NUEVAS APORTACIONES AL CONOCIMIENTO DE LA CLASIFICACIÓN Y DEL TRATAMIENTO

UNIVERSITAT DE BARCELONA
DIVISIÓ DE CIÈNCIES DE LA SALUT
FACULTAT DE MEDICINA
NUEVAS APORTACIONES AL CONOCIMIENTO
DE LA CLASIFICACIÓN Y DEL TRATAMIENTO
DE LA HIPERURICEMIA Y LA GOTA
FERNANDO PEREZ RUIZ
UNIVERSITAT DE BARCELONA
DIVISIÓ DE CIÈNCIES DE LA SALUT
FACULTAT DE MEDICINA
NUEVAS APORTACIONES AL CONOCIMIENTO
DE LA CLASIFICACIÓN Y DEL TRATAMIENTO
DE LA HIPERURICEMIA Y LA GOTA
Memoria presentada por
FERNANDO PEREZ RUIZ
Para optar al grado de Doctor en Medicina
Barcelona, Junio del 2005
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
JoanȱMiquelȱNOLLAȱSOLÉ,ȱProfesorȱAsociadoȱdelȱDepartamentoȱdeȱMedicinaȱ
deȱlaȱUniversidadȱdeȱBarcelona,ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
CERTIFICA:ȱ
ȱ
Queȱ
laȱ
Tesisȱ
Doctoralȱ
tituladaȱ
NUEVASȱ
APORTACIONESȱ
ALȱ
CONOCIMIENTOȱ DEȱ LAȱ CLASIFICACIÓNȱ Yȱ DELȱ TRATAMIENTOȱ DEȱ LAȱ
HIPERURICEMIAȱYȱLAȱGOTA,ȱpresentadaȱporȱelȱLicenciadoȱFernandoȱPÉREZȱ
RUIZ,ȱhaȱsidoȱrealizadaȱbajoȱsuȱdirecciónȱyȱreúneȱlosȱrequisitosȱnecesariosȱparaȱ
serȱjuzgadaȱporȱelȱTribunalȱcorrespondiente,ȱaȱfinȱdeȱoptarȱalȱgradoȱdeȱDoctor.ȱ
ȱ
ȱ
Yȱ paraȱ queȱ asíȱ conste,ȱ firmaȱ laȱ presenteȱ certificaciónȱ enȱ Barcelona,ȱ aȱ seisȱ deȱ
Junioȱdelȱañoȱdosȱmilȱcinco.ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Dr.ȱJoanȱMiquelȱNOLLAȱSOLÉȱ
Directorȱ
A mi familia, por su apoyo y compresión todos estos años.
A los que aún piensan que, en ciencia y en gota
aún puede mejorarse.
Agradecimientos
Al Dr. Joan Miquel Nolla Solé, por su entrega en la dirección de esta
Tesis.
Al Dr. Alberto Alonso, por un buen consejo que marcó mi labor
investigadora.
Al Dr. Marcelo Calabozo, por su paciencia y apoyo.
A la Sra. Rosario López de Santamaría y a la Srta. Inmaculada Iriondo,
por su constante y atenta colaboración.
Al Servicio de Reumatología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid,
donde realicé mi formación como especialista en Reumatología.
Especialmente a los Dres. Antonio Zea Mendoza y Antonio Morales
Puga, por estimular mis inquietudes.
INDICE
Introducción
1. Definiciones
1
2. Epidemiología
1
3. Metabolismo de las purinas
3.1. Síntesis del de las purinas y formación del ácido úrico
3.2. Excreción del ácido úrico
5
5
6
4. Etiología y clasificación
4.1. Gota primaria con hiperproducción de ácido úrico
4.2. Gota primaria con hipoexcreción de ácido úrico
4.3. Gota secundaria a hiperproducción de ácido úrico
4.4. Gota secundaria a hipoexcreción renal de ácido úrico
9
10
11
11
13
5. Patogenia
5.1. Formación del depósito hístico de urato
5.2. Inflamación aguda
5.3. Inflamación crónica
17
17
18
19
6. Anatomía patológica
20
7. Manifestaciones Clínicas
7.1. Gota aguda
7.2. Gota crónica
22
23
24
8. Exploraciones complementarias
8.1. Laboratorio
8.1.1. Alteraciones genéricas: hiperuricemia
8.1.1.Métodos para clasificar la gota
8.2. Técnicas de Imagen
8.3. Estudio del líquido sinovial
26
26
26
26
28
29
9. Diagnóstico
30
10. Diagnóstico diferencial
10.1. Artritis aguda
10.2. Oligoartropatías y poliartropatías crónicas
31
31
31
11.
32
32
34
35
35
36
37
Tratamiento
11.1. De las manifestaciones agudas
11.2. De los periodos entre crisis
11.3. Tratamiento hipouricemiante
11.3.1. Indicaciones
11.3.2. Objetivos terapéuticos
11.3.3. Fármacos hipouricemiantes
i
12.
Pronóstico
39
Justificación del proyecto
41
Objetivos
43
Resultados
45
Estudio 1
Renal underexcretion of uric acid is present in patients with apparent
high urinary uric acid output. Arthritis Rheum 2002; 47: 610-613.
Estudio 2
Long-term efficacy of hyperuricemia treatment in renal transplant
patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 603-606.
Estudio3
Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi
in chronic gout. Arthritis Rheum 2002; 47: 356-360.
Estudio 4
Correction of allopurinol dosing should be based on clearance of
creatinine, but not plasma creatinine. Another insight to allopurinolrelated toxicity. J Clin Rheumatol 2005; en prensa.
