profilo di espressione del gene homer 1a _h1a_ in un modello

PROFILO DI ESPRESSIONE DEL GENE HOMER 1A (H1A) IN UN MODELLO ANIMALE
DI DISFUNZIONI MOTORIE SPONTANEE: IMPLICAZIONI TRASLAZIONALI PER LO
STUDIO DEL MECCANISMO DI AZIONE DEGLI ANTIPSICOTICI
A. Patrì, E.F. Buonaguro, F. Marmo, L. Avvisati, G. Latte, R. Rossi, S. Calandro, F. Iasevoli, A. de Bartolomeis*
Laboratorio di Psichiatria Molecolare e Psicofarmacoterapia, Sezione di Psichiatria, Dipartimento di Neuroscienze,
Università Federico II, Napoli
L’utilizzo dei farmaci antipsicotici è limitato da effetti collaterali di natura motoria quali parkinsonismi, distonia, acatisia
e discinesia tardiva.
Homer1a (H1a) è un Immediate-Early Gene (IEG) espresso in neuroni GABAergici implicato nella modulazione del
signalling glutammatergico, dell’interazione glutammato-dopamina e dei livelli di calcio (Ca2+) intracellulare.
H1a è indotto da sostanze ad azione dopaminergica o glutammatergica e in particolare da antipsicotici con potente azione
di blocco D2 e alta propensione ad indurre parkinsonismi. La sovraespressione di H1a è stata associata a disfunzioni
motorie secondarie ad alterato funzionamento della corteccia prefrontale. Topi knock-out per H1a manifestano alterazioni
comportamentali, incluse disfunzioni motorie. H1a è inoltre indotto in modelli di epilessia e potrebbe svolgere un ruolo
nel ridurre l’eccitabilità neuronale.
I topi Tottering, un modello animale di disfunzione motoria, presentano epilessia spontanea in forma di assenze e
alterazioni motorie quali distonia parossistica e atassia, a causa di una mutazione autosomica recessiva nel gene per il
canale del calcio P/Q; inoltre, presentano alterazioni delle correnti del Ca2+ di tipo L e dei sistemi glutammatergico e
dopaminergico.
Lo scopo di questo studio è valutare, mediante ibridazione in situ, se l’espressione corticale e striatale di H1a sia
modificata in topi tottering in relazione al genotipo (wild type, eterozigote ed omozigote) ed al fenotipo comportamentale
(distonia vs. non distonia).
L’espressione di H1a risulta ridotta in tutte le subregioni striatali, eccetto il caudato-putamen dorso-laterale, nei topi
eterozigoti rispetto ai wild type (WT) ed agli omozigoti. L’espressione genica non è significativamente differente nei topi
omozigoti rispetto ai WT e nei topi con distonia rispetto ai topi senza distonia.
Questi risultati dimostrano che il genotipo, ma non il fenotipo distonico, dei topi tottering può influenzare l’espressione di
H1a, probabilmente a causa di un incompleto processo adattivo negli eterozigoti rispetto agli omozigoti.
La distonia nei topi tottering è associata a una riduzione dei livelli extracellulari di dopamina nello striato; tale fenomeno
potrebbe spiegare la mancata induzione di H1a nei topi tottering con fenotipo distonico. Pertanto, è possibile proporre
H1a quale marker del potenziale parkinsonizzante degli antipsicotici ma non dell’induzione di distonia da parte di questi
farmaci.
Parole-chiave: distonia antipsicotici Homer1a
Area tematica: Psichiatria e psicologia clinica