2
1
SND1-BRAF
1–9
2148bp
716AA
2–18
1255bp
343AA
– La proteina BRAF di fusione sovra-regola i suoi bersagli a valle, le proteine MEK ed ERK
• Principali conclusioni
– Quasi l’80% degli adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori presenta ≥1
mutazione genetica in un gene che può fungere da bersaglio della terapia
– Nell’adenocarcinoma polmonare è stata identificata una fusione di trascritti SND1-BRAF;
tale fusione era presente in tumori che mostravano anche mutazioni di EGFR o ERBB2
Jen et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O04.03)
O05.01 Trial DANTE, studio randomizzato di screening del
carcinoma polmonare con TC spirale: risultati a 7 anni
– Infante MV et al
Studio prospettico, randomizzato
Obiettivo: Confrontare gli effetti dello screening con TC spirale vs. nessuno screening sulla
mortalità per carcinoma polmonare in una popolazione ad alto rischio
Principali criteri di inclusione
• Sesso maschile
• Età 60–75 anni
• Fumatori, >20 pack-anno
(n=2811)
Endpoint primario
• Mortalità per carcinoma polmonare
Screening con
TC spirale a bassa dose,
ripetuta ogni anno
(n=1403)
PD
Controlli (nessuno
screening, solo visita
annuale) (n=1408)
PD
R
Endpoint secondari
• Incidenza, stadio e resecabilità del
carcinoma
Infante et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O05.01)
Trial DANTE: risultati
• Principali risultati
–
A novembre 2012
• Completato un follow-up di 13.541 anni-persona: follow-up mediano 75,5 mesi per il gruppo TC
spirale (1255 pazienti valutabili) e 73,1 mesi per il gruppo di controllo (n=1195)
• Deceduti 301 pazienti, 163 (12,8%) nel gruppo TC spirale e 138 (11,5%) nel gruppo di controllo
100
Distribuzione degli stadi del
carcinoma polmonare
80
NA
I
II-III
IV
51
60
3
16
40
26
16
23
26
20
0
• Principali conclusioni
–
–
LDCT
CTRL
DANTE
34
52
31
47
29
13
13
9
4
5
LDCT
CTRL
Trial danese
39
23
LDCT
CXR
NLST /10
Fra i vari trial di screening vi sono differenze nell’esposizione al fumo e nell’età media. In particolare,
nello studio DANTE l’età è più alta che negli altri trial
È stato osservato un elevato numero di eventi, il 28% dei quali non attribuibile a una causa specifica
Infante et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O05.01)
O08.07 Modelli di xenotrapianto paziente-derivato di carcinoma polmonare non
a piccole cellule (NSCLC) primario per studi meccanicistici della resistenza alla
terapia con inibitore della EGFR tirosina chinasi – Mascaux C et al
• Obiettivo dello studio
–
Indagare la rilevanza clinica (correlare genotipo del paziente e risposta, identificare marker o
meccanismi di resistenza) dell’utilizzo di modelli di xenotrapianto paziente-derivato di carcinoma
polmonare primario con mutazioni di EGFR
• Tipo/disegno dello studio
–
In topi SCID non obesi diabetici è stato effettuato il trapianto di NSCLC in stadio precoce
resecato chirurgicamente. Quando i tumori erano di ~6 mm di diametro, è stata iniziata la
terapia con EGFR TKI (gavage p.o. giornaliero per erlotinib 50 mg/kg e dacomitinib 3 mg/kg più
cetuximab i.p. 50 mg/kg settimanale)
• Principali risultati
–
Sono stati realizzati con successo tre modelli di xenotrapianto
–
Il modello 148 (mutazione di L858R) ha evidenziato una resistenza intrinseca a tutti i trattamenti
•
–
Il tumore era stato prelevato a un paziente trattato pre-operatoriamente con erlotinib, senza risposta;
dopo la chirurgia è avvenuta una recidiva e non è stata effettuata alcuna ulteriore terapia con TKI
Il modello137 (mutazione con delezione dell’esone19 E746-A750) ha mostrato una risposta
completa a erlotinib e dacomitinib; tuttavia nel sito del trapianto rimanevano cellule tumorali
vitali
•
Il paziente corrispondente ha successivamente sviluppato recidiva di malattia e ha risposto a
gefitinib in terza linea
Mascaux et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O08.07)
Uso di modelli di xenotrapianto per studi meccanicistici della
resistenza alla terapia con inibitore della EGFR tirosina chinasi:
risultati
• Principali risultati (continua)
– Il modello 164 (duplice mutazione, con delezione dell’esone19 L747-T751/mutazione di
T790M) non ha mostrato risposta a erlotinib, ma ha risposto al solo cetuximab; la crescita
tumorale si è stabilizzata provvisoriamente con dacomitinib, ma dopo 2 settimane di
trattamento si è osservata una progressiva crescita. La resistenza è risultata reversibile
ogni volta che il tumore dacomitinib-resistente è stato propagato in assenza del farmaco in
nuovi animali
•
Il paziente corrispondente ha sviluppato una recidiva dopo l’intervento chirurgico e non ha risposto
al trattamento di seconda linea con erlotinib
• Principali conclusioni
– I modelli di xenotrapianto paziente-derivato di carcinoma polmonare primario potrebbero
rispecchiare meglio di altri modelli il comportamento clinico del tumore
– Questi modelli possono essere utilizzati per studiare i meccanismi di resistenza alle
terapie mirate e per sperimentare innovative strategie terapeutiche che potrebbero
migliorare l’efficacia del trattamento
Mascaux et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O08.07)
MO10.01 Analisi genomica integrativa e comparativa del
carcinoma polmonare a cellule squamose in pazienti est-asiatici
– Park K et al
• Obiettivo dello studio
–
Identificare alterazioni genomiche somatiche del carcinoma polmonare a cellule squamose
(SqCC) in pazienti coreani
• Tipo/disegno dello studio
– È stato effettuato il sequenziamento esomico completo utilizzando il DNA di 104 campioni di
SqCC polmonare e DNA normale corrispondente; in un sotto-gruppo di campioni sono state
eseguite analisi del numero di copie e analisi del trascrittoma
• Principali risultati
– Questa coorte di pazienti coreani ha mostrato un carico mutazionale molto elevato, con una
media di 261 mutazioni somatiche esoniche per tumore e uno spettro mutazionale che indicava
esposizione a fumo di sigaretta
– Sono stati identificati sette geni che evidenziavano arricchimento statistico per una mutazione:
TP53, RB1, PTEN, NFE2L2, KEAP1, MLL2 e PIK3CA; uno spettro di alterazioni analogo a
questa popolazione è stato osservato in una popolazione nord-americana
– È stata individuata la presenza ripetuta della nuova fusione terapeuticalmente attivabile FGFR3TACC3 nel SqCC polmonare
• Principale conclusione
– Il sequenziamento esomico completo del SqCC polmonare di pazienti coreani ha permesso
l’identificazione di almeno sette alterazioni molecolari – oltre alla scoperta di una nuova fusione
FGFR3-TACC3 – che possono rappresentare potenziali bersagli attivabili per strategie mirate
Park et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.01)
MO10.02 Aggiornamento sulla genotipizzazione del carcinoma polmonare
non a piccole cellule (NSCLC) in America Latina: Latin-American
Consortium for the Investigation of Lung Cancer (CLICaP) – Martin C et al
• Obiettivo dello studio
–
Determinare la frequenza di mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC in America Latina
• Tipo/disegno dello studio
–
Dalle biopsie polmonari di pazienti con NSCLC in Argentina, Colombia, Messico e Perù è stato
estratto il DNA genomico, ed è stato eseguito il sequenziamento diretto dei geni EGFR (esoni
18 e 21)
• Principali risultati
–
Sono stati arruolati in totale 4605 pazienti
–
Una mutazione di EGFR è stata rilevata in 1176 pazienti (25,5%, IC 95% 24,2, 26,7)
Proporzione (%)
60
Frequenza di mutazioni di EGFR nel NSCLC per Paese
51.1
40
33.6
20
24.7
14.4
0
Argentina
Colombia
Messico
Perù
Martin et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.02)
Genotipizzazione del NSCLC in America Latina: risultati
• Principali risultati
Età (anni)
≤60
≥60
Sesso
Femminile
Maschile
Istologia
Adenocarcinoma
LCC
NOS/non differenziato
SCC
Fattore di esposizione
Fumatore
Mai fumatore
Etnia
Caucasica
Ispanica
Nera
NA
KRAS
Positivo
Negativo
Mutazione di EGFR
EGFR wild type
Valore di P
20,1
20,9
78,9
79,1
0,895
29,8
16,7
70,2
83,3
<0,001
23,8
21,4
20,5
7,5
76,2
78,6
79,5
92,5
15,6
25,8
84,4
72,4
13
35,4
0
29,9
87
64,6
100
77,1
3,3
16,9
96,7
83,1
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
• Principale conclusione
–
La frequenza di mutazioni di EGFR in pazienti latino-americani con NSCLC è intermedia tra la
frequenza osservata nelle popolazioni caucasiche e asiatiche; questo dato può essere correlato a
un’origine etnica comune o alla suscettibilità genetica alle sostanze cancerogene
Martin et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.02)
MO10.06 Eterogeneità inter-tumorale rivelata dall’analisi integrativa della
profilazione mirata di mutazioni somatiche e delle alterazioni del numero di
copie sull’intero genoma nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non
squamoso – Shao-Weng Tan D et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
Indagare il potenziale impatto clinico dell’eterogeneità genomica (concomitanti mutazioni e alterazioni
del numero di copie) nell’ambito di sottotipi molecolari di NSCLC in pazienti di Singapore e Parigi
Tipo/disegno dello studio
– Mediante il sistema analitico MassARRAY LungCarta™ si sono esaminati adenocarcinomi o carcinomi
a grandi cellule in stadio I; sono state analizzate 214 mutazioni in 26 oncogeni e geni oncosoppressori
Principali risultati
– Nei 230 tumori esaminati sono state rilevate 185 mutazioni; 138 (60%) avevano ≥1 mutazione, 97
(42,2%) avevano singole mutazioni in singoli geni, 36 (15,7%) avevano due mutazioni, 4 (2,2%)
avevano tre mutazioni e 1 (0,4%) aveva quattro mutazioni
– Le mutazioni più frequenti sono mostrate nelle illustrazioni qui sotto
Parigi (n=139)
Singapore (n=91)
ERBB2, 2,
2%
PIK3CA, 2,
2%
Ignota, 12,
13%
KRAS, 10,
11%
Ignota, 44
32%
STK11, 9,
10%
EGFR, 35,
39%
MET, 13,
14%
TP53, 8,
9%
BRAF, 2,
1%
KRAS, 44,
32%
AKT, 1,
1%
EGFR, 14,
10%
PIK3CA, 6,
4%
STK11, 4,
3%
TP53, 21,
15%
MET, 3,
2%
Shao-Weng Tan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.06)
Eterogeneità inter-tumorale nel NSCLC non squamoso:
risultati
• Principali risultati (continua)
–
Si è osservata una prognosi peggiore per i pazienti con ≥1 mutazione, quelli con specifiche mutazioni
somatiche (es. PIK3CA, figura a sinistra) e quelli sia con mutazione di KRAS sia con rilevante alterazione del
numero di copie (perdita di copie di 3q22.3), ma non per quelli con la sola mutazione di KRAS (figura a destra)
0,4
0,6
0,6
0,8
0,8
1
1
Stato mutazionale per KRAS
0,4
p=0,024
Senza mutazione di PIK3CA
Con mutazione di PIK3CA
12
24 36 48 60 72 84
Tempo dalla chirurgia (mesi)
• Principali conclusioni
p=0,155
0,2
0,2
Sopravvivenza globale (%)
Stato mutazionale per PIK3CA
96
Senza mutazione di KRAS
Con mutazione di KRAS