Discusión
73
Conclusiones
91
Otras publicaciones derivadas del proyecto
93
Bibliografía
95
ii
ȱ
ȱ
INTRODUCCIÓN
ȱ
1. Definiciones
Elȱtérminoȱhiperuricemiaȱindicaȱunaȱelevaciónȱdeȱlosȱvaloresȱdeȱuratoȱenȱplasmaȱ
porȱ encimaȱ delȱ límiteȱ normal.ȱ Ésteȱ seȱ haȱ establecido,ȱ segúnȱ estudiosȱ
poblacionalesȱ
yȱ
medianteȱ
técnicasȱ
deȱ
determinaciónȱ
enzimáticaȱ
espectrofotométricaȱ(uricasa),ȱenȱ7,0ȱmg/dlȱenȱlosȱvaronesȱyȱenȱ6,0ȱȱmg/dlȱenȱlasȱ
mujeresȱ(MikkelsenȱWMȱ1999).ȱSinȱembargo,ȱaȱefectosȱclínicos,ȱseȱconsideraȱqueȱ
laȱhiperuricemiaȱsuponeȱlaȱconcentraciónȱlímiteȱparaȱlaȱsolubilidadȱdelȱuratoȱenȱ
humanosȱ enȱ condicionesȱ fisiológicasȱ habituales,ȱ situándoseȱ esteȱ nivelȱ cercaȱ deȱ
7,0ȱ mg/dlȱ (Fiddisȱ RWȱ 1983).ȱ Porȱ loȱ tanto,ȱ elȱ conceptoȱ deȱ hiperuricemia,ȱ enȱ
cuantoȱ comoȱ factorȱ deȱ predisposiciónȱ aȱ padecerȱ gota,ȱ debeȱ serȱ independienteȱ
delȱgéneroȱ(MikkelsenȱWMȱ1999).ȱȱ
ȱ
Gotaȱ oȱ gotaȱ úrica,ȱ esȱ laȱ enfermedadȱ cuyasȱ manifestacionesȱ clínicasȱ seȱ debenȱ alȱ
depósitoȱdeȱcristalesȱdeȱuratoȱmonosódicoȱenȱlosȱtejidos,ȱmásȱfrecuentementeȱenȱ
lasȱestructurasȱarticularesȱyȱperiarticulares,ȱenȱelȱtejidoȱcelularȱsubcutáneoȱyȱenȱ
losȱ riñones.ȱ Esteȱ depósitoȱ seȱ produceȱ porȱ ȱ laȱ persistenciaȱ deȱ unaȱ situaciónȱ deȱ
hiperuricemia.ȱ Porȱ loȱ tanto,ȱ laȱ gotaȱ debeȱ considerarseȱ unaȱ “enfermedadȱ porȱ
depósito”ȱ (Yüȱ TFȱ 1974)ȱ yȱ porȱ ello,ȱ elȱ objetivoȱ esencialȱ deȱ suȱ tratamientoȱ esȱ
inducirȱ unȱ balanceȱ negativoȱ deȱ uratoȱ yȱ mantenerloȱ tantoȱ comoȱ seaȱ necesarioȱ
(YüȱTFȱ1967a)ȱparaȱeliminarȱsuȱacumulaciónȱenȱlosȱtejidos.ȱȱ
ȱ
ȱ
2. Epidemiología
Laȱ epidemiologíaȱ deȱ laȱ hiperuricemiaȱ yȱ laȱ deȱ laȱ gotaȱ estánȱ estrechamenteȱ
relacionadas,ȱ yaȱ queȱ losȱ nivelesȱ deȱ uratoȱ enȱ plasmaȱ sonȱ elȱ principalȱ factorȱ
predictivoȱdeȱlaȱincidenciaȱdeȱgotaȱ(Campionȱ1987).ȱ
ȱ
1
Laȱprevalenciaȱdeȱhiperuricemiaȱenȱadultosȱentreȱ30ȱyȱ59ȱaños,ȱenȱlaȱcohorteȱdeȱ
Framingham,ȱȱfueȱdelȱ4,8%ȱenȱvarones,ȱmientrasȱqueȱlaȱprevalenciaȱdeȱgotaȱseȱ
situóȱ enȱ elȱ 2,8%.ȱ Así,ȱ noȱ todosȱ losȱ sujetosȱ conȱ hiperuricemiaȱ padecenȱ gota,ȱ ȱ siȱ
bienȱ existeȱ unaȱ relaciónȱ entreȱ losȱ valoresȱ deȱ uricemiaȱ yȱ laȱ prevalenciaȱ deȱ laȱ
enfermedadȱ (ȱ Hallȱ APȱ 1967).ȱ Laȱ prevalenciaȱ deȱ hiperuricemiaȱ aumentaȱ conȱ laȱ
edad,ȱ hechoȱ queȱ pareceȱ relacionadoȱ conȱ elȱ aumentoȱ deȱ lasȱcomorbilidades,ȱyaȱ
queȱ enȱ pacientesȱ hospitalizadosȱ puedeȱ llegarȱ alȱ 27%ȱ deȱ laȱ población,ȱ siendoȱ
secundariaȱaȱotrosȱprocesosȱenȱunȱ87%ȱdeȱlosȱcasosȱ(SaggianiȱFȱ1996).ȱEntreȱlosȱ
principalesȱ factoresȱ predictivosȱ deȱ hiperuricemiaȱ debenȱ considerarseȱ elȱ índiceȱ
deȱ masaȱ corporalȱ elevado,ȱ laȱ hipertrigliceridemia,ȱ laȱ insuficienciaȱ renalȱ yȱ elȱ
tratamientoȱ concomitanteȱ conȱ diuréticos.ȱ Enȱ España,ȱ enȱ elȱ únicoȱ estudioȱ
epidemiológicoȱ realizadoȱ seȱ observó,ȱ enȱ unaȱ poblaciónȱ ruralȱ deȱ entreȱ 40ȱ yȱ 50ȱ
años,ȱ unaȱ prevalenciaȱ deȱ hiperuricemiaȱ delȱ 8.7%ȱ enȱ varonesȱ yȱ delȱ 5,4%ȱ enȱ
mujeresȱ(GonzálezȱBuitragoȱJMȱ1987).ȱ
ȱ
Laȱ prevalenciaȱ deȱ laȱ gotaȱ varíaȱ segúnȱ losȱ estudios,ȱ yaȱ queȱ lasȱ diferenciasȱ enȱ
cuantoȱaȱlasȱpoblacionesȱanalizadasȱyȱaȱlaȱdefiniciónȱdeȱcaso,ȱautoȱreferidoȱoȱporȱ
diagnósticoȱ médico,ȱ influyenȱ sobreȱ losȱ resultados.ȱ Asíȱ enȱ laȱ cohorteȱ deȱ
Framingham,ȱ laȱ prevalenciaȱ fueȱ delȱ 2,8%ȱ enȱ losȱ varonesȱ yȱ delȱ 0,39%ȱ enȱ lasȱ
mujeresȱ(MayȱAPȱ1967).ȱEnȱȱlosȱNationalȱHealthȱInterviewȱSurvey,ȱenȱlosȱEE.UU.,ȱ
laȱ prevalenciaȱ deȱ gota,ȱ siȱ bienȱ eraȱ autoȱ referida,ȱ aumentóȱ desdeȱ finalesȱ deȱ losȱ
añosȱ 60ȱ aȱ mediadosȱ deȱ losȱ 80,ȱ delȱ 0,48%ȱ hastaȱ ȱ elȱ 0,99%ȱ (Lawrenceȱ RCȱ 1989);ȱ
esteȱ aumentoȱ seȱ asocióȱ aȱ laȱ generalizaciónȱ delȱ empleoȱ deȱ diuréticos,ȱ
