una Sindrome Rene-Polmone

MALATTIA DA IgG4:
UNA SINDROME RENEPOLMONE
Annalisa Carta, Ernesto Paoletti, Annalisa Gonnella, Gennaro Salvidio,
JL Ravetti, Donatella Mulas, Andrea Icardi, Giacomo Garibotto.
IRCCS AOU San Martino IST, Genova
UOC Nefrologia e Dialisi ASL3, Genova
Caso clinico
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Paziente G.M., maschio, 75 anni
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Anamnesi:
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Ipertensione arteriosa
Diabete Mellito tipo II
BPCO in ex fumatore
Pregressa esposizione all’asbesto
Ipertrofia prostatica benigna
Exeresi mininvasiva di K uroteliale papillare
Caso clinico
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Ottobre 2013: lamenta tosse persistente e faringodinia
◦ Rx torace: versamento pleurico sn, addensamento polmonare lobo
inferiore omolaterale, adenopatie ilo-mediastiniche.
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Maggio 2014
◦ Tc torace con mdc: versamento apico-parieto-basale sn, addensamento
basale omolaterale e nodulare a dx, alterazioni distrofico bollose
bilaterali, adenopatie ilo-mediastiniche
◦ Fibrobroncoscopia e TBNA: negativo per cellule tumorali maligne

Giugno 2014:
◦ PETscan: marcato accumulo di tracciante bilateralmente a carico degli
addensamenti parenchimali polmonari (SUV max 6,5) e a livello di
alcune linfoadenomegalie paratracheli dx, ilari e parailari bilateralmente
(SUV max 4,9 dx, 4,3 sn)
◦ Agoaspirato polmonare lobo posteriore sn: negativo per cellule
tumorali maligne
Caso clinico
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Agosto 2014: ricovero c/o IEO per VATS, biopsie pleuriche e talcaggio
sn
 Istologico: infiltrato istiocitario con occasionali cellule giganti,
linfociti e plasmacellule in contesto di estesa fibrosi. Istiociti
positivi per CD 68, proteina S100, negativi per cheratina, CD1 e
BRAF. Discreto numero di plasmacellule IgG4 positive.

Settembre 2014: EBUS e TBNA di linfonodi mediastinici e lobo
inferiore sn, negativi per malignità.

Novembre 2014: ricovero c/o Osp. San Giuseppe (Milano) per
insufficienza respiratoria acuta e insufficienza renale rapidamente
progressiva (creatinina da 1 mg/dL a 2,5 mg/dL alla dimissione).
Caso clinico
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Febbraio 2015: ricovero c/o AOU San Martino per ulteriore
peggioramento della funzione renale (creatinina da 2,5 mg/dL a 4,3
mg/dL).
Esame obiettivo: Riduzione del MV in sede medio basale sn. Nella
norma i restanti reperti.
Esami ematochimici: Hb 11,1 g/dl, MCV 85 fL, GB 8690, PLT 316000,
creatinina 4,3 mg/dL, urea 124 mg/dL, acido urico 10 mg/dL, IgG
23,3 g/L, IgM 0,56 g/L, IgA 1,77 g/L, C3 0,44 g/L, C4 0,009 g/L, ANA
+ (titolo 1:320, pattern omogeneo), ENA, ANCA, crioglobuline,
sierologia per HBV e HCV negativi, elettroforesi sieroproteica nella
norma.
All’esame urine: proteinuria 0,3 g/L, qualche eritrocita al sedimento,
Bence-Jones assenti, urinocoltura negativa.
Caso clinico
Ecodoppler vasi renali: Reni di normali dimensioni e
morfostruttura, senza segni di idronefrosi. No segni di
stenosi in corrispondenza dei tratti esplorabili delle aa renali.
I.R. lievemente aumentato bilateralmente ( 0,72).
 Ecocardiogramma: Ventricolo sinistro non dilatato, ipertrofia
del setto basale, funzione sistolica globale non compromessa
(FE 50 %). Degenerazione fibro-sclerotica mitro-aortica.
Camere destre non dilatate. Pressione polmonare sistolica
lievemente aumentata (39 mmHg).
 TC torace ad alta risoluzione: addensamento parenchimale
polmonare lobo inferiore sn. Versamento pleurico parietobasale sn, ispessimenti pleurici parietali e diaframmatici
bilaterali, linfoadenomegalie mediastiniche.

Caso clinico
Caso Clinico
Biopsia renale: sclerosi segmentaria mesangiale di grado
moderato nei quattro glomeruli biopsiati. Diffuso infiltrato
linfoplasmacellulare interstiziale con occasionali PMN
eosinofili ed estesa sostituzione di tessuto tubulare,
focalmente necrotico. Diffusa fibrosi ed edema interstiziale di
grado moderato.
 IF: depositi lineari di IgG e C3 lungo la TBM e in sede
subcapsulare. Depositi di C3 al polo vascolare e positività per
il fibrinogeno in sede interstiziale e nelle aree di sclerosi.
 Immunoistochimica:
infiltrato cellulare interstiziale con
cospicua componente plasmacellulare , in prevalenza
plasmacellule IgG4 positive.
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PAS (x 100)
Staining for IgG4
EE (250
IF x)
IgG
PAS (x 250)
Malattia da IgG4

Disordine linfoproliferativo a carattere sistemico
caratterizzato da:
◦ Tumefazioni diffuse/localizzate e lesioni singole o
multiorgano.
◦ Infiltrato linfoplasmacellulare ricco in plasmacellule
IgG4 +.
◦ Fibrosi con pattern “storiforme” e flebite obliterativa.
◦ Elevata concentrazione sierica di IgG4 (60%).
• Dati di prevalenza insufficienti.
• Predilezione per il sesso maschile (pancreas, rene,
retroperitoneo).
• Età media > 50 anni.
Saeki et al. IgG4-related Kidney Disease. Kidney Int. 2014, 251-257
Patogenesi
• Cross-talk tra Linfociti B/T
• Polarizzazione e attivazione
dei linfociti T
• Fibrosi e danno d’organo
• Ruolo IgG4: “Fab arm
exchange”
Della Torre et al. Immunology of IgG4 related disease. Clin. Exp. Immunol. 181(2):191206, 2015
Patogenesi

L’eziopatogenesi della malattia, quindi, non è stata
completamente delucidata. Le questioni attualmente
irrisolte sono:
1.
2.
3.
4.
5.
L’importanza fisiopatologica delle IgG4;
La caratterizzazione di un antigene microbico putativo o di un
antigene self;
L’equilibrio, nella risposta immune adattiva, tra cellule T helper
1/2 o Treg;
Il ruolo dell’immunità innata;
Il preciso meccanismo immunologico che conduce alla fibrosi.
IgG4 Related Kidney Disease
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Nefrite tubulo-interstiziale linfoplasmacellulare con prevalenza di
plasmacellule IgG4 positive
Fibrosi con caratteristico “ storiform pattern” e “bird’s eye
pattern”.
Flebite obliterante (raramente osservata nelle sezioni bioptiche)
Infiltrazione eosinofila.
IF: depositi granulari di IgG e C3 lungo la TBM
EM: depositi elettrondensi lungo la TBM, nelle aree di infiammazione
e di fibrosi.
Nel 7-10% dei casi, la Malattia da IgG4 si associa a
Glomerulonefrite membranosa (IgG4-related MGN). In questi casi, si
osserva una deposizione di IgG4 lungo la GBM, anche in assenza di
depositi lungo la TBM. I pazienti possono presentare una
proteinuria nefrosica, gli anti-PLA2R sono tipicamente negativi e la
risposta alla terapia immunosoppressiva non è completa.
IgG4 Related Kidney Disease
Esami ematochimici
◦ Ipergammaglobulinemia policlonale
◦ ↑ IgG totali (90 %)
◦ ↑ IgG4 sieriche (60%) vn. < 105 mg/dl
◦ ↑ IgE sieriche ( 70 %)
◦ ↓ C3, C4 (50-70%)
◦ ↓ CH50
◦ ANA, Fattore reumatoide spesso positivi
◦ Anti-SSA/SSB, Anti-Sm, Anti-RNP, ANCA, Criog. generalmente negativi
◦ Esame Urine: proteinuria modesta, a volte ematuria, proteinuria
nefrosica rara.
Esami strumentali
◦
TC con mdc