12
24
36
48
60
72
84
96
Tempo dalla chirurgia (mesi)
–
Nell’ambito dei sottotipi molecolari esiste una significativa eterogeneità inter-tumorale, e integrando questi
dataset si possono identificare sottogruppi di pazienti con outcome clinici distinti
–
I saggi su singoli geni non sono adeguati per una precisa stratificazione dei pazienti; questo risultato ha
implicazioni per le future strategie terapeutiche di combinazione
Shao-Weng Tan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.06)
MO10.07 Analisi dello stato di ALK mediante immunoistochimica e FISH
(fluorescence in-situ hybridization) in pazienti con adenocarcinoma
polmonare nella coorte ETOP Lungscape – Kerr KM et al
• Obiettivo dello studio
– Caratterizzare lo stato di ALK in pazienti con adenocarcinoma polmonare primario resecato
• Tipo/disegno dello studio
– Sono stati selezionati nel database LungScape della European Thoracic Oncology Platform
(ETOP) casi di adenocarcinoma con >2 anni di follow-up clinico (n=1281)
– Lo stato di ALK è stato determinato mediante immunoistochimica (IHC) e FISH
(fluorescence in-situ hybridization)
– I casi positivi al test sono stati appaiati (1:2), per stadio, sesso, stato di fumatore, centro
partecipante, anno della chirurgia ed età, con casi negativi al test
• Principali risultati
– In totale, il 34,1% dei casi IHC-positivi (n=82) era FISH-positivo; viceversa, nessuno dei
casi IHC-negativi era FISH-positivo
– La sensibilità della FISH è stata dell’87% per IHC 3+. Dei 54 casi IHC-positivi/FISHnegativi, la maggior parte era IHC 1+ (75,9%), seguita da IHC 2+ (18,5%) e IHC 3+ (5,5%)
– Dei casi IHC-positivi con H-score >120, il 96% era FISH-positivo, mentre tra quelli con
H-score <120 solo il 5,4% era FISH-positivo
Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.07)
Associazione di IHC e FISH con gli outcome clinici: risultati
Nei casi con ALK IHC-positivo
il rischio di un evento si riduce del:
32% per RFS (p=0,03)
36% per OS (p=0,02)
39% per TTR (p=0,02)
Analisi multivariata:
fumatori ed ex fumatori
hanno un rischio di morte più elevato
rispetto ai mai fumatori
Lo stato di ALK determinato
mediante IHC è un predittore
significativo di RFS, OS e TTR
nei modelli multivariati
Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.07)
Associazione di IHC e FISH con gli outcome clinici: risultati
• Principali risultati (continua)
– Nel gruppo con ALK IHC-positivo vi era un numero di non fumatori significativamente
maggiore (29,3%) rispetto al gruppo IHC-negativo (18,3%, p=0,011)
– Nei casi IHC-positivi il rischio di un evento è risultato ridotto del 32% per quanto riguarda
la sopravvivenza libera da recidiva (p=0,03) e del 38% sia per il tempo alla recidiva
(p=0,02) sia per la OS (p=0,016)
– IHC-ALK risulta un predittore significativo di sopravvivenza libera da recidiva, tempo alla
recidiva e OS
– Una OS significativamente maggiore è stata osservata nei casi IHC-positivi (HR 0,59;
p=0,04) e FISH-positivi (HR 0,34; p=0,03) delle coorti appaiate, ma non si è rilevata
un’associazione significativa con la sopravvivenza a 3 anni
• Principali conclusioni
– Tra i pazienti con adenocarcinoma polmonare primario resecato, il 6,4% apparteneva al
gruppo con ALK IHC-positivo
•
La colorazione IHC 3+ (prevalenza 1,8%) ha indicato una probabilità dell’87% di FISH-positività
per ALK
– La IHC-positività per ALK è risultata più frequente nei non fumatori ed è stata associata a
migliori outcome clinici
Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.07)
MO11.01 Tomografia a emissione di positroni nello screening del
carcinoma polmonare: risultati a 6 anni – Veronesi G et al
•
Obiettivo dello studio
–
•
•
Valutare l’utilità dello screening con TC/PET nella caratterizzazione di noduli indeterminati nel carcinoma
polmonare
Tipo/disegno dello studio
–
Nello studio di screening COSMOS, della durata di 10 anni, è stata effettuata una TC a bassa dose annuale in
soggetti asintomatici ad alto rischio (≥20 pack-anno, età ≥50 anni)
–
I noduli ≤5,0 mm sono stati rivalutati dopo un anno con TC a bassa dose; i noduli tra 5,1 e 8,0 mm sono stati
rivalutati dopo tre mesi con TC a bassa dose e i noduli >8,0 mm sono stati rivalutati con TC/PET (tranne quelli
considerati benigni)
–
Gli outcome sono stati basati sui risultati patologici della chirurgia o sui riscontri al follow-up
Principali risultati
–
In totale, sono stati arruolati nello studio 5203 soggetti; 383 noduli sono stati identificati in 351 pazienti
–
Nel differenziare i noduli benigni da quelli maligni, la precisione, la specificità e la sensibilità globale della
TC/PET sono state del 76%, 89% e 64%
•
•
Per i noduli di diametro ≥15 mm la sensibilità è stata dell’87% e la specificità del 73%; la sensibilità è
risultata bassa per i noduli indagati alla ripetizione annuale della TC vs. la TC al basale (p<0,0001,
sensibilità 30–71%) e per i noduli non solidi vs. quelli solidi (p<0,0001; sensibilità 22% vs. 79%)
Principale conclusione
–
Per la valutazione dei noduli individuati durante lo screening, la TC/PET è una tecnica diagnostica a elevata
sensibilità per i noduli solidi e quelli >15 mm; per i noduli sub-solidi la sensibilità della TC/PET è bassa e
sarebbe preferibile usare altri test diagnostici (es. tempo di raddoppio del volume e caratteristiche alla TC)
Veronesi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO11.01)
MO12.02 Associazione tra profili di espressione genica e outcome clinico del trattamento
a base di pemetrexed in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non
squamoso avanzato: risultati esplorativi di uno studio di fase II – Kerr KM et al
• Obiettivo dello studio
–
Indagare il rapporto tra espressione genica e outcome clinico in pazienti con NSCLC non squamoso
trattati con pemetrexed
• Tipo/disegno dello studio
–
In uno studio di fase II pazienti con NSCLC non squamoso (stadio IIIB/IV), naïve al trattamento, hanno
ricevuto 4 cicli di pemetrexed/cisplatino in prima linea; coloro che non hanno mostrato progressione di
malattia hanno ricevuto la terapia di mantenimento con pemetrexed
–
È stata effettuata la profilazione dell’espressione genica ed è stata determinata l’espressione della
timidilato sintetasi (TS); il rapporto tra profilo genico e PFS/OS è stato analizzato mediante modelli di
rischio proporzionale di Cox
• Principali risultati
–
Su 70 biopsie, sono risultati disponibili 51 campioni, e 9 geni (su 1030) erano significativamente
associati sia alla PFS sia alla OS (p<0,01 non corretto)
–
Cinque di questi geni (C16orf89, NAPSA, SFTPB, AQP4 e NKX2-1 (TTF-1)) sono risultati
negativamente correlati in modo significativo all’espressione della TS nucleare (p<0,01 non corretto)
• Principale conclusione
–
La profilazione esplorativa dell’espressione genica ha identificato 9 geni significativamente associati a
PFS e OS, che tuttavia non devono essere considerati prognostici o predittivi; i risultati non forniscono
evidenze che consiglino di modificare l’attuale approccio basato sull’istologia al trattamento con
pemetrexed
Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO12.02)
MO15.05 Mutazione oncogenica di ARAF
nell’adenocarcinoma polmonare – Carbone DP et al
• Obiettivo dello studio
– Indagare le “risposte outlier” in un paziente con adenocarcinoma polmonare in stadio
avanzato nel quale il trattamento con sorafenib ha avuto successo
• Tipo/disegno dello studio
– Sono stati effettuati il sequenziamento dell’intero genoma e il sequenziamento dell’RNA su
campioni di tumore primario e di tessuto sano di un paziente che ha mostrato remissione
completa e remissione radiografica per 5 anni dopo trattamento con sorafenib
• Principali risultati
– Il paziente non presentava mutazioni in driver oncogenici (KRAS, EGFR, ERBB2, BRAF,
PIK3CA), oncosoppressori noti (TP53, CDKN2A, RB1, NF1 o ATM) né bersagli “canonici”
di sorafenib (Raf-1, BRAF, MEK, ERK, PDGFRB, FLT3, VEGFR1-3, RET, KIT, FGFR1)
– È stata identificata una mutazione somatica, ARAF S214C, espressa a livelli elevati
– È stato dimostrato che i geni ARAF mutati transformano le cellule umane immortalizzate
dell’epitelio delle vie aeree e sono associati alla sensibilità in vitro a sorafenib
• Principali conclusioni
– Questa mutazione di ARAF potrebbe essere un nuovo driver oncogenico e un indicatore
di risposta a sorafenib nell’adenocarcinoma polmonare in stadio avanzato
– ARAF rappresenta un’alterazione somatica (rara) potenzialmente attivabile
Carbone et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO15.05)
MO15.06 Studio prospettico con base in internet di pazienti con carcinoma
polmonare che presentano EGFR T790M al basale per identificare i portatori
della linea germinale e caratterizzare il rischio familiare – Oxnard GR et al
• Obiettivo dello studio
–
Identificare pazienti e famiglie portatori di mutazioni di EGFR nella linea germinale allo scopo di
caratterizzare il fenotipo e il rischio di cancro
• Tipo/disegno dello studio
–
Studio prospettico che ha arruolato tre coorti: 1) soggetti con cancro EGFR T790M-positivo (esclusa
T790M acquisita); 2) soggetti con parenti di primo o secondo grado che sono portatori noti nella linea
germinale; 3) soggetti che sono già portatori noti di una mutazione di EGFR nella linea germinale
–
Nei soggetti portatori di una mutazione di EGFR nella linea germinale è stata effettuata una TC torace;
sono state esaminate la prevalenza e le caratteristiche dei noduli. Sui campioni tumorali sono stati
eseguiti un esame patologico e analisi genetiche avanzate
• Principali risultati
–
Attualmente 70 soggetti sono stati sottoposti a screening in remoto attraverso il sito web; 16 sono
eligibili e 13 sono stati arruolati da 9 famiglie
–
Dei quattro soggetti studiati con carcinoma polmonare e T790M nella linea germinale, solo due hanno
parenti di primo grado con carcinoma polmonare
• Principali conclusioni
–
I dati preliminari indicano che alcuni individui sono ad alto rischio
–
È stata reclutata una coorte di soggetti e si programma di studiare 100 pazienti nell’arco di 3 anni per
chiarire la storia naturale e il rischio associato a questa sindrome oncologica familiare
Oxnard et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO15.06)
MO16.06 Caratterizzazione clinica, strutturale e biochimica
delle mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 nel
carcinoma polmonare – Costa DB et al
•
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Chiarire le modalità della resistenza o della risposta agli EGFR TKI nei carcinomi con mutazioni di EGFR
Tipo/disegno dello studio
– Sistemi in vitro, modelli strutturali e dati clinici relativi alle mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 sono