especialmenteȱtiazídicos,ȱenȱelȱtratamientoȱdeȱlaȱhipertensiónȱarterialȱ(Gurwitzȱ
JHȱ1997,ȱHochbergȱMCȱ1995).ȱPosteriormente,ȱduranteȱlaȱdécadaȱdeȱlosȱnoventa,ȱ
laȱprevalenciaȱseȱestabilizóȱentreȱelȱ0,84%ȱyȱelȱ0,91%ȱ(LawrenceȱRCȱ1998).ȱȱ
ȱ
Enȱ estudiosȱ previosȱ seȱ observaȱ deȱ formaȱ constanteȱ queȱ laȱ prevalenciaȱ deȱ laȱ
hiperuricemiaȱ dependeȱ delȱ géneroȱ yȱ laȱ edad,ȱ siendoȱ entreȱ dosȱ yȱ tresȱ vecesȱ
2
mayorȱenȱelȱgéneroȱmasculinoȱqueȱenȱelȱfemenino,ȱyȱentreȱ4ȱyȱ10ȱvecesȱsuperiorȱ
enȱlosȱmayoresȱdeȱ65ȱañosȱqueȱenȱlosȱmenoresȱdeȱ45ȱañosȱ(LawrenceȱRCȱ1989).ȱ
Sinȱ embargo,ȱ ciertasȱ publicacionesȱ apuntanȱ aȱ unȱ nuevoȱ repunteȱ enȱ laȱ
prevalenciaȱ deȱ laȱ gotaȱ enȱ razaȱ caucásica,ȱ variandoȱ entreȱ elȱ 1,64%ȱ (Harrisȱ CMȱ
1995)ȱyȱelȱ2,0%ȱ(ȱKlempȱPȱ1997).ȱEnȱsujetosȱmayoresȱdeȱ65ȱaños,ȱlaȱprevalenciaȱ
haȱ llegadoȱ aȱ serȱdelȱ5,0%ȱenȱvaronesȱyȱdelȱ2,7%ȱ enȱ mujeresȱ(Harrisȱ CMȱ 1995).ȱ
Esteȱaumentoȱdeȱlaȱprevalenciaȱdeȱlaȱgotaȱpuedeȱexplicarseȱporȱlosȱcambiosȱenȱ
losȱhábitosȱdietéticosȱyȱunaȱmayorȱprevalenciaȱdeȱobesidadȱ(HarrisȱCMȱ1995).ȱȱ
Laȱ incidenciaȱ deȱ laȱ gotaȱ varíaȱ enȱ funciónȱ delȱ gradoȱ yȱ delȱ tiempoȱ deȱ
hiperuricemia.ȱLaȱpresenciaȱdeȱhiperuricemiaȱȱyȱsuȱgradoȱconstituyenȱlosȱúnicosȱ
(Campionȱ EWȱ 1987)ȱ oȱ losȱ principalesȱ (Linȱ KCȱ 2000)ȱ determinantesȱ enȱ laȱ
apariciónȱdeȱsíntomas.ȱȱAsí,ȱlaȱincidenciaȱdeȱgotaȱesȱmenorȱdelȱ1/1.000ȱ–ȱañoȱenȱ
pacientesȱconȱnormouricemia,ȱmientrasȱqueȱaumentaȱdeȱformaȱexponencialȱconȱ
elȱincrementoȱdeȱlosȱnivelesȱdeȱuratoȱ(Tablaȱ1).ȱ
ȱ
Tablaȱ1.ȱRelaciónȱentreȱlosȱnivelesȱdeȱuratoȱenȱplasmaȱconȱlaȱincidenciaȱdeȱ
gota.ȱ
Nivelȱ
deȱ
uratoȱ
Incidenciaȱ
Incidenciaȱacumuladaȱaȱ
(porȱ1.000Ȭȱaño)ȱ
5ȱañosȱ(%)ȱ
<ȱ7,0ȱ
0,85ȱ
0,55ȱ
7ȱ–ȱ7,9ȱ
4,1ȱ
2,0ȱ
8,0ȱ–ȱ8,9ȱ
8,4ȱ
4,1ȱ
9,0ȱ–ȱ9,9ȱ
43,2ȱ
19,8ȱ
ǃȱ10,0ȱ
70,2ȱ
30,5ȱ
plasmaȱȱ(mg/dl)ȱ
enȱ
*ȱModificadoȱdeȱCampionȱEWȱ1987ȱ
3
Recientementeȱ(ArromdeeȱEȱ2002),ȱseȱhaȱpuestoȱdeȱmanifiestoȱunȱaumentoȱdeȱlaȱ
incidenciaȱ deȱ gotaȱ enȱ EE.UU.;ȱ laȱ incidenciaȱ deȱ gotaȱ secundariaȱ seȱ haȱ doblado,ȱ
mientrasȱqueȱlaȱincidenciaȱdeȱgotaȱprimariaȱseȱmantieneȱestable.ȱEsteȱaumentoȱ
enȱ laȱ incidenciaȱ deȱ gotaȱ secundariaȱ seȱ haȱ asociadoȱ alȱ envejecimientoȱ deȱ laȱ
población,ȱconȱunȱincrementoȱdeȱlaȱprevalenciaȱenȱmayoresȱdeȱ65ȱañosȱ(Wallaceȱ
KLȱ 2004).ȱ Sinȱ embargo,ȱ enȱ elȱ Reinoȱ Unidoȱ noȱ seȱ observaȱ estaȱ tendencia,ȱ
habiéndoseȱcomunicadoȱunaȱincidenciaȱestableȱentreȱ12ȱyȱ18ȱ/10.000ȱpacientesȬ
añoȱ yȱ unaȱ prevalenciaȱ globalȱ delȱ 1,4%,ȱ queȱ llegaȱ alȱ 7%ȱ enȱ losȱ mayoresȱ deȱ 65ȱ
añosȱ(MikulsȱTRȱ2005).ȱ
ȱ
Laȱ gotaȱ esȱ másȱ frecuenteȱ yȱ suȱ inicioȱ másȱ precozȱ enȱ lasȱ poblacionesȱ orientales,ȱ
comoȱ losȱ filipinosȱ (Healeyȱ LAȱ 1999),ȱ losȱ maoríesȱ (Klempȱ Pȱ 1997)ȱ yȱ losȱ chinosȱ
(ChouȱCTȱ1998,ȱYuȱKHȱ2003),ȱenȱrelaciónȱprobableȱconȱunȱdefectoȱgenéticoȱenȱlaȱ
excreciónȱ renalȱ delȱ AU.ȱ Enȱ sujetosȱ afroȬamericanos,ȱ laȱ mayorȱ prevalenciaȱ deȱ
gotaȱ pareceȱ relacionarseȱ conȱ unaȱ mayorȱ prevalenciaȱ deȱ hipertensiónȱ arterialȱ
(HochbergȱMCȱ1995).ȱ
ȱ
Unaȱ poblaciónȱ enȱ laȱ queȱ laȱ prevalenciaȱ eȱ incidenciaȱ deȱ hiperuricemiaȱ yȱ gotaȱ
alcanzanȱ cotasȱ espectacularesȱ esȱ laȱ formadaȱ porȱ losȱ sujetosȱ receptoresȱ deȱ
transplantesȱdeȱórganosȱsólidos,ȱespecialmenteȱdeȱtransplantesȱrenalȱoȱcardiaco.ȱ
Elȱrangoȱdeȱlaȱprevalenciaȱdeȱhiperuricemiaȱenȱpacientesȱconȱtransplanteȱrenalȱ
tratadosȱconȱciclosporinaȱAȱvaríaȱentreȱelȱ67%ȱ(WestȱCȱ1987,ȱBurackȱDAȱ1992)ȱyȱ
elȱ90%ȱenȱaquellosȱqueȱrecibenȱdiuréticosȱconcomitantementeȱ(LinȱHYȱ1989).ȱȱLaȱ
prevalenciaȱ deȱ gotaȱ oscilaȱ entreȱ elȱ 8%ȱ (Linȱ HYȱ 1989)ȱ yȱ elȱ 12%ȱ (Westȱ Cȱ 1987,ȱ
BurackȱDAȱ1992).ȱȱȱȱ
4
3. Metabolismo de las purinas
Elȱ ácidoȱ úricoȱ (AU)ȱ esȱ elȱ metabolitoȱ finalȱ delȱ catabolismoȱ deȱ lasȱ purinas,ȱ queȱ