◦
Multiple lesioni ipodense (65%)
Aumento volumetrico diffuso (20-30%)
Lesioni simil tumorali rare (2-3%)
Scintigrafia con Gallio/ PET
Raissian et al. Diagnosis of IgG4 related TIN. JASN 22:1343-1352,2011
IgG4 lung and pleura (IgG4-LP)

Il coinvolgimento polmonare nella Malattia da
IgG4 è variabile. Dal punto di vista istologico si
possono distinguere:
◦ Lesioni polmonari: pattern nodulare, broncovascolare,
interstiziale, opacità a vetro smerigliato.
◦ Lesioni pleuriche: solido-nodulari, broncovascolari,
interstizio-alveolari.

D.D. con adenocarcinoma polmonare, carcinoma
bronchioloalveolare,
mesotelioma
pleurico,
Malattia di Castelman, sarcoidosi, granulomatosi
con poliangioite, granulomatosi linfomatoide,
polmonite interstiziale idiopatica.
Terapia

La terapia steroidea rappresenta attualmente il trattamento
di prima scelta. La maggior parte degli studi, condotta su
pazienti affetti da AIP tipo I, ne ha dimostrato l’efficacia sia in
termini di miglioramento clinico che bioumorale e
radiologico.

Alcuni Autori suggeriscono una terapia di induzione con
prednisone (0,6-1 mg/Kg/die) per 2-4 settimane e successivo
taperig nei 3-6 mesi successivi.

E’ prevista una terapia di mantenimento con prednisone 2,55 mg/die per 2-3 mesi allo scopo di prevenire le recidive di
malattia. La sospensione della terapia entro i 3 anni è inoltre
raccomandata nei pazienti che mostrano un miglioramento
dei parametri sierologici e radiologici.
Terapia

Anche nella IgG4TIN è stata dimostrata una rapida risposta al
trattamento steroideo in termini di funzione renale, livelli sierici del
complemento e alterazioni radiologiche. La risposta in termini di
anomalie urinarie è invece variabile e non sembra correlare con
l’attività della malattia.

Il recupero della funzione renale e delle lesioni istologiche può non
essere completo soprattutto nei pazienti con malattia renale
avanzata alla diagnosi. Sono pertanto fondamentali sia una diagnosi
precoce che un trattamento adeguato e tempestivo.

Azatioprina e Micofenolato mofetile come trattamento di seconda
scelta e “glucocorticoid sparing”

Rituximab ( 1 gr ev/15 gg per un totale di due dosi) nei pazienti
resistenti o con importanti effetti avversi alla terapia steroidea.
Caso clinico

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Terapia d’induzione: prednisone (0,8 mg/kg) e progressivo tapering
nell’anno successivo.
Terapia di mantenimento:
◦ Prednisone 5 mg/die
◦ MMF 500 mg/die
Dopo 3 mesi:

Esami ematochimici: creatinina 2 mg/dL, C3 0,85 g/L (vn. 0,791,52), C4 0,18 g/L (v.n. 0,16-0,38).
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TC torace ad alta risoluzione: a sinistra significativa riduzione
dimensionale delle linfoadenomegalie mediastiniche. Riduzione
dell'addensamento polmonare al campo polmonare inferiore.
Permangono alcuni piccoli addensamenti peribronchiolari e un
modesto ispessimento scissurale. A dx ridotti i piccoli
addensamenti polmonari. Bilateralmente alcune bolle aeree
parenchimali ed ispessimenti pleurici calcifici prevalentemente
basali.
Caso clinico
Conclusioni

Il coinvolgimento renale nella Malattia da
IgG4 può presentarsi con un quadro di
insufficienza renale a rapida progressione
ed
associarsi
ad
interessamento
polmonare, configurando un quadro di
sindrome reno-polmonare.