stati analizzati per evidenziare schemi di resistenza o di risposta
Principali risultati
– Sono state selezionate tre mutazioni entro l’elica C e 4 mutazioni dopo l’elica C; quasi tutte le inserzioni
nell’esone 20 sono risultate resistenti a gefitinib o a erlotinib
• Le mutazioni post-elica favorivano la conformazione attiva, non alteravano il sito di legame con l’ATP di
EGFR ed erano meno sensibili rispetto alle mutazioni EGFR TKI-sensibili
• I tassi di risposta a gefitinib o a erlotinib in pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR con inserzioni
nell’esone 20 sono stati significativamente più elevati per A763_Y764insFQEA (2/3; 66,6%) in confronto a
tutte le altre mutazioni entro l’elica C o dopo di essa (0/17, 0%; p=0,0158)
Principali conclusioni
– Le mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 che interessano aminoacidi entro l’elica C o dopo di essa
(da Y764 a V774) vanno classificate come non sensibilizzanti agli EGFR TKI reversibili (gefitinib ed erlotinib)
– Solo una mutazione di EGFR con inserzione nell’esone 20 (A763_Y764insFQEA) può essere inibita da dosi
clinicamente utilizzabili di gefitinib ed erlotinib
– Una mutazione EGFR TKI-insensibile (D770_N771insNPG) ha evidenziato una chinasi attiva con sito di
legame con l’ATP inalterato, che ha determinato una mancanza di risposta agli EGFR TKI
– L’assenza di alterazioni strutturali presso il sito di legame con l’ATP nelle tipiche inserzioni nell’esone 20 di
EGFR potrebbe indicare che sarà difficile sviluppare EGFR TKI che siano selettivi vs. il recettore dell’EGFR
wild-type in questi mutanti
Costa et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO16.06)
O17.01 Utilità prognostica e predittiva di una nuova classificazione IASLC/ATS/ERS
dell’adenocarcinoma polmonare in un’analisi cumulata di quattro trial con
chemioterapia adiuvante: uno studio LACE-Bio – Brambilla EM et al
• Obiettivo dello studio
– Indagare l’utilità prognostica di un nuovo sistema di classificazione
IASLC/ATS/ERS in pazienti con adenocarcinoma polmonare invasivo
• Tipo/disegno dello studio
– Review cumulata dei dati di 4 trial clinici nello studio LACE-Bio
– La diagnosi istologica è stata analizzata e i tumori sono stati classificati in uno di
cinque sottotipi, in funzione del tipo di accrescimento predominante, e poi in tre
sottogruppi (LEP, ACN+PAP e MPP+SOL)
– L’outcome primario era l’OS; gli outcome secondari includevano la DFS e la
DFS specifica (DFS senza decessi correlati al cancro)
• Principali risultati
– Sono stati analizzati i dati di 1766 pazienti
– Le analisi univariate hanno evidenziato significative differenze tra i cinque
sottotipi in termini di DFS e DFS specifica (p=0,02), ma non di OS (p=0,19)
ACN, acinare; LEP, lepidico; MPP, micropapillare;
PAP, papillare; SOL, solido
Brambilla et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O17.01)
Uso del nuovo sistema di classificazione
dell’adenocarcinoma: risultati
• Principali risultati (continua)
– L’utilità prognostica e predittiva del tipo di accrescimento è stata valutata nei tre
sottogruppi: LEP, ACN+PAP e MPP+SOL
• Non sono state osservate significative differenze di OS nei tre sottogruppi
(p=0,21)
• Il tipo di accrescimento MPP+SOL era predittivo sia di DFS (HR 0,59, IC 95%
0,43, 0,81; p=0,001) sia di DFS specifica (HR 0,58, IC 95% 0,42, 0,81;
p=0,001)
• Principali conclusioni
– I pazienti con tipo di accrescimento predominante MPP e SOL hanno mostrato
una tendenza a una peggiore DFS e DFS specifica, ma a un beneficio
significativamente maggiore della chemioterapia aduvante, rispetto agli altri
sottotipi
– La classificazione IASLC/ATS/ERS dei sottotipi di adenocarcinoma può essere
utile come fattore di stratificazione in futuri trial che prendano in esame la
chemioterapia adiuvante
Brambilla et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O17.01)
O22.01 Sequenziamento di nuova generazione nel
mesotelioma pleurico maligno: dati preliminari di una
coorte retrospettiva di 123 pazienti – Scagliotti GV et al
•
Obiettivo dello studio
–
•
Tipo/disegno dello studio
–
•
•
Indagare l’impiego del sequenziamento di nuova generazione (NGS) per migliorare la conoscenza delle
alterazioni genomiche tumore-specifiche nel mesotelioma pleurico maligno (MPM) e della loro correlazione con
i riscontri clinico-patologici
La profilazione con NGS è stata effettuata su DNA estratto da campioni di tessuto FFPE di pazienti con MPM
in stadio avanzato
Principali risultati
–
Erano disponibili campioni da 123 pazienti con MPM in stadio avanzato trattati con chemioterapia a base di
pemetrexed; sono qui presentati i risultati ad interim
–
Nei 107 pazienti sottoposti a screening sono stati osservati i seguenti tipi di variazioni di sequenza somatiche:
996 non sinonime, 8 delezioni-inserzioni, 62 non senso, 637 introniche, 204 regolatorie e 1140 sinonime
(cut-off per la frequenza degli alleli ≥10%)
–
Le alterazioni più frequenti nei pazienti con MPM erano a carico dei seguenti geni: CSF1R, TP53, KDR,
SMARCB, KIT, APC, PIK3CA, EGFR, ATM, CDKN2A e SMAD4
Principali conclusioni
–
I risultati preliminari della profilazione con NGS indicano che è possibile individuare mutazioni nei campioni di
tessuto FFPE e rivelano un complesso andamento genetico nel quale alcuni pazienti accumulano mutazioni,
mentre altri hanno solo uno o due geni alterati
–
Queste nuove mutazioni potrebbero essere utili per comprendere il panorama molecolare dell’MPM e
potrebbero costituire possibili marker prognostici e terapeutici
Scagliotti et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O22.01)
MO26.08 Presenza concomitante del gene di fusione EML4-ALK (echinoderm microtubule
associated protein like 4 - anaplastic lymphoma kinase) in pazienti con carcinoma
polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni di EGFR trattati con erlotinib o
chemioterapia nel trial EURTAC – Karachaliou N et al
• Obiettivo dello studio
•
•
Determinare la frequenza e l’impatto della presenza concomitante di EML4-ALK in pazienti con NSCLC
che presentano mutazioni di EGFR
Tipo/disegno dello studio
– Nel trial EURTAC, 173 pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR hanno ricevuto erlotinib o la
chemioterapia standard con cisplatino o carboplatino più docetaxel o gemcitabina; campioni tumorali di
95 pazienti erano disponibili per l’analisi di EML4-ALK mediante PCR e sequenziamento
1,0
Principali risultati
– Dei campioni prelevati ai pazienti, 15 (15,8%)
0,8
erano positivi per EML4-ALK: 9 con la variante 1
e 6 con la variante 3
0,6
ALK+
– La PFS dei pazienti con il gene di fusione
NA
EML4-ALK (ALK+) è stata di 10,4 mesi
0,4
ALK(IC 95% 1,3, 18,4) vs. 7,1 mesi (5,8, 8,8)
dei pazienti senza EML4-ALK (ALK-)
0,2
Probabilità di sopravvivenza
–
• Principali conclusioni
–
–
22,9
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54
Tempo (mesi)
Il gene di fusione EML4-ALK è presente in un considerevole numero di pazienti con NSCLC e
mutazioni di EGFR e potrebbe influenzare positivamente l’outcome clinico
Questo studio indica che ulteriori ricerche su altri fattori genetici sono importanti per individuare
interventi terapeutici appropriati per i pazienti con mutazioni di EGFR
Karachaliou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO26.08)
NSCLC IN STADIO PRECOCE /
LOCALMENTE AVANZATO
O02.03 Utilità dell’aggiunta di erlotinib alla chemioradioterapia
toracica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in
stadio III: studio prospettico di fase II – Komaki R et al
Studio monocentrico di fase II
Obiettivo: determinare se l’aggiunta di erlotinib alla chemioradioterapia concomitante migliora la
sopravvivenza e i tassi di risposta nel NSCLC senza aumentare la tossicità
Principali criteri di inclusione
• NSCLC in stadio III non
pretrattato, localmente
avanzato, inoperabile
• Performance status secondo
Karnofsky’>70
(n=48)
Endpoint primario
• Tempo a progressione
Radioterapia
(63 Gy/35 frazioni)
+
Paclitaxel 45 mg/m² +
carboplatino AUC2 +
erlotinib 150 mg/die
per 7 settimane, seguito
da due cicli di paclitaxelcarboplatino
PD
Endpoint secondari
• Tossicità, risposta, OS
• Tassi di controllo della malattia
Komaki et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.03)
Erlotinib nel NSCLC: risultati
• Principali risultati
–
Nei 46 pazienti valutabili per la risposta
•
Il tempo mediano a progressione è stato di 14,5 mesi e non è risultato influenzato dallo stato di
EGFR; la OS e la PFS mediane sono state di 34,1 e 13,7 mesi
n (%)
CR
PR
SD o PD
Non disponibile*
Tutti i casi (n=46)
14 (30)
23 (50)
8 (18)
1 (2)
Mutazione di EGFR (EGFR-M) (n=4)
3 (75)
0 (0)
0 (0)
1 (25)
EGFR wild-type (n=36)
11 (30)
19 (53)
6 (17)
0 (0)
0 (0)
4 (80)
1 (20)
0 (0)
Nessun dato su EGFR (n=5)
*Un paziente non era valutabile per la risposta tumorale, non disponendo di immagini cliniche di follow-up
–
Non sono stati riportati eventi avversi di grado 4 o 5; sono stati osservati 6 eventi avversi di grado 3
(acne, esofagite e polmonite)
• Principali conclusioni
–
–
–
Erlotinib, somministrato in combinazione con la chemioradioterapia, sembra in grado di esercitare un
effetto di radiosensibilizzazione
Il ruolo di erlotinib come terapia di mantenimento dopo la chemioradioterapia nei pazienti con mutazioni
di EGFR richiede ulteriori valutazioni e rimane indefinito
Per validare questi risultati è necessario un trial randomizzato prospettico
Komaki et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.03)
O03.06 Prima valutazione nell’uomo di CO-1686, inibitore
tirosinchinasico irreversibile, altamente selettivo, delle
mutazioni di EGFR (attivanti e T790M) – Soria JC et al
Studio di ricerca della dose
Obiettivo: indagare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di CO-1686 (un nuovo TKI diretto
specificamente verso le varianti mutate di EGFR) in pazienti con NSCLC
Principali criteri di inclusione
• NSCLC con mutazioni di
EGFR
• Precedente terapia con
EGFR TKI
CO-1686 somministrato
continuativamente in
cicli di 21 giorni
PD
(n=45)
Endpoint primario
• Sicurezza
Endpoint secondari
• Farmacocinetica ed efficacia
Soria et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O03.06)
CO-1686 nel NSCLC: risultati
• Principali risultati
– Sono stati arruolati in totale 56 pazienti (età media 60 anni; 80% donne; il 45% aveva
ricevuto ≥2 precedenti EGFR TKI, inclusi erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib)
– Gli AE che si sono verificati in >10% dei pazienti includevano nausea, diarrea,
affaticamento, vomito e inappetenza
• Non è stato osservato alcun caso di rash acneiforme, coerentemente con
l’assenza di inibizione di EGFR wild-type
– È stato rilevato un tasso di risposta RECIST del 67% nei pazienti valutabili T790M+
trattati con 900 mg BID
– Una formulazione di CO-1686 bromidrato si è associata a un miglioramento
dell’esposizione e una riduzione della variabilità PK
• Principali conclusioni
– CO-1686 ha un buon profilo di tollerabilità ed efficacia in pazienti con NSCLC e
mutazione di EGFR T790M+
– La dose raccomandata per la fase II non è ancora stabilita
– Nei primi mesi del 2014 è previsto l’avvio di un trial di fase I in pazienti giapponesi
Soria et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O03.06)
MO08.07 Trial di fase III, randomizzato controllato, di chemioimmunoterapia adiuvante con linfociti T killer attivati e cellule dendritiche in
pazienti con carcinoma polmonare primario resecato – Kimura H et al
•
Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Valutare l’efficacia della chemioimmunoterapia adiuvante post-chirurgica con linfociti T killer attivati e cellule
dendritiche (AKT-DC) prelevati a pazienti con carcinoma polmonare
Tipo/disegno dello studio
–
Studio di fase III; dopo la chirurgia, pazienti con NSCLC sono stati randomizzati a chemioimmunoterapia
(gruppo A) o chemioterapia (gruppo B); l’immunoterapia consisteva nel trasferimento adottivo di AKT-DC
autologhi
–
Endpoint primario: OS; endpoint secondari: sopravvivenza libera da recidiva, tossicità e AE
Principali risultati
–
Il gruppo A includeva 50 pazienti (stadio del tumore IB/II/IIIA/IIIB/IV in 7/8/22/8/5) e il gruppo B 51 pazienti
(rispettivamente 6/7/24/11/3)
–
Le percentuali di OS a 2 e a 5 anni sono risultate di 93,4% e 81,4% nel gruppo A, rispetto a 66,0% e 48,3% nel
gruppo B (log-rank p=0,005, test di Wilcoxon generalizzato p=0,0005); l’hazard ratio è stato 0,229 (IC 95%
0,093, 0,564, p=0,0013)
–
Le percentuali di sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni sono state di 68,5% e 41,4% nei gruppi A e B,
rispettivamente (log-rank p=0,002); l’hazard ratio è stato 0,423 (IC 95% 0,241, 0,743, p=0,0027)
–
Su 762 cicli, il 6,8% è risultato associato a sensazione di gelo e brividi, il 6,2% a febbre; non sono stati riportati
AE in 28 dei 50 casi trattati con immunoterapia
Principale conclusione
–
L’immunoterapia con AKT-DC in pazienti con carcinoma polmonare potrebbe inibire l’accrescimento di
micrometastasi disseminate, controllare le recidive e di conseguenza migliorare l’OS. Questi risultati meritano
una validazione prospettica a scala più ampia che includa una stratificazione per fattori di rischio/prognostici
Kimura et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO08.07)
O10.05 Valutazione in cieco delle variazioni radiologiche dopo
radioterapia stereotassica ablativa per il carcinoma polmonare in
stadio precoce: recidive locali vs. fibrosi – Senthi S et al
Studio clinico a coorti appaiate
Obiettivo: validare l’utilità predittiva di sette indicatori di alto rischio* di recidiva locale (LR) dopo
radioterapia stereotattica ablativa (SABR) in pazienti con NSCLC in stadio precoce
Principali criteri di inclusione
• NSCLC in stadio precoce
• Recidiva locale dopo
trattamento con SABR
(n=12)
Appaiati 1:2 con pazienti
senza LR sulla base di
Valutazione degli
indicatori di alto
rischio in immagini TC
seriate nel follow-up
PD
• Sito del tumore,
frazionamento della SABR,
grandezza del PTV e durata
del follow-up
Endpoint
• Utilità predittiva degli indicatori di alto rischio
di LR
*Aumento di volume dell’opacità nel sito primario, crescita in direzione
cranio-caudale, allargamento sequenziale dell’opacità, aumento di V
dell’opacità dopo 12 mesi, margine rilevato, perdita della linearità del
margine e perdita del broncogramma aereo
Senthi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O10.05)
Uso degli indicatori di alto rischio per la previsione di
recidive locali dopo SABR: risultati
• Principali risultati
– Tutti gli indicatori di alto rischio sono risultati significativamente associati alla LR (p<0,01)
• L’ Aumento di volume dell’opacità dopo 12 mesi è stato il migliore singolo fattore
predittivo di LR (sensibilità 100%, specificità 83%, p<0,001)
– Nel 42% dei pazienti, la crescita in direzione cranio-caudale e l’allargamento dell’opacità
sono stati rilevati entrambi ≥3 mesi prima dell’effettiva diagnosi di LR
– Per ciascun indicatore di alto rischio aggiuntivo identificato in un dato paziente, la
probabilità di recidiva si è quadruplicata
• La presenza di ≥3 indicatori di alto rischio in un paziente è risultata un fattore predittivo
di recidiva con elevata sensibilità e specificità (entrambe >90%)
• Principali conclusioni
– La presenza di indicatori di alto rischio nelle immagini TC post-trattamento è in grado di
prevedere affidabilmente la LR dopo SABR
– Questo approccio potrebbe ridurre le procedure diagnostiche non indispensabili e
garantire l’impiego più precoce delle terapie di emergenza
Senthi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O10.05)
MO17.05 Recidiva, sopravvivenza e tossicità dopo radioterapia stereotassica
(SBRT) polmonare nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in
stadio I centrale vs. periferico: risultati di una collaborazione di ricerca
internazionale – Werner-Wasik M et al
• Obiettivo dello studio
– Confrontare outcome e sicurezza dopo radioterapia stereotassica (SBRT)
polmonare guidata da TC a fascio conico (CBCT) nel NSCLC centrale vs. periferico
• Tipo/disegno dello studio
– Analisi retrospettiva di 959 carcinomi polmonari trattati con SBRT in 5 centri
internazionali partecipanti all’Elekta Collaborative Lung Research Group nel periodo
1998–2012
• Principali risultati
– Dei 959 carcinomi, il 90% era in stadio I e il 92% è stato stadiato con PET
Caratteristiche del paziente
Centrale
(n=100)
Periferico
(n=859)
Valore di
p
Dimensione massima del tumore, cm
3,1
2,4
<0,001
SUV massimo al basale
10,5
6,9
<0,001
84
59
<0,001
10,2
15,1
<0,001
104,0 ± 18,6
129,2 ± 26,2
<0,001
Biopsia, %
Dose per frazione, Gy
Dose BED10 della radioterapia
Werner-Wasik et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO17.05)
SBRT nel NSCLC centrale vs. periferico
• Principali risultati (continua)
–
La polmonite di grado ≥2 è risultata più frequente nei carcinomi centrali (8%) rispetto ai periferici (1%),
come pure il dolore alla parete toracica (rispettivamente 12% vs. 5%)
–
Il follow-up medio è stato in tutti i casi di 1,8 (0,1–7,7) anni
–
Confronto tra carcinomi centrali e periferici:
Percentuali a 3 anni (%)
Centrale
Periferico
Valore di p
Sopravvivenza globale
50
51
0,70
Sopravvivenza causa-specifica
75
88
<0,001
Decesso causa-specifico
25
12
<0,001
Recidiva locale
16
6
<0,001
Recidiva regionale
12
12
0,69
Metastasi a distanza
19
20
0,75
• Principali conclusioni
–
La SBRT è risultata sicura nei carcinomi sia centrali sia periferici e si è associata a una sopravvivenza
globale sovrapponibile; la polmonite di grado 2 è stata più frequente nei carcinomi centrali
–
Rispetto ai carcinomi periferici, quelli centrali erano più grandi, avevano un maggiore SUVmax al basale,
hanno ricevuto dosi inferiori di radioterapia e sono stati associati a maggiori insuccessi locali
Werner-Wasik et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO17.05)
MO18.02 Sicurezza e attività cliniche preliminari della monoterapia con
MK-3475 nel trattamento di pazienti pretrattati con carcinoma
polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Garon EB et al
Studio di fase I
Obiettivo: Valutare sicurezza ed efficacia di MK-3475 (anticorpo IgG4 umanizzato con elevata
affinità per PD-1) in pazienti pretrattati con NSCLC
Principali criteri di inclusione
• Pazienti con NSCLC
• Precedente trattamento con
due terapie sistemiche
• ≥1 lesione tumorale misurabile
MK-3475 10 mg/kg
q3w
PD
• ECOG PS 0–1
(n=38)
Endpoint primario
• Sicurezza
Endpoint secondari
• ORR
Garon et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO18.02)
Monoterapia con MK-3475 nel NSCLC: risultati
• Principali risultati
– Non sono stati segnalati decessi farmaco-correlati
– Almeno un AE farmaco-correlato è stato riportato nel 53% dei pazienti; i più frequenti
(verificatisi in ≥5%) sono stati rash, prurito, affaticamento, diarrea, artralgia, dolore alla
schiena, tosse e inappetenza
• È stato segnalato un caso di ciascuno dei seguenti AE di interesse farmaco-correlati:
ipertiroidismo (grado 2), ipotiroidismo (grado 2), polmonite (grado 2) ed edema
polmonare (grado 3)
– L’ORR è stato del 24% (IC 95% 11, 40; determinato dallo sperimentatore con criteri di
risposta immuno-correlati) e 21% (IC 95% 9, 39; determinato mediante RECIST v1.1)
• Tra i pazienti con espressione tumorale di PD-L1 valutabile, tutte le risposte confermate
si sono verificate in pazienti con carcinomi positivi per PD-L1
• Principali conclusioni
– MK-3475 è risultato ben tollerato e associato a risposte obiettive durevoli in pazienti
pretrattati con NSCLC
– I dati preliminari indicano che i livelli di espressione di PD-L1 potrebbero essere associati
alla risposta a MK-3475
– Sono in corso studi di MK-3475 nel NSCLC e in altri tipi di cancro
Garon et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO18.02)
MO25.02 Radioterapia toracica con o senza terapia concomitante con
carboplatino giornaliero a bassa dose in pazienti anziani con carcinoma
polmonare non a piccole cellule localmente avanzato: risultati aggiornati del
trial JCOG0301 e analisi cumulata con JCOG9812 – Atagi S et al
•
Obiettivo dello studio
–
•
Tipo/disegno dello studio
–
•
•
Analisi cumulata prespecificata dei risultati di due trial di fase III di confronto tra carboplatino a bassa dose più
radioterapia e la sola radioterapia in pazienti anziani con NSCLC in stadio III
Pazienti di età ≥71 anni con NSCLC non resecabile in stadio IIIA/IIIB sono stati randomizzati a ricevere la sola
radioterapia (braccio RT: 60 Gy) o la chemioradioterapia (braccio CRT: radioterapia 60 Gy più terapia concomitante con
carboplatino 30 mg/m2 per frazione fino alle prime 20 frazioni). Gli endpoint cumulati erano OS, PFS, RR e tossicità
Principali risultati
–
Nell’analisi cumulata sono stati inclusi in totale 246 pazienti
–
La OS mediana per i bracci RT (n=121) e CRT (n=122) è stata rispettivamente di 16,3 (IC 95% 13,4, 18,6) e 20,7 (16,3,
26,9) mesi, HR 0,672 (IC 95% 0,502, 0,898; p=0,0034, usando il log-rank test stratificato a una coda). La PFS mediana
è stata di 6,5 vs. 8,8 mesi per RT e CRT, HR 0,671 (IC 95% 0,514, 0,875, p=0,0015). RR per i bracci RT e CRT pari
rispettivamente a 46,3% a 53,3%
–
Le tossicità di grado 3/4 verificatesi in ≥5% (entrambi i gruppi) nei bracci CRT vs. RT sono state: leucopenia (62,2% vs.