formanȱ parteȱ deȱ losȱ ácidosȱ nucleicos.ȱ Laȱ renovaciónȱ celularȱ conllevaȱ ȱ laȱ
desintegraciónȱdelȱmaterialȱcelular,ȱqueȱincluyeȱalȱcontenidoȱnuclearȱdeȱácidosȱ
nucleicosȱy,ȱenȱconsecuencia,ȱseȱacompañaȱdeȱunȱaumentoȱenȱlaȱproducciónȱdeȱ
AU.ȱ Losȱ primatesȱ hanȱ sufridoȱ laȱ pérdidaȱ evolutivaȱ delȱ enzimaȱ uricasa,ȱ queȱ
catalizaȱ laȱ degradaciónȱ delȱ AUȱ aȱ alantoína.ȱ Laȱ especieȱ humanaȱ esȱ laȱ queȱ
presentaȱlosȱvaloresȱmásȱelevadosȱdeȱuratoȱenȱplasmaȱdeȱtodosȱlosȱmamíferos.ȱ
Enȱ lasȱ condicionesȱ fisicoquímicasȱ fisiológicas,ȱ elȱ AUȱ seȱ encuentraȱ
mayoritariamenteȱcomoȱaniónȱuratoȱȱenȱplasma.ȱȱ
ȱ
Losȱnivelesȱplasmáticosȱdeȱuratoȱson,ȱdeȱformaȱsimple,ȱunȱreflejoȱdelȱequilibrioȱ
entreȱsuȱproducciónȱoȱsíntesisȱyȱsuȱexcreción.ȱ
ȱ
ȱ
3.1. Síntesis de las purinas y formación del AU
Laȱ síntesisȱ deȱlasȱ purinasȱseȱiniciaȱconȱ laȱ transformaciónȱ deȱ laȱ ribosaȬ5Ȭfosfatoȱ
enȱ fosforribosilȬpirofosfatoȱ (FRPF).ȱ Elȱ FRPFȱ entraȱ aȱ formarȱ parteȱ enȱ dosȱ
procesos:ȱprimariamenteȱenȱlaȱsíntesisȱdeȱnovoȱdeȱpurinasȱ(HartmanȱSCȱ1958)ȱȱyȱ
enȱsegundoȱlugarȱenȱlaȱreutilizaciónȱdeȱbasesȱlibresȱ(guaninaȱoȱadenosina)ȱparaȱ
formarȱ ácidosȱ guanílicoȱ yȱ adenílicoȱ (Flaksȱ JCȱ 1957).ȱ Elȱ FRPFȱ seȱ transforma,ȱ
medianteȱ laȱ adiciónȱ deȱ unȱ grupoȱ aminoȱ procedenteȱ deȱ laȱ glutamina,ȱ enȱ 5Ȭ
fosforribosilȬpirofosfatoȬ1Ȭamina,ȱ
reacciónȱ
mediadaȱ
porȱ
laȱ
FRPFȬ
amidotransferasa.ȱEstaȱreacciónȱtieneȱcomoȱobjetivoȱiniciarȱlaȱincorporaciónȱdeȱ
unaȱbaseȱpúricaȱyȱregulaȱlaȱsíntesisȱdeȱpurinasȱporȱlaȱvíaȱsalvaje.ȱElȱcatabolismoȱ
deȱ losȱ ácidosȱ guanílicoȱ eȱ inosínicoȱ aȱ guaninaȱ eȱ hipoxantinaȱ respectivamente,ȱ
permiteȱsuȱreconversiónȱmedianteȱlaȱacciónȱdeȱlaȱenzimaȱhipoxantinaȬguaninaȬ
5
fosforribosilȬtransferasa.ȱFinalmente,ȱlaȱhipoxantinaȱesȱtransformadaȱenȱxantinaȱ
yȱAU,ȱproductoȱfinalȱdeȱlaȱdegradaciónȱdeȱlasȱpurinasȱ(WyngaardenȱJBȱȱ1976ª).ȱ
ȱ
ȱ
3.2. Excreción del AU
Elȱ AUȱ procedenteȱ deȱ laȱ degradaciónȱ deȱ lasȱ purinasȱ seȱ eliminaȱ principalmenteȱ
porȱlasȱvíasȱrenalȱyȱentérica.ȱȱ
ȱ
Laȱ excreciónȱ renalȱ delȱ AUȱ tieneȱ cuatroȱ componentesȱ (Sorensenȱ LBȱ 1980a):ȱ
filtración,ȱ reabsorciónȱ enȱ elȱ túbuloȱ proximal,ȱ secreciónȱ y,ȱ finalmente,ȱ
reabsorciónȱ postsecretora.ȱ Laȱ filtraciónȱ glomerularȱ seȱ realizaȱ deȱ formaȱ pasiva,ȱ
denominándoseȱaȱlaȱcantidadȱfiltradaȱȈcargaȱrenalȈȱdelȱsoluto.ȱLaȱcargaȱrenalȱdeȱ
AUȱesȱenȱlaȱpráctica,ȱequivalenteȱalȱproductoȱdeȱsuȱconcentraciónȱenȱelȱplasmaȱ
porȱelȱvolumenȱdeȱfiltradoȱglomerular,ȱyaȱqueȱsóloȱunaȱpequeñaȱfracciónȱdeȱAUȱ
seȱencuentraȱunidaȱaȱproteínasȱyȱnoȱes,ȱporȱtanto,ȱfiltrada.ȱLaȱprácticaȱtotalidadȱ
deȱlaȱcargaȱfiltradaȱ(alrededorȱdelȱ98%)ȱesȱreabsorbidaȱȱenȱelȱtúbuloȱproximalȱdeȱ
formaȱactiva;ȱlaȱpequeñaȱfracciónȱqueȱescapaȱaȱestaȱreabsorciónȱ“presecretora”ȱ
suponeȱ menosȱ delȱ 2%ȱ delȱ totalȱ deȱ AUȱ excretadoȱ ȱ porȱ elȱ riñónȱ (Garciaȱ Puigȱ Jȱ
1983,ȱDiammondȱHSȱ1989).ȱȱȱ
ȱ
Seȱhanȱcaracterizadoȱrecientementeȱvariasȱproteínasȱdeȱcanalesȱdeȱmembranaȱeȱ
intercambiadorasȱdeȱionesȱqueȱmedianȱdirectamenteȱenȱelȱtransporteȱdelȱaniónȱ
uratoȱ (Enomotoȱ Aȱ 2002,ȱ LealȬPintoȱ Eȱ 2002).ȱ URAT1ȱ perteneceȱ aȱ laȱ familiaȱ ȱ deȱ
transportadoresȱ deȱ anionesȱ orgánicosȱ (OAT)ȱ SLC22ȱ (Kopsellȱ Hȱ 2004)ȱ Esteȱ
transportadorȱ actúaȱ enȱ elȱ túbuloȱ proximalȱ yȱ poseeȱ unaȱ funciónȱ fisiológicaȱ
esencialȱ paraȱ mantenerȱ losȱ nivelesȱ deȱ uricemia.ȱ Así,ȱ seȱ haȱ identificadoȱ unȱ
defectoȱheredoȬfamiliarȱdeȱUAT1ȱ(EnomotoȱAȱ2002)ȱenȱlaȱhipouricemiaȱfamiliarȱ
(Sorensenȱ LBȱ 1980b),ȱ caracterizadaȱ porȱ hipouricemiaȱ marcadaȱ yȱ riesgoȱ deȱ
rabdomiolisisȱinducidaȱporȱesfuerzo.ȱȱ
6
URAT1ȱ esȱ unȱ transportadorȱ electroneuralȱ conȱ estrictaȱ restricciónȱ hísticaȱ
(Enomotoȱ2002),ȱalȱcontrarioȱqueȱlaȱproteínaȱdeȱcanalȱdeȱuratoȱUATȱoȱgalectinaȱ
9,ȱ queȱ seȱ expresaȱ ubícuamenteȱ enȱ losȱ tejidos,ȱ siȱ bienȱ suȱ funciónȱ enȱ elȱ
mantenimientoȱ deȱ laȱ homeostasisȱ delȱ uratoȱ noȱ seȱ haȱ establecidoȱ (LealȬPintoȱ Eȱ
2002).ȱ
ȱ
Recientementeȱ seȱ haȱ demostradoȱ queȱ ciertasȱ proteínasȱ intrínsecasȱ modulanȱ elȱ
manejoȱ renalȱ deȱ urato,ȱ incluyendoȱ aȱ laȱ uromodulina,ȱ unaȱ proteínaȱ deȱ
membranaȱ ligadaȱ aȱ glicosilȬfosfatidilinositolȱ (conocidaȱ comúnmenteȱ comoȱ
proteínaȱdeȱTammȬHorsfall).ȱAunqueȱlaȱuromodulinaȱnoȱpareceȱtenerȱunȱefectoȱ
directoȱ sobreȱ losȱ mecanismosȱ deȱ laȱ nefronaȱ enȱ elȱ manejoȱ renalȱ deȱ urato,ȱ lasȱ
mutacionesȱ delȱ genȱ UMODȱ seȱ hanȱ asociadoȱ aȱ laȱ nefropatíaȱ familiarȱ conȱ
hiperuricemiaȱyȱaȱotrasȱnefropatíasȱdeȱpatogeniaȱnoȱdefinidaȱ(BleyerȱAJȱ2003).ȱ
ȱ
Trasȱ laȱ primeraȱ faseȱ deȱ reabsorción,ȱ seȱ produceȱ unȱ fenómenoȱ deȱ secreciónȱ
tubularȱ activa.ȱ Inicialmenteȱ seȱ consideróȱ queȱ laȱ secreciónȱ tubularȱ deȱ AUȱ seȱ
localizabaȱ enȱ elȱ túbuloȱ distalȱ (Sorensenȱ LBȱ 1980a),ȱ peroȱ recientementeȱ seȱ haȱ
demostradoȱqueȱseȱproduceȱenȱelȱtúbuloȱproximal,ȱmediadaȱporȱOAT1ȱ(Koepselȱ
Hȱ 2004)ȱ yȱ UATȱ (Rafeyȱ MAȱ 2003)ȱ yȱ porȱ elȱ contransportadorȱ deȱ fosfatoȱ sodioȬ
dependienteȱNPT1ȱ(Uchinoȱ2000).ȱLaȱsecreciónȱtubularȱesȱactivaȱyȱestáȱinhibidaȱ
porȱ diversosȱ fármacos,ȱ comoȱ laȱ ȱ ciclosporinaȱ Aȱ (Hoyerȱ PAȱ 1988).ȱ Tambiénȱ
puedeȱ verseȱ limitadaȱ enȱ losȱ pacientesȱ conȱ enfermedadesȱ renales,ȱ heredoȬ
familiaresȱoȱadquiridas,ȱqueȱcursenȱconȱalteracionesȱdeȱlasȱfuncionesȱtubularesȱ
renales.ȱElȱdefectoȱenȱestaȱsecreciónȱtubularȱdeȱAUȱconstituye,ȱprobablemente,ȱ
laȱformaȱmásȱfrecuenteȱdeȱhiperuricemiaȱyȱgotaȱprimariasȱ(GarciaȱPuigȱJȱ1985,ȱ
Garciaȱ Puigȱ Jȱ 1986).ȱ Estaȱ capacidadȱ deȱ secreciónȱ estáȱ determinadaȱ
genéticamente,ȱ segúnȱ seȱ desprendeȱ deȱ estudiosȱ realizadosȱ enȱ ȱ familiasȱ conȱ
hiperuricemiaȱyȱgotaȱyȱenȱparejasȱdeȱgemelosȱunivitelinosȱ(EmmersonȱBTȱ1992).ȱȱ
ȱ
7
Trasȱlaȱsecreciónȱactiva,ȱteóricamente,ȱaunqueȱnoȱpuedeȱdescartarseȱqueȱambosȱ
fenómenosȱ ocurranȱ simultáneamente,ȱ seȱ produceȱ unaȱ faseȱ deȱ reabsorciónȱ
“postsecretora”.ȱ Aunqueȱ éstaȱ noȱ pareceȱ ȱ contribuirȱ sustancialmenteȱ aȱ laȱ
fisiopatologíaȱ deȱ laȱ hiperuricemia,ȱ esȱ aȱ esteȱ nivelȱ dondeȱ ejercenȱ suȱ efectoȱ losȱ
fármacosȱ uricosúricos,ȱ cuyoȱ mecanismoȱ deȱ acciónȱ consisteȱ enȱ bloquearȱ estaȱ
últimaȱ faseȱ delȱ manejoȱ renalȱ deȱ uratos.ȱ ȱ Laȱ observaciónȱ deȱ laȱ ausenciaȱ deȱ
respuestaȱaȱfármacosȱuricosúricos,ȱcomoȱelȱprobenecidȱoȱlaȱbenzbromarona,ȱenȱ
sujetosȱ conȱ deficienciaȱ heredoȬfamiliarȱ deȱ URAT1ȱ (Ichidaȱ Kȱ 2004),ȱ suponeȱ unȱ
hallazgoȱ conȱ importantesȱ implicacionesȱ farmacogenéticasȱ aȱ laȱ horaȱ deȱ
desarrollarȱnuevosȱfármacosȱhipouricemiantesȱconȱacciónȱuricosúricaȱ(BieberȱJDȱ
2004)ȱȱ
ȱ
Enȱresumen,ȱlaȱexcreciónȱrenalȱfinalȱdeȱȱAUȱdependeȱfundamentalmenteȱdeȱlaȱ
cargaȱfiltradaȱenȱelȱgloméruloȱyȱdelȱequilibrioȱentreȱlaȱreabsorciónȱyȱlaȱsecreciónȱ
tubulares.ȱ Consecuentemente,ȱ aquellosȱ procesosȱ queȱ cursenȱ conȱ unaȱ
disminuciónȱ delȱ filtradoȱ glomerularȱ (contracciónȱ deȱ volumen,ȱ insuficienciaȱ
cardiacaȱ conȱ disminuciónȱ delȱ gasto,ȱ glomerulopatíasȱ yȱ arteriopatíaȱ conȱ
descensoȱ delȱ flujoȱ renalȱ entreȱ otros)ȱ oȱ queȱ interfieranȱ conȱ laȱ secreciónȱ tubularȱȱ
deȱȱAUȱ(fármacos,ȱnefropatíasȱtubulointersticiales),ȱfavoreceránȱlaȱapariciónȱdeȱ
hiperuricemiaȱyȱgota.ȱLosȱfármacosȱqueȱinhibanȱlaȱreabsorciónȱtubularȱdeȱAU,ȱ
tendránȱ unȱ efectoȱ normalizadorȱ deȱ laȱ uricemiaȱ (hipouricemiante)ȱ alȱ producirȱ
pérdidaȱrenalȱdeȱuratos.ȱ
ȱ
Laȱ excreciónȱ entéricaȱ deȱ AUȱ suponeȱ unȱ tercioȱ deȱ laȱ excreciónȱ total.ȱ Suȱ
importanciaȱpareceȱaumentarȱenȱpacientesȱenȱlosȱqueȱlaȱalteraciónȱdeȱlaȱfunciónȱ
renalȱ estéȱ limitandoȱ laȱ excreciónȱ renalȱ deȱ ȱ AU,ȱ deȱ formaȱ queȱ puedeȱ aumentarȱ
desdeȱunȱ30%ȱdeȱlaȱexcreciónȱtotalȱdeȱAUȱenȱcondicionesȱfisiológicasȱnormales,ȱ
hastaȱunȱ50%ȱenȱcasosȱdeȱinsuficienciaȱrenalȱavanzada.ȱEnȱelȱintestino,ȱlaȱacciónȱ
8
deȱlasȱbacteriasȱlocalesȱtransformaȱparteȱdelȱAUȱenȱalantoínaȱ(BenedictȱJD,ȱ1952,ȱ
BenedictȱJDȱ1953,ȱBianchiȱRȱȱ1979).ȱ
ȱ
4. Etiología y clasificaciónȱ
Clásicamenteȱ(SorensenȱLBȱ1962)ȱseȱhaȱclasificadoȱlaȱhiperuricemiaȱyȱlaȱgotaȱenȱ
primariaȱ oȱ secundaria,ȱ yȱ éstas,ȱ aȱ suȱ vez,ȱ enȱ formasȱ metabólicasȱ (porȱ
hiperproducciónȱdeȱAU)ȱyȱrenalesȱ(porȱhipoexcreciónȱdeȱAU).ȱEnȱlaȱTablaȱ2ȱseȱ
expone,ȱdeȱformaȱpormenorizada,ȱlaȱclasificaciónȱetiológicaȱdeȱlaȱhiperuricemiaȱ
yȱlaȱgota.ȱȱȱȱ
ȱ
Tablaȱ2.ȱClasificaciónȱetiológicaȱdeȱlaȱgotaȱ
HIPERURICEMIAȱPRIMARIAȱ
ȱ
PorȱhiperproducciónȱdeȱAUȱ(<ȱ10%ȱtodasȱlasȱformasȱprimarias)ȱ
ȱ
ȱ
Idiopáticaȱȱ
ȱ
ȱ
Déficitȱdeȱfosfofructoaldolasaȱ
DéficitȱdeȱhipoxantinaȬguaninaȬfosforribosilȬtransferasaȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Parcialȱ(SíndromeȱdeȱSeegmillerȬKelley)ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Completoȱ(SíndromeȱdeȱLeschȬNyhan)ȱ
ȱ
ȱ
HiperactividadȱdeȱfosforribosilȬpirofosfatoȬsintetasaȱ
ȱ
ȱ
Glucogenosisȱ(I,ȱIII,ȱVȱyȱVII)ȱ
ȱ
ȱ
PorȱhipoexcreciónȱdeȱAUȱ(>90%ȱdeȱtodasȱlasȱformasȱprimarias)ȱ
ȱ
ȱ
Idiopáticaȱ(defectoȱselectivoȱdeȱlaȱsecreciónȱtubularȱdeȱAU)ȱ
ȱ
ȱ
Nefropatíaȱfamiliarȱconȱhiperuricemiaȱ
ȱ
HIPERURICEMIAȱSECUNDARIAȱ
ȱ
ȱ
PorȱhiperproducciónȱdeȱAUȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Origenȱexógenoȱ(nutricionales)ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Ingestaȱexcesivaȱdeȱetanolȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Dietaȱricaȱenȱpurinasȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Dietaȱhipercalóricaȱ
ȱ
Asociadoȱaȱenfermedadesȱqueȱcursanȱconȱaumentoȱdelȱrecambioȱcelularȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Psoriasisȱ
ȱ
ȱ
ȱ
EnfermedadesȱLinfo/mieloproliferativasȱcrónicasȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Anemiasȱhemolíticasȱcrónicasȱ
9
ȱ
PorȱhipoexcreciónȱdeȱAUȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Secundariaȱaȱfármacosȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Diuréticosȱ
ȱ
ȱ
ȱ
CiclosporinaȱAȱyȱtacrolimusȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Salicilatosȱoȱfenilbutazonaȱ(aȱdosisȱbajas)ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Laxantesȱdeȱcontactoȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Tuberculostáticosȱ(pirazinamida,ȱetambutol)ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Antirretroviralesȱ(didanosina,ȱritonavir)ȱ
ȱ
ȱ
Secundariaȱaȱenfermedadȱrenalȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Insuficienciaȱrenalȱcrónicaȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Hipertensiónȱarterialȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Contracciónȱcrónicaȱdeȱvolumenȱȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Misceláneaȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Acidosisȱcrónicaȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Intoxicaciónȱcrónicaȱporȱplomoȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Hipotiroidismoȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Hiperparatiroidismoȱ
ȱ
ȱ
4.1. Gota primaria con hiperproducción de AU
Laȱ hiperproducciónȱ deȱ AUȱ suponeȱ sóloȱ unȱ 10%ȱ deȱ losȱ casosȱ deȱ gotaȱ primariaȱ
(BossȱGRȱ1979).ȱEnȱlaȱmayoríaȱdeȱocasionesȱnoȱseȱpuedeȱestablecerȱlaȱpresenciaȱ
deȱ unȱ trastornoȱ metabólicoȱ concreto,ȱ porȱ loȱ queȱ seȱ consideranȱ pacientesȱ conȱ
gotaȱprimariaȱidiopáticaȱ(SorensenȱLBȱ1962).ȱ
ȱ
Infrecuentementeȱ seȱ describenȱ casosȱ deȱ pacientesȱ conȱ enfermedadesȱ heredoȬȱ
familiaresȱ porȱ trastornosȱ delȱ metabolismoȱ deȱ lasȱ purinasȱ queȱ cursanȱ conȱ
hiperproducciónȱdeȱAU,ȱcomoȱȱlaȱllamadaȱgotaȱmetabólicaȱprimaria,ȱcomoȱlosȱ
trastornosȱ asociadosȱ aȱ deficienciaȱ deȱ fosfofructoaldolasaȱ oȱ deȱ hipoxantinaȬ
guaninaȱ fosforribosilȬtransferasa,ȱ bienȱ completaȱ (Síndromeȱ deȱ LeschȬNyhan)ȱ oȱ
parcialȱ (Síndromeȱ deȱ KelleyȬSeegmiller)ȱ (Seegmillerȱ JEȱ 1961).ȱ Otrosȱ defectosȱ
aúnȱ másȱ infrecuentesȱ sonȱ laȱ hiperactividadȱ deȱ nucleótidoȱ sintetasaȱ oȱ lasȱ
10
Glucogenosis,ȱ especialmenteȱ deȱ tipoȱ Iȱ (hepáticaȱ oȱ deȱ Vonȱ Gierke)ȱ oȱ deȱ tipoȱ Vȱ
(hepatomuscularȱoȱdeȱMcArdle)ȱ(SeegmillerȱJEȱ1980).ȱ
ȱ
ȱ
4.2. Gota primaria con hipoexcreción renal de AU
ConsisteȱenȱelȱdefectoȱtubularȱselectivoȱdeȱsecreciónȱtubularȱdeȱAUȱ(Riesselbachȱ
REȱ 1974)ȱ noȱ caracterizado,ȱ porȱ loȱ queȱ seȱ denominaríaȱ gotaȱ renalȱ primariaȱ
(SorensenȱLBȱ1962).ȱEsteȱdefectoȱenȱlaȱsecreciónȱtubularȱdeȱAUȱpodríaȱtenerȱunȱ
componenteȱ heredoȬfamilarȱ segúnȱ estudiosȱ realizadosȱ enȱ familiaresȱ deȱ
pacientesȱconȱgotaȱ(ScottȱJTȱ1970),ȱenȱgemelosȱunivitelinosȱ(EmmersonȱBTȱ1992)ȱ
yȱenȱpolinesiosȱ(SimmondsȱHAȱ1994).ȱȱ
ȱ
Inicialmenteȱ seȱ sugirióȱ queȱ esteȱ defectoȱ dependíaȱ deȱ laȱ cargaȱ filtradaȱ enȱ elȱ
gloméruloȱ yȱ que,ȱ porȱ loȱ tanto,ȱ podríaȱ corregirseȱ alȱ reducirseȱ laȱ uricemiaȱ
(Seegmillerȱ JEȱ 1962).ȱ Sinȱ embargo,ȱ otrosȱ autoresȱ demostraronȱ posteriormenteȱ
queȱnoȱesȱdependienteȱdeȱlaȱuricemia,ȱyȱporȱloȱtantoȱdeȱlaȱcargaȱdeȱAUȱfiltradaȱ
enȱelȱglomérulo,ȱyaȱqueȱnoȱseȱcorrigeȱinclusoȱinduciendoȱunaȱuricemiaȱinferiorȱaȱ
3ȱ mg/dlȱ (Puigȱ JGȱ 1986).ȱ Laȱ hipoexcreciónȱ renalȱ deȱ AUȱ esȱ laȱ causanteȱ deȱ laȱ
mayorȱparteȱ–ȱhastaȱunȱ90%ȱȬȱdeȱlasȱgotasȱprimariasȱ(EmmersonȱBTȱ1996),ȱporȱloȱ
queȱ laȱ gotaȱ debieraȱ considerarse,ȱ enȱ unȱ sentidoȱ fisiopatológico,ȱ ȱ másȱ unaȱ
enfermedadȱ“renal”ȱqueȱ“metabólica”.ȱ
ȱ
4.3. Gota secundaria a hiperproducción de AU ȱ
Clásicamenteȱ seȱ haȱ consideradoȱ queȱ elȱ aporteȱ exógenoȱ deȱ purinasȱ procedenteȱ
deȱ unaȱ dietaȱ excesivamenteȱ ricaȱ enȱ tejidosȱ animalesȱ pluricelularesȱ (carnes,ȱ
víscerasȱoȱmarisco)ȱeraȱunaȱcausaȱfundamentalȱdeȱlaȱgotaȱ(MarañónȱGȱ1934).ȱSinȱ
embargo,ȱlaȱrestricciónȱdeȱpurinasȱnoȱreduceȱlaȱuricemia,ȱenȱgeneral,ȱmásȱdeȱ1ȱoȱ
1,5ȱ mg/dlȱ (Pascualȱ Eȱ 1998b).ȱ Aparteȱ deȱ laȱ dietaȱ ricaȱ enȱ purinas,ȱ unaȱ dietaȱ
11
hipercalóricaȱyȱlaȱobesidadȱqueȱseȱasociaȱaȱellaȱseríanȱfactoresȱqueȱcontribuiríanȱ
aȱ unaȱ mayorȱ uricemia;ȱ además,ȱ laȱ reducciónȱ delȱ sobrepesoȱ seȱ haȱ relacionado,ȱ
conȱ unaȱ disminuciónȱ deȱ laȱ hiperuricemiaȱ (Nichollsȱ Aȱ 1972).ȱ Recientementeȱ seȱ
haȱespecificadoȱqueȱlaȱingestaȱproteicaȱdeȱorigenȱanimal,ȱperoȱnoȱlaȱprocedenteȱ
deȱ losȱ lácteos,ȱ losȱ huevosȱ oȱ losȱ vegetales,ȱ seȱ asociaȱ aȱ unȱ aumentoȱ deȱ laȱ
incidenciaȱdeȱgotaȱ(ChoiȱHKȱ2004a).ȱȱ
ȱ
Laȱ ingestaȱ deȱ etanolȱ elevaȱ laȱ uricemiaȱ porȱ unȱ dobleȱ mecanismo:ȱ aumentaȱ laȱ
producciónȱendógenaȱdeȱpurinasȱ(FallerȱJȱ1982)ȱeȱinduceȱunaȱdisminuciónȱdeȱlaȱ
excreciónȱ renalȱ deȱ AUȱ (Eastmondȱ CJȱ 1995).ȱ Laȱ ingestaȱ crónicaȱ deȱ bebidasȱ
alcohólicasȱ seȱ haȱ relacionadoȱ conȱ unaȱ mayorȱ prevalenciaȱ deȱ hiperuricemiaȱ yȱ
gotaȱ (Chouȱ CTȱ 1998,ȱ Choiȱ HKȱ 2004b).ȱ Sinȱ embargo,ȱ elȱ etilismoȱ crónicoȱ seȱ haȱ
asociadoȱaȱunosȱmenoresȱnivelesȱdeȱuratoȱplasmáticoȱenȱlosȱepisodiosȱdeȱartritisȱ
agudaȱ queȱ duranteȱ elȱ periodoȱ intercríticoȱ (Vanderbergȱ MKȱ 1994,ȱ Loganȱ JAȱ
1997),ȱloȱqueȱpuedeȱllevarȱaȱunȱincorrectoȱdiagnóstico.ȱTambiénȱseȱhaȱobservadoȱ
unaȱ altaȱ frecuenciaȱ deȱ normouricemiaȱ duranteȱ losȱ ataquesȱ (Loganȱ JAȱ 1997)ȱ yȱ
unaȱ menorȱ respuestaȱ hipouricemianteȱ delȱ alopurinolȱ (Ralstonȱ SHȱ 1988).ȱ Laȱ
ingestaȱ crónicaȱ ȱ yȱ elevadaȱ deȱ cervezaȱ produce,ȱ sinȱ embargo,ȱ unȱ efectoȱ
paradójicoȱ deȱ aumentoȱ deȱ laȱ excreciónȱ netaȱ deȱ AU,ȱ probablementeȱ debidoȱ alȱ
volumenȱ deȱ líquidoȱ ingeridoȱ yȱ alȱ aporteȱ exógenoȱ deȱ purinasȱ (Eastmondȱ CJȱ
1995).ȱ
ȱ
Lasȱ enfermedadesȱ crónicasȱ queȱ cursanȱ conȱ unȱ aumentoȱ delȱ recambioȱ celular,ȱ
comoȱ laȱ psoriasis,ȱ lasȱ enfermedadesȱ mieloproliferativasȱ oȱ linfoproliferativasȱ yȱ
lasȱ anemiasȱ hemolíticasȱ crónicas,ȱ corpuscularesȱ oȱ autoinmunes,ȱ puedenȱ darȱ
lugarȱ aȱ laȱ apariciónȱ deȱ gota.ȱ Seȱ haȱ demostrado,ȱ enȱ losȱ procesosȱ
mieloproliferativosȱ crónicos,ȱ unȱ aumentoȱ delȱ contenidoȱ corporalȱ deȱ AUȱ (Scottȱ
JTȱ 1969).ȱ Sinȱ embargo,ȱ laȱ relaciónȱ entreȱ hiperuricemiaȱ yȱ psoriasisȱ pareceȱ
12
relacionarseȱ másȱ conȱ alteraciones,ȱ intrínsecasȱ oȱ extrínsecas,ȱ queȱ alteranȱ elȱ
manejoȱrenalȱdeȱurato,ȱqueȱconȱlasȱlesionesȱcutáneasȱȱ(BruceȱINȱ2000).ȱȱ
ȱ
ȱ
4.4. Gota secundaria a hipoexcreción renal de AU
Asíȱ comoȱ laȱ hipoexcreciónȱ tubularȱ renalȱ deȱ AUȱ esȱ laȱ causaȱ másȱ frecuenteȱ deȱ
gotaȱprimariaȱ(PuigȱJGȱ1986),ȱlaȱhipoexcreciónȱsecundariaȱaȱalteracionesȱdeȱlasȱ
funcionesȱ glomerularȱ oȱ tubular,ȱ constituyeȱ elȱ mecanismoȱ másȱ frecuenteȱ deȱ
hiperuricemiaȱ yȱ gotaȱ secundarias.ȱ Laȱ insuficienciaȱ renalȱ yȱ elȱ empleoȱ deȱ
diuréticosȱsonȱlosȱfactoresȱqueȱconȱmayorȱfrecuenciaȱseȱasocianȱaȱhiperuricemiaȱ
enȱ pacientesȱ hospitalizadosȱ (Saggianiȱ Fȱ 1996);ȱ estasȱ dosȱ situaciones,ȱ comoȱ seȱ
expondráȱaȱcontinuación,ȱseȱasocianȱaȱunaȱdisminuciónȱdeȱlaȱexcreciónȱrenalȱdeȱ
AU.ȱȱȱ
ȱ
Aunqueȱ diversosȱ fármacosȱ puedenȱ inducirȱ hiperuricemiaȱ porȱ alteraciónȱ delȱ
manejoȱ renalȱ deȱ AUȱ (Tablaȱ 1),ȱ losȱ implicadosȱ ȱ conȱ mayorȱ frecuenciaȱ sonȱ losȱ
diuréticosȱ yȱ laȱ ciclosporina;ȱ ȱ losȱ tuberculostáticosȱ yȱ ácidoȱ acetilȬsalicílicoȱ enȱ
dosisȱbajasȱpueden,ȱocasionalmente,ȱinducirȱhiperuricemiaȱyȱexcepcionalmenteȱ
otrosȱfármacosȱcomoȱlaȱdidanosinaȱyȱelȱritonavir.ȱ
ȱ
Losȱ salicilatosȱ ejercenȱ unȱ efectoȱ paradójicoȱ sobreȱ elȱ manejoȱ renalȱ delȱ AU.ȱ Aȱ
dosisȱ bajasȱ reducenȱ elȱ aclaramientoȱ renalȱ deȱ AU,ȱ mientrasȱ queȱ aȱ dosisȱ altasȱ
producenȱunȱaumentoȱdeȱlaȱuricuriaȱ(YüȱTFȱ1955).ȱDeȱhecho,ȱhastaȱlosȱañosȱ50Ȭ
60,ȱ enȱ queȱ aparecieronȱ losȱ modernosȱ uricosúricosȱ (probenecid,ȱ sulfinpirazona,ȱ
benzofuranos)ȱyȱelȱalopurinol,ȱlosȱsalicilatosȱenȱdosisȱelevadasȱeran,ȱjuntoȱconȱelȱ
cincofeno,ȱ losȱ fármacosȱ hipouricemiantesȱ disponiblesȱ (Cohenȱ Hȱ 1948);ȱ noȱ
obstante,ȱ suȱ usoȱ quedabaȱ limitadoȱ porȱ intolerancia.ȱ Elȱ empleoȱ deȱ salicilatosȱ aȱ
dosisȱ bajasȱ comoȱ fármacoȱ antiagreganteȱ noȱ seȱ asociaȱ aȱ unaȱ incidenciaȱ
13
significativaȱdeȱhiperuricemiaȱ(SaggianiȱFȱ1996);ȱlosȱcasosȱdeȱgotaȱatribuidosȱaȱ
dosisȱbajasȱdeȱsalicilatosȱresultanȱanecdóticosȱ(GrayzelȱAIȱ1961).ȱ
ȱȱ
Losȱdiuréticosȱsonȱunaȱcausaȱfrecuente,ȱinclusoȱ“epidémica”ȱenȱlaȱeraȱpreviaȱalȱ
advenimientoȱ deȱ losȱ fármacosȱ inhibidoresȱ delȱ enzimaȱ deȱ conversiónȱ deȱ laȱ
angiotensinaȱ (Plattȱ PNȱ 1985),ȱ deȱ hiperuricemiaȱ yȱ gotaȱ secundariasȱ ȱ (Scottȱ JTȱ
1991,ȱSaggianiȱJȱ1996).ȱSuȱempleoȱcomoȱantihipertensivosȱoȱenȱelȱmanejoȱdeȱlaȱ
insuficienciaȱcardiacaȱcongestivaȱȱdeterminaȱqueȱlosȱenfermosȱpresentenȱciertoȱ
gradoȱdeȱinsuficienciaȱrenalȱderivadaȱdeȱlosȱprocesosȱdeȱbase,ȱqueȱcontribuyeȱaȱ
laȱapariciónȱdeȱhiperuricemiaȱ(ScottȱJTȱ1992).ȱSiȱbienȱlosȱdiuréticosȱtiazídicosȱseȱ
empleanȱ conȱ ȱ frecuenciaȱ enȱ elȱ tratamientoȱ deȱ laȱ hipertensiónȱ arterial,ȱ enȱ unȱ
estudioȱdeȱcasiȱdiezȱmilȱsujetosȱmayoresȱdeȱ65ȱañosȱseȱaprecióȱqueȱsóloȱlasȱdosisȱ
superioresȱ aȱ 25ȱ mg/díaȱ (equivalentesȱ deȱ hidroclortiazida)ȱ seȱ asociabanȱ aȱ unȱ
aumentoȱenȱlaȱprescripciónȱdeȱtratamientoȱhipouricemianteȱ(GurwitzȱJHȱ1997).ȱ
Aunqueȱ laȱ prevalenciaