Geni e Cancro

Geni e cancro
Vincenzo Nigro
Dipartimento di Patologia
Generale, Seconda Università
degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and
Medicine (TIGEM)
US Mortality, 2001
Cause
No. of
morti
% di morti
1.
Heart Diseases
700,142
2.
Cancer
553,768 22.9
3.
Cerebrovascular diseases
163,538
4.
Chronic lower respiratory diseases
123,013 5.1
5.
Accidents (Unintentional injuries)
101,537
4.2
6.
Diabetes mellitus
71,372
3.0
7.
Influenza and Pneumonia
62,034
2.6
8.
Alzheimer’s disease
53,852
2.2
9.
Nephritis
39,480
1.6
10.
Septicemia
32,238
1.3
Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.
29.0
6.8
Change in the US Death Rates* by Cause,
1950 & 2001
Rate Per 100,000
600
586,8
1950
2001
500
400
300
245,8
200
193,9
180,7
100
57,5
48,1
21,8
0
Heart
Diseases
Cerebrovascular
Diseases
Pneumonia/
Influenza
* Age-adjusted to 2000 US standard population.
Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised.
2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3.
http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf
Cancer
194,4
2004 Estimated US Cancer Deaths*
Lung & bronchus
Men
32% 290,890
Prostate
Colon & rectum
Women
272,810
25%
Lung & bronchus
10%
15%
Breast
10%
10%
Colon & rectum
Pancreas
5%

6% Ovary
Leukemia
5%

6% Pancreas
Non-Hodgkin
lymphoma
4%

4% Leukemia
Esophagus
4%
Liver & intrahepatic 3%
bile duct
Urinary bladder
3%
Kidney
3%
All other sites
21%
ONS=Other nervous system.
Source: American Cancer Society, 2004.

3% Non-Hodgkin
lymphoma

3% Uterine corpus

2% Multiple myeloma

2% Brain/ONS
24%
All other sites
100
Cancer Death Rates*, for
Men, US, 1930-1999
Lung
80
Rate Per 100,000
60
Prostate
Stomach
Colon and rectum
40
Pancreas
20
Leukemia
0
1930
1935
1940
1945
1950
Liver
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.
1995
Cancer Death Rates*, for
Women, US,
1930-1999
100
Rate Per 100,000
80
60
Lung
Uterus
Breast
40
20 Stomach
Colon and rectum
Ovary
Pancreas
0
1930
1935
1940
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.
1990
1995
100
4500
90
4000
80
3500
70
Per capita cigarette consumption
3000
60
2500
50
Male lung cancer death rate
2000
40
1500
30
1000
20
500
Female lung cancer death rate
0
10
0
Year
Age-Adjusted Lung Cancer Death
Rates*
5000
19
0
19 0
0
19 5
1
19 0
1
19 5
2
19 0
2
19 5
3
19 0
3
19 5
4
19 0
4
19 5
5
19 0
5
19 5
6
19 0
6
19 5
7
19 0
7
19 5
8
19 0
8
19 5
9
19 0
9
20 5
00
Per Capita Cigarette Consumption
Tobacco Use in the US, 1900-1999
Displasia (epitelio)




proliferazione non neoplastica
perdita di uniformità (variazione di
forma e dimensioni)
mitosi
anaplasia = perdita di differenziazione
Neoplasia = nuova crescita


massa abnorme di tessuto la cui
crescita non è coordinata con quella
dei tessuti normali e persiste dopo la
cessazione dello stimolo
all’origine di ogni neoplasia è la
mancanza di risposta al normale
controllo della crescita
-reproduce in defiance of the normal restraints on cell division
-invade and colonize territories normally reserved for other cells
Cancers are classified according to the tissue and cell
type of origin
-carcinomas, cancers arising from epithelial cells
-sarcomas, cancers arising from connective tissue or
muscle cells
-leukemias, cancers arising from blood cells
About 90% of human tumors are carcinomas
- Because most of the cell proliferation in the body occurs
in epithelia?
- Because epithelial tissues are most frequently exposed
to the kind of cellular damage that favors cancer
formation?
Geni e Cancro



L’interazione fisica tra kinasi e cicline produce
molecole regolatorie che controllano la
progressione attraverso il ciclo.
Le mutazioni che alterano i passaggi
regolatori sono quelle implicate nel cancro
In particulare, il check point G1 è coinvolto in
molte forme di cancro
Oncogèni (mutazioni
dominanti, in eterozigosi)

Proto-oncogèni
– Mutazioni puntiformi con gain-of-function
– Translocazioni
– Overespressione

Mutazioni mediate da virus o da eventi
intracellulari
An oncogene is:
Mutant or overactive form of a normal gene (normal gene is
referred to as a proto-oncogene)
A gene capable of inducing cancer.
Any gene which produces a “malignant phenotype”
when introduced into a “normal cell”.
A gene intimately associated with a particular
malignant disease such as a specific chimera in a particular
leukemia.
shear
Tumor
DNA
transfect
mRNA
cDNA transfect
library
*transfection: putting foreign DNA
into mammalian cells.
Transformed Phenotype
Normal and transformed NIH3T3 cells
Density dependent inhibition of growth
Growth factor requirements
Anchorage dependence
Proliferative life span
Contact inhibition
Adhesiveness
Morphology
Oncogenes
EXTRACELLULAR
Growth Factors
v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5
Growth Factors Receptors
C
Y
T
O
P
L
A
S
M
NUCLEUS
v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)
Signal Transducers
v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
Transcription Factors
v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR)
Ciclo cellulare
Il ciclo cellulare
è regolato in
due punti critici
transizione
G1/S
transizione
G2/M
Ciclo cellulare e cancro

La decisione di arrestare o di
procedere nel ciclo è controllato da
due classi di proteine
– Protein kinasi – fosforila selettivamente
le proteine bersaglio coinvolte nella
regolazione del ciclo cellulare (CDKs)
– Cicline- controllano la progressione
attraverso il ciclo cellulare
Mutazioni

Possono essere:
– Sostituzioni di singoli nucleotidi
– Microinserzioni/delezioni
– Riarrangiamenti cromosomici
– Perdita o acquisizione di cromosomi
– Integrazione di genomi virali nei
cromosomi
Familiarità



Il cancro ricorre in alcune famiglie
Spesso non c’è un chiaro pattern di
trasmissione ereditaria
Gli individui ereditano un allele mutante del
gene che causa il cancro
– La probabilità di sviluppare un cancro dipende
da:
Il tipo di mutazione ereditata
 Altre mutazioni in altri geni
 Fattori ambientali

Mutazioni somatiche e
germinali
p53 – Guardiano del Genoma



Fattore di trascrizione
Mutazioni in ogni tipo di cancro
Mammella, polmone, vescica, colon,
pancreas, ecc
– Nel 50-60% delle neoplasie sono presenti
mutazioni di p53
– Li-Fraumeni
 Tratto autosomico dominante
p53 – Guardiano del Genoma



P53 è organizzato come un tetramero
Mutazioni di p53 agiscono come allele
antimorfo (dominante negativo)
Gli eterozigoti per una mutazione di p53
svilupperanno un cancro con una frequenza
diel 90% nel corso della vita
Carcinoma Mammario



Forma familiare - 10% predisposizione
genetica
– Ereditato come tratto autosomico
dominante
BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17
– 85% delle donne con mutazioni in un allele
avranno una mutazione sull’altro allele
BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13
CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ

Il cancro mammario rappresenta la principale
causa di morte per tumore tra le donne occidentali

È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati).

Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni;


- 1:10 donne entro gli 80 anni.
Il tumore si sviluppa per la combinazione
di fattori ambientali e genetici.
Circa il 10% dei casi riconosce un modello
autosomico mendeliano
Carcinoma mammario

BRCA1 e BRCA2 sono geni che
codificano grandi proteine confinate al
nucleo della cellula

L’espressione è massima in fase S

Coinvolte nella riparazione del DNA
BRCA1 E BRCA2
BRCA1 : 17q12
BRCA2 : 13q12
RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN PORTATORI DI
MUTAZIONI DI BRCA1
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
30 anni
40 anni
50 anni
60 anni
70 anni
CANCRO MAMMARIO: ALTRI GENI
COINVOLTI
Gene
Cromosoma
%
P53
17p11
1
ATM
11q22
3-8
NF1
17q11
ERB-B/neu
17q23
hMSH2
2p16
Carcinoma mammario

Il danno al DNA attiva una kinasi
– ATM o Chk2


BRCA1 e p53 sono fosforilate
p53 blocca la replicazione del DNA
durante la fase S
– Consentendo la riparazione del DNA
Breast Cancer


BRCA1, BRCA2 e un’altra proteina,
mRAD51 riparano il DNA
Tre mutazioni sono fondamentali
– BRCA1
– BRCA2
– Un altro gene che regola il ciclo cellulare