1,7%), neutropenia (54,6% vs. 0), trombocitopenia (30,3% vs. 3,3%), anemia (6,7% vs. 0%) e dispnea (5,0% vs. 4,2%);
l’uso del controllo di qualità della radioterapia in uno dei trial ha ridotto l’incidenza di polmonite di grado 3/4 (dal 4,4% al
2,1%) e di decessi correlati al trattamento (dal 8,9% al 3,6%)
–
Le analisi per sottogruppi hanno identificato l’età ≤75 anni, lo stadio IIIA, il sesso maschile, ECOG PS 0 e la storia di
fumatore come fattori associati a un significativo miglioramento di OS nel braccio CRT
Principale conclusione
–
La chemioradioterapia di combinazione in pazienti anziani con NSCLC localmente avanzato fornisce benefici
clinicamente significativi; l’impiego di misure di controllo di qualità della radioterapia ha migliorato gli outcome del
trattamento
Atagi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO25.02)
MO25.04 Studio di fase II di confronto tra il regime con cisplatino/etoposide e
quello con paclitaxel/carboplatino settimanale, entrambi con radioterapia
toracica concomitante, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole
cellule localmente avanzato – Liang J et al
• Obiettivo dello studio
–
Confrontare efficacia e sicurezza della radioterapia toracica concomitante (TRT) con cisplatino/
etoposide (PE) e con paclitaxel/carboplatino (PC) settimanale in pazienti con NSCLC in stadio III
• Tipo/disegno dello studio
–
I pazienti sono stati randomizzati a PE+TRT (cisplatino 50 mg/m2 g1, 8, 29 e 36, etoposide 50 mg/m2
g1–5 e 29–33 + 60 Gy) o PC+TRT (carboplatino AUC=2 e paclitaxel 45 mg/m2 + 60 Gy)
• Principali risultati
–
Dei 156 pazienti arruolati,
149 sono stati randomizzati
(PE n=73, PC n=76);
follow-up mediano 38 mesi
• Principale conclusione
–
PE+TRT
PC+TRT
Valore di p
Sopravvivenza mediana, mesi
22
20
Tempo mediano libero da progressione, mesi
13
11
OS a 2 anni, %
44,9
36,5
OS a 3 anni, %
39,5
27,6
PFS a 2 anni, %
27,7
22,1
PFS a 3 anni, %
24,5
20,5
0,449
Depressione midollare di grado 3, %
34,2
23,7
0,29
Esofagite di grado 3, %
15,1
5,3
0,047
Polmonite di grado ≥2, %
19,2
26,3
0,059
0,323
Rispetto a PC+TRT, PE+TRT si è associato a un miglioramento non significativo di PFS e OS in
pazienti con NSCLC in stadio III; l’incidenza di polmonite da radiazioni di grado ≥2 è stata inferiore con
PE concomitante, mentre quella di esofagite è stata più elevata
Liang et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO25.04)
NSCLC METASTATICO
O02.07 Vi è un beneficio di sopravvivenza in pazienti con carcinoma polmonare non
a piccole cellule in stadio IIIA(N2) sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia
neoadiuvante seguita da chirurgia? Review sistematica e metanalisi – Xu Y et al
• Obiettivi dello studio
– È stata effettuata una review sistematica e metanalisi per determinare se:
• vi sia un beneficio di sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio IIIA(N2)
sottoposti alla sola chirurgia, alla sola chemioterapia e/o radioterapia, o a
resezione dopo trattamento neoadiuvante con chemioterapia e/o radioterapia
• il trattamento neoadiuvante con chemioradioterapia sia superiore alla sola
chemioterapia neoadiuvante
• Tipo/disegno dello studio
– Una review sistematica della letteratura è stata effettuata usando i database
PubMed, Embase, Medline per identificare i trial randomizzati controllati che
hanno confrontato i trattamenti in oggetto in pazienti con NSCLC in stadio IIIA
(N2) patologicamente confermato, riportando gli outcome di sopravvivenza (OS,
PFS o DFS)
– I risultati sono stati rivisti secondo gli standard PRISMA
PRISMA, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and
Meta-Analyses
Xu et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.07)
Effetto della chirurgia sulla sopravvivenza in pazienti con
NSCLC in stadio IIIA (N2)
• Principali risultati
– Dei 984 riferimenti identificati, sette studi sono stati inclusi nelle analisi
– Non si è rilevata alcuna evidenza che la chirurgia dopo la terapia di induzione migliori la
sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio IIIA (N2)
– Sebbene si sia osservata una tendenza verso migliori DFS e OS nei pazienti trattati con
chemioradioterapia neoadiuvante rispetto alla chemioterapia neoadiuvante, non vi è stata
una significativa differenza tra i due gruppi
• È stato dimostrato che la chemioradioterapia neoadiuvante aumenta significativamente
la CR patologica mediastinica (p=0,04)
• Principali conclusioni
– Esistono potenziali limiti e problemi metodologici nel presente studio, tra i quali
l’eterogeneità degli studi selezionati, il tipo di resezione e il metodo di campionatura dei
linfonodi, ma la metanalisi ha dimostrato che la chirurgia non migliora la sopravvivenza
– La chemioradioterapia neoadiuvante non porta a un miglioramento della sopravvivenza
rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante, ma può determinare un migliore
downstaging mediastinico ed è risultata correlata a PFS/DFS e OS superiori
– Sebbene questa metanalisi abbia dimostrato che la chirurgia non migliora la
sopravvivenza in pazienti non selezionati, non è possibile trarre conclusioni definitive
riguardo alla terapia multimodale da preferirsi. Nello stadio III, la chirurgia resta
raccomandata in presenza di caratteristiche cliniche stringenti e limitata a centri con
esperienza e, se possibile, all’ambito dei trial clinici
Xu et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.07)
O03.02 Trial randomizzato di fase III (INSPIRE) di necitumumab più cisplatinopemetrexed vs. cisplatino-pemetrexed da soli come terapia di prima linea nel
NSCLC non squamoso in stadio IV – Paz-Ares L et al
Studio randomizzato, internazionale, di fase III
Obiettivo: indagare gli effetti di necitumumab in combinazione con la chemioterapia di prima
linea in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato
Chemioterapia standard +
necitumumab 800 mg e.v.
g1 e 8 q3w
Principali criteri di inclusione
• NSCLC non squamoso
in stadio IV
• ECOG PS 0–2
(n=633)
Endpoint primario
• OS
Chemioterapia standard: cisplatino 75 mg/m2 e.v. +
pemetrexed 500 mg/m2 e.v. giorno 1 fino a 6 cicli
R
PD
Stratificazione
• Stato di fumatore, PS ECOG, istologia
tumorale e area geografica
Chemioterapia
standard q3w
PD
Endpoint secondari
• PFS, ORR, sicurezza, espressione di EGFR
Paz-Ares et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O03.02)
INSPIRE: risultati
• Principali risultati
– L’arruolamento è stato interrotto a 633 pazienti a causa di uno squilibrio osservato negli
eventi tromboembolici fatali e negli eventi fatali potentialmente correlati a tromboembolismo
tra necitumumab + chemioterapia e sola chemioterapia, prevalentemente nei primi 2 cicli
Necitumumab +
chemioterapia
Sola
chemioterapia
HR (IC 95%);
valore di p
OS mediana, mesi
11,3 (9,5, 13,4)
11,5 (10,1, 13,1)
1,01 (0,84, 1,21); 0,956
PFS mediana, mesi
5,6 (5,1, 6,0)
5,6 (4,8, 5,7)
0,96 (0,80, 1,16); 0,664
31,1
32,1
15,0 (10,9, 16,6)
9,0 (7,6, 11,2)
13,3 (10,8, 16,8)
9,7 (8,7, 12,5)
ORR (CR+PR), %
OS mediana per espressione di EGFR1
(H-score)
elevata (≥200–300)
bassa (0–<200)
1,03 (0,75, 1,43)
1,07 (0,83, 1,38)
– AE di grado ≥3 correlati al trattamento si sono verificati nel 58,6% dei pazienti trattati con
necitumumab + chemioterapia vs. 42,9% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia
– I più frequenti AE di interesse di grado ≥3 verificatisi in ≥5% dei pazienti di qualsiasi gruppo
di trattamento sono stati neutropenia (18,1% vs. 18,3%), affaticamento (11,2% vs. 6,1%),
ipomagnesemia (7,6% vs. 2,2%), rash (14,8% vs. 0,3%) ed eventi tromboembolici venosi
(7,6% vs. 3,5%) per necitumumbab + chemioterapia vs. sola chemioterapia
Paz-Ares et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O03.02)
Conclusioni
• In pazienti con NSCLC non squamoso avanzato, l’aggiunta di necitumumab a
cisplatino e pemetrexed non ha migliorato la OS ed è stata associata a un aumento
della frequenza di eventi avversi di grado ≥3 per rash, ipomagnesemia e
tromboembolismo
• L’H-score per EGFR1 non è risultato significativamente predittivo degli outcome di
efficacia di necitumumab in combinazione con cisplatino e pemetrexed. Potrebbe,
tuttavia, avere utilità prognostica
• Necitumumab è tuttora in fase di sviluppo per il NSCLC squamoso con un trial di
fase III (SQUIRE) in corso (in una conferenza stampa è stato annunciato il
raggiungimento dell’endpoint primario, si attendono i dati)
Paz-Ares et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O03.02)
PL03.05 Confronto intergruppo randomizzato di fase III tra dose standard (60 Gy) e dose
elevata (74 Gy) della chemioradioterapia (CRT) +/- cetuximab (cetux) nel carcinoma
polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III: risultati relativi a cetux di RTOG
0617 – Masters GA et al
Trial randomizzato fattoriale 2x2
Obiettivo: confrontare l’effetto dell’aggiunta di cetuximab alla chemioradioterapia concomitante
vs. la sola chemioradioterapia in pazienti con NSCLC
Chemioterapia + cetuximab e
RT (60 o 74 Gy) poi
chemioterapia di
consolidamento (n=237)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC in stadio IIIA/B di
nuova diagnosi, non
resecabile
• Zubrod 0–1
R
• Età ≥18 anni
(n=465)
Endpoint primario
• OS
Chemioterapia, carboplatino AUC2 e paclitaxel 45 mg/m2 per 6–7
settimane; cetuximab, carico di 400 mg/m2 + 250 mg/m2/sett.
Chemioterapia di consolidamento, carboplatino AUC6 e paclitaxel
200 mg/m2 q21d per 2 cicli; cetuximab, 250 mg/m2/sett.
PD
Stratificazione
• Tecnica di RT, PS Zubrod,
stadiazione con PET, istologia
Chemioterapia e RT (60 o 74
Gy) poi chemioterapia di
consolidamento(n=228)
PD
Endpoint secondari
• PFS e sicurezza
Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)
RTOG 0617: risultati
• Principali risultati
Non è stata osservata alcuna significativa differenza di OS (HR 0,99, IC 95% 0,78, 1,27, p=0,4838) né
di PFS (HR 0,96, IC 95% 0,77, 1,19, 0,3471) fra i gruppi di trattamento
100
Sopravvivenza globale (%)
–
6 mesi
80
12 mesi
18 mesi
60
40
20
0
60 Gy
74 Gy
60 Gy + Cetux
74 Gy + Cetux
Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)
RTOG 0617: risultati
Interazione fra EGFR e Cetux per OS
HR: espressione elevata vs. bassa (RL)
p = 0,02
Sottogruppo Cetux
p = 0,38
Sottogruppo no Cetux
HR: no Cetux vs. Cetux (RL)
p = 0,09
Sottogruppo bassa espressione
p = 0,11
Sottogruppo elevata espressione
0,5
1,0
1,5
2,0
Hazard ratio
2,5
− L’incidenza di tossicità di grado 3–5 è stata significativamente maggiore con cetuximab +
chemioradioterapia rispetto alla sola chemioradioterapia (non ematologiche 70,5% vs. 50,7% e totali
85,2% vs. 69,2%; per entrambi i confronti p<0,0001)
Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)
Conclusioni
– L’aggiunta di cetuximab alla chemioradioterapia non migliora la OS né
la PFS in pazienti con NSCLC in stadio III non resecabile, ma è
associata a un aumento significativo delle tossicità di grado 3–5
– Il beneficio di cetuximab potrebbe essere maggiore nei pazienti con
elevata espressione di EGFR, sebbene siano necessari ulteriori studi,
inclusa una validazione prospettica
– La radioterapia a dose elevata non è superiore alla radioterapia a dose
standard in pazienti con NSCLC in stadio III non resecabile
– Rispetto alla radioterapia a dose standard, il rischio di morte è risultato
maggiore e il fallimento locale e l’esofagite sono stati più frequenti nei
pazienti trattati con radioterapia a dose elevata
Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)
MO06.13 BEYOND: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,
multicentrico, di fase III del trattamento in prima linea con carboplatino/paclitaxel
(CP) più bevacizumab (Bv) o placebo (Pl) in pazienti cinesi con carcinoma
polmonare non a piccole cellule non squamoso avanzato o in recidiva – Zhou C et al
Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di fase III
Obiettivo: determinare l’efficacia del trattamento in prima linea con carboplatino/paclitaxel (CP) più
bevacizumab (Bv) o placebo (Pl) in pazienti cinesi con NSCLC non squamoso avanzato o in recidiva
Bv 15 mg/kg e.v. il giorno
1 di ogni ciclo + CP
(n=138)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC non squamoso
localmente avanzato, in stadio
IIIB/IV, metastatico o avanzato
in recidiva
• ECOG PS 0–1
R
1:1
PD
Stratificazione
• Sesso, stato di fumatore ed età
• Nessun pretrattamento
• Età ≥18 anni
(n=276)
Endpoint primario
• PFS
Placebo + CP
(n=138)
PD
Endpoint secondari
• ORR, OS, analisi esplorativa dei biomarker e
sicurezza
CP, paclitaxel 175 mg/m2 e.v. e carboplatino AUC6 e.v.
Il giorno 1 q3w, fino a 6 cicli
Zhou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO06.13)
BEYOND: risultati
• Principali risultati
HR 0,40 (IC 95% 0,29–0,54)
p<0,0001
Bv + CP
Placebo + CP
9.2
88.7
Tasso (%)
Mesi
8.0
94.4
p<0,0001
6.5
5.3
54.4
26.3
PFS mediana
• Principali conclusioni
–
–
–
Durata mediana
della risposta
ORR
Tasso di
controllo della
malattia
L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia di prima linea a base di platino migliora la PFS in
pazienti cinesi con NSCLC non squamoso; non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza
I biomarker VEGF-A e VEGFR-2 non sono correlati all’efficacia di bevacizumab
La OS attualmente è immatura e i risultati sono attesi nel 2014
Zhou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO06.13)
O15.01 Valutazione di un approccio “watch-and-wait" in pazienti con
carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato di nuova diagnosi
in una popolazione diversificata nella pratica clinica – Noonan K et al
• Obiettivo dello studio
– Determinare gli effetti di un approccio “watch-and-wait” (WW) sugli outcome di
sopravvivenza in pazienti con NSCLC metastatico
• Tipo/disegno dello studio
– È stata eseguita una review retrospettiva di tutti i pazienti ≥18 anni con NSCLC
in stadio IIIb/IV visitati da un oncologo clinico nella British Columbia
– Si sono esaminati le caratteristiche, i trattamenti e gli outcome dei pazienti che
hanno ricevuto la chemioterapia >8 mesi dopo il consulto (WW-trattati) e di
quelli in strategia WW che non hanno ricevuto alcuna chemioterapia (WW-persi)
• Principali risultati
– Dei 694 pazienti visitati da un oncologo clinico, 319 hanno ricevuto
chemioterapia immediata, in 166 è stato adottato l’approccio WW e 209 sono
stati considerati non eligibili per la chemioterapia (ridotto ECOG/comorbilità) e
hanno ricevuto la migliore terapia di supporto
Noonan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.01)
“Watch-and-wait" nel NSCLC: risultati
• Principali risultati (continua)
– Dei166 pazienti in WW, l’opportunità di effettuare
la chemioterapia è andata persa nel 43% (figura)
– L’OS è stata di 11,8 (IC 9,6, 14,0) mesi nei pazienti
WW-trattati rispetto a 14,2 (12,2, 16,2) mesi
la chemioterapia immediata e a 4,4 (8,7, 11,1)
mesi per i pazienti WW-persi (p<0,0001)
Cause di mancata effettuazione
della chemioterapia nei WW
1%
1%
Basso ECOG
Morte
50%
48%
Asintomatico
Patologia
– I fattori predittivi di una peggiore OS (analisi multivariata)
stati ECOG >2 e istologia squamosa
– Dopo correzione per età, sesso ed ECOG, la OS dei pazienti che hanno ricevuto
chemioterapia immediata e di quelli WW-trattati è risultata simile (HR 1,02, IC 0,74, 1,40;
p=0,93), ma i pazienti WW-persi hanno mostrato una OS significativamente inferiore
(HR 2,23, IC 1,69, 2,94; p<0,0001)
• Principale conclusione
– La strategia WW può essere dannosa in termini di outcome perché una parte dei pazienti
non riceve la chemioterapia; i controlli di follow-up devono essere frequenti durante una
strategia WW per far sì che la chemioterapia venga iniziata tempestivamente
Noonan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.01)
O15.03 Studio di fase III, randomizzato, multicentrico che ha valutato, in pazienti anziani
(≥70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV, una
strategia standard di assegnazione del trattamento (terapia con due farmaci a base di
carboplatino o monoterapia con docetaxel) in funzione della performance – Corre R et al
Trial prospettico, randomizzato, multicentrico, di fase III
Obiettivo: determinare se l’uso della valutazione multidimensionale geriatrica (CGA) può
migliorare il trattamento di prima linea dei pazienti anziani con NSCLC rispetto alla strategia
standard
Strategia CGA
Terapia con due farmaci a base di
carboplatino per i pazienti in buone
condizioni; docetaxel 38 mg/m2 (g1-8)
per i pazienti vulnerabili; BSC per i
pazienti fragili
Principali criteri di inclusione
• NSCLC in stadio IV
• Età >70 anni
• ECOG PS 0–2
PD
Stratificazione
R
• Nessuna precedente
chemioterapia
(n=494)
Endpoint primario
• TFFS
BSC, migliore terapia di supporto; TFFS, sopravvivenza libera da
insuccesso del trattamento
• Carboplatino (AUC5, g1) con pemetrexed (500 mg/m2,
g1) nei carcinomi non squamosi e con gemcitabina
(1000 mg/m2, g1–8) in quelli squamosi
Strategia standard (PS ed età)
Terapia con due farmaci a base di
carboplatino per PS 0–1 ed età ≤75
anni; monoterapia per PS =2 e/o età
>75 anni
PD
Endpoint secondari
• ORR, sicurezza, OS, QoL
Corre et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.03)
CGA vs. strategia standard: risultati
• Principali risultati
–
Non sono state osservate risposte complete
Strategia standard
Strategia CGA
Tutti
n=241
C-pem
n=62
C-gem
n=21
Doc
n=158
Tutti
n=232
C-pem
n=84
C-gem
n=25
Doc
n=73
BSC
n=50
TFFS mediana
(mesi)
3,25
4,4
4,53
3,05
3,21
4,9
4,8
2,7
1,3
Tutti gli AE
224
(93,0%)
200
(86,2%)*
AE ≥grado 3
172
(71,3%)
158
(68,1%)
*p=0,0162
–
Le analisi multivariate della TFFS hanno identificato BMI, abitudine passata/attuale al fumo,
punteggio ADL <5, indice di Charlson ≥2 e punteggio GDS 5 4–5 come parametri associati a un
HR significativamente maggiore (p<0,05 per tutti i confronti)
• Principali conclusioni
– In termini di TTFS, la strategia CGA non è risultata superiore alla strategia di trattamento
standard nei pazienti anziani con NSCLC in stadio IV
– Con la strategia CGA si sono osservati significativamente meno insuccessi tossicità-correlati
C-pem, carboplatino-pemetrexed; C-Gem, carboplatino-gemcitabina;
Doc, docetaxel
Corre et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.03)
O16.07 Consistente efficacia terapeutica di CH5424802/RO5424802 sulle metastasi
cerebrali in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALKpositivo refrattario a crizotinib in uno studio in corso di fase I/II (AF-002JG/NP28761,
NCT01588028) – Ou SHI et al
Studio di fase I/II
Obiettivo: indagare l’efficacia e la farmacocinetica di CH5424802 (alectinib) in pazienti con
NSCLC con riarrangiamento di ALK e lesioni del SNC
Principali criteri di inclusione
• NSCLC ALK+
• Metastasi cerebrali
asintomatiche
• Precedente fallimento della
terapia con crizotinib
Alectinib
300–900 mg p.o. BID
PD
(n=47)
Endpoint primario
• ORR
Endpoint secondari
• PFS, livelli nel fluido cerebrospinale e nel
plasma
Ou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O16.07)
Alectinib nelle metastasi cerebrali: risultati
• Principali risultati
–
Tra i pazienti arruolati, 21 avevano lesioni del SNC al basale
• Precedente radioterapia cerebrale eseguita per >4 settimane in 14 pazienti (67%) e
≤4 settimane in 3 pazienti (14%)
Numero di risposte (%)
CR
PR
SD
PD
6 (29)
5 (24)
8 (38)
2 (10)
• Nove pazienti avevano lesioni misurabili del SNC e non hanno ricevuto irradiazione nelle 4
settimane precedenti la prima dose di alectinib; cinque di essi hanno conseguito una PR
SNC, due una SD SNC e due hanno mostrato progressione a livello del SNC
–
Nei 47 pazienti arruolati, alectinib
• ha mostrato attività (2 CR, 1 PR e 1 SD) in 4 pazienti con metastasi asintomatiche del SNC e
nessuna precedente radioterapia cerebrale
• ha ritardato la progressione in 17 pazienti con lesioni metastatiche del SNC trattati con
radioterapia cerebrale
• Principale conclusione
–
In pazienti con NSCLC ALK+ in progressione durante la terapia con crizotinib, alectinib ha
mostrato una rapida attività clinica e ha ridotto il volume delle metastasi cerebrali
Ou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O16.07)
MO18.01 Analisi del rapporto tra attività clinica e stato di EGFR al basale,
espressione di PD-L1 e precedenti trattamenti in pazienti con carcinoma polmonare
non a piccole cellule (NSCLC) dopo blocco di PD-L1 con MPDL3280A (anti-PDL1)
– Horn L et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare sicurezza ed efficacia di MPDL3280A, anticorpo monoclonale umano diretto contro PD-L1, in pazienti con
NSCLC metastatico
• Tipo/disegno dello studio
– Studio di fase I di escalation della dose; i pazienti hanno ricevuto MPDL3280A e.v. q3w per un periodo fino a 12
mesi. Endpoint primario: sicurezza e tollerabilità; sono stati esaminati anche ORR, stato di EGFR e KRAS,
espressione di PD-L1
• Principali risultati
– Ad aprile 2013 vi erano 85 pazienti valutabili in trattamento con dosi <20 mg/kg
– AE correlati al trattamento si sono verificati in 56 (66%) pazienti; si è trattato in gran parte di eventi di grado 1/2 che
non hanno richiesto interventi; AE di grado 3/4 sono stati osservati in 9 pazienti (11%). Affaticamento e nausea
sono gli AE riportati più frequentemente (20% e 14%; di grado 3/4: 2% e 1%)
– Non è stata osservata una dose massima tollerata né sono state riportate tossicità dose-limitanti o polmoniti di
grado 3/5. È stato segnalato un decesso correlato al trattamento (arresto cardio-respiratorio)
– Nei 53 pazienti valutabili per l’efficacia con stato di PD-L1 noto, l’ORR era del 23% (n=12); l’ORR era superiore nei
fumatori ed ex fumatori (26%) e nei pazienti con KRAS wild-type (30%), ma confrontabile in quelli con EGFR wildtype (23%) e più basso nei mai fumatori (10%) e nei soggetti con mutazione di KRAS (10%) e di EGFR (17%)
• Principali conclusioni
– MPDL3280A, a una dose fino a 20 mg/kg, è risultato generalmente ben tollerato e associato a risposte rapide e
durature in alcuni pazienti con NSCLC fortemente pretrattati
– Risposte migliori sono state osservate nei carcinomi PD-L1 positivi; l’abitudine al fumo e lo stato di KRAS possono
influire sulla risposta a MPDL3280A
– Ulteriori studi sono in corso o in programma
Horn et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO18.01)
MO21.10 Monitoraggio seriale dei livelli plasmatici di EGFR T790M e valutazione
dello stato mutazionale di EGFR in campioni appaiati di tessuto tumorale e di
plasma di pazienti con NSCLC trattati con CO-1686 – Wakelee HA et al
•
Obiettivo dello studio
–
•
Tipo/disegno dello studio
–
•
•
Indagare le mutazioni di EGFR nel DNA libero circolante nel plasma e la concordanza delle mutazioni di EGFR in
campioni appaiati di tessuto tumorale e di plasma in pazienti con NSCLC avanzato di nuova diagnosi o in recidiva
Sono stati prelevati campioni a 97 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV (41 dei quali avevano ricevuto CO-1686)
arruolati in un trial in corso di fase I/II e in uno studio osservazionale; sono stati usati due metodi di PCR allelespecifici, i test cobas® EGFR su FFPET e cobas® EGFR su sangue, per analizzare i campioni appaiati di tessuto e
plasma; il BEAMing è stato impiegato nei pazienti trattati con CO-1686
Principali risultati
–
La concordanza fra tessuto e plasma è stata del 73% (57/78) per le mutazioni attivanti e del 62% (21/34) per
T790M
–
Le mutazioni sono risultate più facilmente individuabili nel plasma di pazienti con metastasi a distanza (M1b)
rispetto a quelli con malattia locale (M1a/M0): mutazioni attivanti sono state identificate in 43 (88%) vs. 12 (50%)
pazienti e T790M in 19 (90%) vs. 2 (13%) rispettivamente (per entrambi i confronti p<0,001)
–
La concordanza fra BEAMing e test cobas® EGFR su sangue è stata dell’87% (26/30) per T790M nel plasma
–
Nei pazienti trattati con CO-1686, le variazioni del DNA tumorale circolante hanno rispecchiato la risposta clinica
Principali conclusioni
–
Un’elevata percentuale delle mutazioni di EGFR identificate nel tessuto tumorale è stata rilevata anche nel plasma
usando il test cobas®
–
Le mutazioni sono risultate meglio individuabili nei pazienti con malattia M1b anziché M1a
–
La concordanza fra cobas® e BEAMing è stata elevata; queste tecniche sono utili nella valutazione e nel
monitoraggio non invasivi delle mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC
Wakelee et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO21.10)
SCLC / MPM / TUMORI RARI
PL03.03 MesoVATS: trial multicentrico randomizzato controllato che ha
valutato la pleurectomia toracoscopica video-assistita vs. la pleurodesi
con talco nel mesotelioma pleurico maligno – Rintoul RC et al
Studio randomizzato, in aperto, per gruppi paralleli, controllato, multicentrico
Obiettivo: confrontare la pleurectomia toracoscopica video-assistita (VAT) vs. la pleurodesi con
talco in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM)
Principali criteri di inclusione
• Qualsiasi sottotipo di MPM
confermato o sospetto*
• Effusione pleurica
• Età >18 anni
Pleurectomia parziale
con VAT (n=87)
PD
Pleurodesi con talco
(n=88)
PD
R
• Nessuna precedente pleurodesi
o trattamento primario
(n=196)
Endpoint primario
• Sopravvivenza a 1 anno
*Si è stabilito che 21 casi sospetti non erano affetti da MPM;
questi pazienti sono stati esclusi dall’analisi principale
Endpoint secondari
• QoL, controllo dell’effusione pleurica,
complicazioni, durata dell’ospedalizzazione,
funzione polmonare
Rintoul et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.03)
MesoVATS: risultati
• Principali risultati
–
EQ5D media e IC 95%
La sopravvivenza a 12 mesi non è risultata significativamente differente tra il gruppo trattato con
pleurodesi con talco (57%) e il gruppo VAT (52%, log-rank test p=0,83)
Pleurodesi con talco
9
Differenza VAT-talco,
corretta per il basale
(IC 95%)
Valore
di p
1 mese (n=137)
–0,06 (–0,13, 0,004)
0,06
3 mesi (n=129)
0,04 (–0,03, 0,12)
0,267
6 mesi (n=109)
0,08 (0,003, 0,16)
0,042
12 mesi (n=68)
0,19 (0,05, 0,32)
0,006
Intervallo
temporale
Pleurectomia con VAT
8
7
6
5
Basale
1
3
6
12
Tempo (mesi)
–
•
L’effusione pleurica è stata significativamente meglio controllata nel gruppo VAT rispetto al gruppo
pleurodesi con talco a 1 mese (59% vs. 37%; p=0,008) e a 6 mesi (76% vs. 57%; p=0,04), ma il
controllo è risultato simile a 9 e 12 mesi
– Rispetto al gruppo pleurodesi con talco, nel gruppo VAT la durata dell’ospedalizzazione è stata
significativamente maggiore (6 vs. 8 giorni, p<0,001) e le complicazioni (es. perdite d’aria) sono state
più frequenti; l’incidenza di AE gravi non è risultata differente nei due gruppi
Principali conclusioni
– La sopravvivenza globale non è risultata differente nei pazienti sottoposti a pleurectomia parziale con
VAT e a pleurodesi con talco, ma nel gruppo VAT si sono osservati miglioramenti nel controllo
dell’effusione pleurica e nella QoL
Rintoul et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.03)
MO13.07 Sopravvivenza di pazienti con carcinoma
polmonare a piccole cellule sottoposti a resezione
polmonare in Inghilterra, 1998-2009 – Luchtenborg M et al
•
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Indagare i tassi di sopravvivenza di pazienti con carcinoma polmonare primario de novo in Inghilterra e gli effetti
della resezione chirurgica
Tipo/disegno dello studio
– Review retrospettiva di pazienti con diagnosi di carcinoma polmonare primario de novo, posta tra il 1998 e il
2009 in Inghilterra, inseriti nel National Cancer Data Repository; i pazienti sono stati suddivisi per istologia
(SCLC o NSCLC) ed effettuazione o meno della resezione chirurgica
– Per indagare la sopravvivenza sono state usate analisi di regressione secondo Kaplan-Meier e Cox (corrette
per età, sesso, comorbilità e condizione socio-economica)
Principali risultati
– L’archivio conteneva i dati di 45.848 pazienti con SCLC (465 sottoposti a resezione) e 314.025 pazienti con
NSCLC (29.670 sottoposti a resezione)
– La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con SCLC sottoposti a resezione è stata del 31% rispetto al 45% di quelli
con NSCLC sottoposti a resezione; entrambi i valori sono risultati superiori a quelli dei pazienti con SCLC e
NSCLC non sottoposti a resezione (3%)
– La differenza dei tassi di sopravvivenza per SCLC vs. NSCLC è andata diminuendo nel tempo dopo la chirurgia
– La sopravvivenza è risultata maggiore nei pazienti con SCLC sottoposti a resezione elettiva rispetto a quelli
sottoposti a resezione incidentale (nei quali la diagnosi è stata probabilmente posta dopo l’intervento)
Principali conclusioni
– I tassi di sopravvivenza dei pazienti con SCLC in stadio precoce si avvicinano a quelli per il NSCLC, indicando
che la resezione chirurgica può essere di beneficio in pazienti selezionati con SCLC
– Sulla base di ulteriori dati retrospettivi, la chirurgia, nei casi in cui viene eseguita, deve essere combinata con
chemio- e radioterapia
Luchtenborg et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO13.07)
MO14.03 Metanalisi della pneumonectomia extrapleurica vs.
pleurectomia radicale in pazienti con mesotelioma pleurico
maligno resecabile – Cao C et al
• Obiettivo dello studio
–
Confrontare gli outcome clinici di pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) sottoposti a
pneumonectomia extrapleurica (EPP) o a pleurectomia/decorticazione (P/D) estesa
• Tipo/disegno dello studio
– Dopo una ricerca in cinque database elettronici, sono stati riveduti sistematicamente i dati pubblicati
relativi al confronto tra P/D estesa ed EPP
– Sono state analizzate la mortalità e la morbilità peri-operatorie e la OS
• Principali risultati
– Sono stati identificati in totale 7 studi, includenti 632 pazienti sottoposti a EPP e 513 sottoposti a
P/D estesa
– Rispetto alla EPP, la mortalità e la morbilità peri-operatorie sono state significativamente inferiori
nel gruppo sottoposto a P/D estesa (rispettivamente 6,8% vs. 2,9%, p=0,02 e 62,0% vs. 27,9%,
p<0,0001)
– La OS mediana è stata di 12–22 mesi per la EPP vs. 13–29 mesi per la P/D estesa
• Principali conclusioni
– Nei pazienti con MPM, la P/D estesa si è associata a mortalità e morbilità peri-operatorie più basse
e a una OS confrontabile rispetto ai pazienti selezionati per la EPP
– La EPP e la P/D estesa non sono procedure interscambiabili e la scelta dell’una o dell’altra deve
essere effettuata su base individuale, seguendo le raccomandazioni di un MDT esperto
Cao et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO14.03)
O21.02 Trial di fase III di confronto tra irinotecan più cisplatino (IP) ed
etoposide più cisplatino (EP) in pazienti coreani con carcinoma
polmonare a piccole cellule (SCLC) esteso (ED) – Kim D-W et al
Trial prospettico, randomizzato, multicentrico, di fase III
Obiettivo: confrontare il trattamento con irinotecan più cisplatino (IP) e quello con etoposide più
cisplatino (EP) in pazienti con SCLC
IP (irinotecan 65 mg/m2 e.v. g1
e 8 + cisplatino 70 mg/m2 e.v.
g1, q3w)
n=181
Principali criteri di inclusione
• Pazienti coreani con SCLC
esteso
• Nessuna precedente
chemioterapia
• ECOG PS 0–2
• Malattia misurabile
(n=362)
Endpoint primario
• OS
R
PD
Stratificazione
• Stato ECOG
• Centro
EP (etoposide 100 mg/m2 e.v.
g1–3 più cisplatino 70 mg/m2
e.v. g1, q3w)
n=181
PD
Endpoint secondari
• ORR, PFS e sicurezza
Kim et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O21.02)
Irinotecan più cisplatino (IP) o etoposide più
cisplatino (EP) nel SCLC
•
Principali risultati
– Il numero medio (± DS) di cicli somministrati è stato di 4,59 (1,98) per IP e 4,37 (1,96) per EP, mentre la durata
del follow-up è stata rispettivamente di 12,5 (IC 95% 11,2, 13,8) e 11,4 (IC 95% 10,4, 12,4) mesi
– Non vi sono state significative differenze tra IP ed EP nella OS (mediana 10,9 vs. 10,3 mesi; HR 0,879, IC 90%
0,73, 1,05; p=0,1207) né nella PFS (mediana 6,5 vs. 5,8 mesi; HR 0,846, IC 90% 0,71, 1,01; p=0,1158)
OS in sottogruppi prespecificati
Sottogruppo
Uomini
n
328
HR (IC 90%)
0,812 (0,671–0,984)
Età <65 anni
164
0,717 (0,543–0,947)
ECOG 0/1
308
0,812 (0,667–0,989)
0
Meglio IP
–
–
•
1
HR
2
Meglio EP
L’ORR (CR + PR) è stato significativamente maggiore per IP (62,4%) vs. EP (48,2%, p=0,0064)
Anemia, nausea e diarrea di grado ≥3 sono state significativamente più frequenti nel gruppo IP rispetto al
gruppo EP (rispettivamente 27,0% vs. 17,7%, 4,2% vs. 0,5% e 10,2% vs. 2,7%, per tutti i confronti p<0,05)
Principali conclusioni
– In pazienti coreani con SCLC esteso, IP non è risultato superiore a EP in termini di OS
– La OS è risultata prolungata dal trattamento con IP rispetto a quello con EP nei pazienti maschi, in quelli più
giovani (<65 anni) e in quelli con buon performance status ECOG
– Nonostante un ORR superiore nel gruppo IP rispetto al gruppo EP, IP si è associato a maggiori tossicità di
grado 3
Kim et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O21.02)
O21.06 MLN8237 (alisertib), inibitore selettivo della aurora a chinasi
(AAK), in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in
recidiva/refrattario: risultati della fase 2 – Havel L et al
Studio di fase II a 5 bracci
Obiettivo: valutare efficacia e sicurezza della dose raccomandata per la fase II di MLN8237
(alisertib) nella coorte di pazienti con SCLC
Principali criteri di inclusione
• SCLC in recidiva/refrattario
• ECOG PS 0–1
• ≤2 precedenti regimi citotossici
• Età ≥18 anni
Alisertib 50 mg BID
per 7 giorni
(cicli di 21 giorni)
PD
(n=48)
Endpoint primario
• ORR
Endpoint secondari
• Sicurezza, TTP, DOR e PFS
DOR, durata della risposta; TPP, tempo a progressione
Havel et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O21.06)
Alisertib nel SCLC: risultati
• Principali risultati
Tutti i pazienti del braccio
SCLC [valutabili per la
risposta] (n=48)
Chemiosensibile
(n=36)
Chemiorefrattaria
(n=12)
2,5 (1–21)
4,5 (1–21)
2 (2–6)
10 (21)
16 (33)
22 (46)
7 (19)
13 (36)
16 (44)
3 (25)
3 (25)
6 (50)
PFS mediana, mesi
2,11
2,58
1,74
TTP mediano, mesi
2,6
2,8
1,4
DOR mediana, mesi
4,1
4,4
3,1
Cicli, mediana, n (intervallo)
Migliore risposta, n (%)
ORR (PR)
SD
PD
–
•
AE di grado ≥3 si sono verificati nel 72% dei pazienti; i più frequenti (≥5%) sono stati: affaticamento, neutropenia,
anemia, diarrea, stomatite, trombocitopenia, riduzione della conta leucocitaria, stato confusionale e neutropenia
febbrile
Principali conclusioni
– Il profilo di sicurezza di alisertib è stato generalmente gestibile, ma si è rivelato necessario monitorare
attentamente la sicurezza
– Alisertib ha mostrato attività antitumorale nei pazienti con SCLC e recidiva sensibile o resistente/refrattaria
– Un trial di follow-up, randomizzato, di fase II, di alisertib in combinazione con paclitaxel inizierà a breve
Sensibile, recidiva >90 giorni dalla terapia di prima linea
Resistente/refrattaria, recidiva ≤90 giorni dalla terapia di prima linea
Havel et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O21.06)
O27.02 Risultati preliminari del trial FRAGMATIC: studio clinico randomizzato di
fase III che ha indagato gli effetti dell’aggiunta di FRAGMin® alla terapia
standard in pazienti con carcinoma polmonare – Macbeth F et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Determinare se l’aggiunta di una eparina a basso peso molecolare (dalteparina, Fragmin®) al trattamento
standard migliori gli outcome di pazienti con carcinoma bronchiale primario
Tipo/disegno dello studio
– Questo trial in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato, di fase III ha arruolato pazienti a cui era
stata posta la diagnosi di NSCLC o SCLC nelle 7 settimane precedenti e con un ECOG PS di 0–3
– Dalteparina 5000 UI è stata somministrata s.c. giornalmente per 24 settimane in aggiunta alla
chemioterapia; il gruppo di controllo ha ricevuto solo la chemioterapia
– L’outcome primario era la OS; gli outcome secondari includevano: tossicità, sopravvivenza libera da
tromboembolismo venoso (TEV), sopravvivenza libera da metastasi, QoL e costo-utilità
Principali risultati
– In totale sono stati arruolati 2202 pazienti, l’82,2% di entrambi i gruppi con NSCLC
– Non si è osservata alcuna significativa differenza di OS (HR 0,98; IC 95% 0,89, 1,07) fra i due gruppi di
trattamento; la sopravvivenza mediana è stata di 10,6 vs. 11,1 mesi e il tasso di sopravvivenza a 1 anno è
stato del 44,4% vs. 46,3% rispettivamente per il gruppo dalteparina e il gruppo di controllo
– Gli eventi emorragici sono stati più frequenti nei pazienti trattati con dalteparina (19,6%) che nei controlli
(13,9%). Sono stati osservati meno eventi TEV con dalteparina (n=33, 3,0%) rispetto ai controlli (n=66,
6,0%)
Principali conclusioni
– L’aggiunta di dalteparina alla chemioterapia non ha migliorato la OS né la sopravvivenza libera da
metastasi, ma ha ridotto significativamente il rischio di TEV
– La profilassi di routine con dalteparina non è raccomandata in questo gruppo di pazienti
Macbeth et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O27.02)