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Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI
Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie “Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico” Palermo, 29-30 novembre 2012 Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin Università di Verona Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie RECETTORI OPPIOIDI Dinorfine Encefaline • Analgesia sovraspinale • Euforia • • • • • Analgesia spinale e sovraspinale • Sedazione • Miosi Bradicardia Depressione respiratoria Sedazione Dipendenza -Endorfine • Disforia • Allucinazioni Analgesia spinale e sovraspinale Disforia Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC Inibizione tosse Ipotensione ortostatica Depressione respiratoria 2 Nausea e vomito , Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale del vago Area postrema (CTZ) Miosi , Nucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore Inibizione vasopressina Ipotalamo, ipofisi posteriore Altri effetti endocrini , Ipotalamo, infundibolo, amigdala Comportamento Affettività, memoria , , Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo Catalessia, acinesia 2 mediale, VTA, nucleo accumbens Nucleo accumbens NEJM 2004; 351:2827-2831 Meccanismo d’azione degli oppioidi Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and Antagonists at Opioid Receptors Agent Receptor Type Mu Morphine Oxycodone Methadone Buprenorphine Fentanyl/sulfentanyl Idromorphone Pentazocine Naloxone Ag Ag Ag pAg Ag Ag Ant Ant Kappa Ag Ag Ag Unknown Ag Ant Sigma Ag Ant Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali agonista puro 100 buprenorfina Efficacia Risposta (%) 50 0 DE50 Dose (log) DE50 Oppioidi e presenza/assenza di effetto ceiling fentanil morfina codeina 100 Risposta (%) aspirina 50 0 DE 50 DE 50 DE 50 DE 50 Potenza Dose (log) Short-acting opioids VS Long-acting opioids • Codeine • Methadone • Hydromorphone • Morphine CR • Morphine • Oxycodone CR • Oxycodone • Fentanyl transdermal • Tramadol • Tapentadol CR Moderate opioids VS Strong opioids • Codeine • Hydromorphone • Tramadol • Morphine • Oxycodone • Methadone • Fentanyl TAPENTADOLO • Agonista mu + inibitore reuptake NA • In formulazione RP • Non è profarmaco e non ha metaboliti attivi • Escrezione quasi completamente renale • Dose iniziale: 50 mg/12 ore NNT (riduzione NRS > 50%) = 3 Tramadol for neuropathic pain NP reduction (at least 50%) Side effects NNT = 3.8 (2.8 – 6.3) NNH = 8.3 (5.6 – 17.0) Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009 • Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003) • Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003) • Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002) Opioids for neuropathic pain Short-term studies Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009 Opioids for neuropathic pain Intermediate-term studies NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1, vomiting = 8.3 Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009 Linee guida – Revisioni EBM Revisione di Finnerup et al., Pain 2005, 2010 Linee guida EFNS – Attal et al., 2006, 2010 Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006 Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007 Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007 Canadian Pain Society guidelines 1st TCA 2nd Gabapentin or Pregabalin Topical Lidocaine* SNRI 3rd Tramadol or CR Opioid Analgesic Fourth Line Agents Add additional agents sequentially if partial but inadequate pain relief ‡ † * 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. † e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid. ‡ Do not add SNRI to TCA SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlledrelease J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007 IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007 Connor & Dworkin, 2009 EFNS task force algorithm N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29, Blackwell, Oxford, 2006. CONCORDANZA TRA LINEE GUIDA DIVERSE Connor & Dworkin, 2009 Effetti collaterali degli oppioidi • Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico • Ritenzione urinaria • Nausea, vomito: mediato da recettori tronco • Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina • Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco (mu) • Sedazione: effetto sovraspinale (kappa) • Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma) • Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico • Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici • Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore Strategie per ridurre gli effetti collaterali Tolleranza ad effetti collaterali precoce Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli farmaci Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio Ruotare gli oppioidi Eventuale sospensione del farmaco (drug holiday) http://itunes.apple.com/it/app/opioid-converter/id358992558?mt=8 Problems with chronic use of opioids • Tolerance • Physical dependence • Pseudoaddiction • Addiction Tolerance • A physiologic state resulting from regular use of a drug in which an increased dosage is needed to produce the same effect or a reduced effect is observed with a constant dose • Occurs to both analgesic and adverse effects • Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief • Does NOT imply or cause addiction • Production of anti-opioids (CCK) • Mu receptor desensitization • NMDA receptor activation Physical Dependence • Physiologic changes that occur with ongoing exposure to opioids (similarly to other medications, e.g.: beta blockers, anti-depressants, etc.) • Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea, vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety • Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 23 days • Does NOT imply or cause addiction Pseudoaddiction • Aberrrant behaviors as a result of under-treated pain: – “clock-watching” – aggressive complaining – requesting specific drugs – unsanctioned dose escalation • Behaviors resolve when effectively treated • May inappropriately stigmatize patients Addiction (Psychological Dependence) • Psychological dependence on a drug • Fundamental features include: Loss of control over use Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control (craving) Continued use despite adverse consequences • Behaviors more likely to be related to addiction: Prescription forgery Stealing or “borrowing” drugs Multiple episodes of prescription “loss” Concurrent abuse of related illicit drugs Selling prescription drugs The neurobiology of opiate addiction • Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo accumbens ed altre aree limbiche • Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale Predisposizione genetica Fattori socio-ambientali Profilo psicologico e patologie psichiatriche Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco (soprattutto adolescenza) Long-term opioid management for chronic non-cancer pain 26 studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT) Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628), or intrathecal opioids (k = 10, n = 231) Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%, intrathecal 8.9% Drop-outs because of insufficient pain relief: oral 10.3%, intrathecal 7.6%, transdermal 5.8% Signs of opioid addiction: 0.27% of participants Findings on quality of life and functional status inconclusive Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, 2010 • • Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti La percentuale può essere ulteriormente ridotta con un’attenta anamnesi volta ad identificare precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 1 – La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi forti Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della qualità della vita e dello stato funzionale Valutare dolore (VAS/NRS), QoL, stato funzionale prima e dopo la terapia (eventuale diario tenuto dal paziente) Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti collaterali Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 – Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 – Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente Evitare farmaci a breve durata (ideali per ‘breakthrough pain’) Evitare cerotti transdermici perchè l’assorbimento può essere irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni Paesi Europei (2007) 8 7 6 € 5 4 DK I 3 2 1 0 a ia ia ia ca ia to ra ri a nd ni ar ez an eg nd ze st a v v a U z l u m i m l r S r A O n o ni Sv No Fi Ge gn Da e R a io ia lg gn nc a a Be Fr Sp a It lia a nd lr a I Per os % 65 22 Transdermico % 28 68 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 3 – Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina) Efficacia minore di agonisti puri Problematico il successivo switch ad agonisti puri Possibili ‘crisi da astinenza’ in pazienti già trattati con agonisti puri Monitorare il trattamento Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato) Effetti collaterali Utilizzo di altri farmaci Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 4 – Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia Alcuni Autori consigliano un ‘contratto’ per sottolineare l’importanza del coinvolgimento del paziente Kalso, European Journal of Pain, 2003 Can Fam Phys, 2011 Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to other drugs (clinical relevance doubtful ) Common side effects Weak EBM base for long-term administration of opioids Recommendations often based on expert opinion rather than RCT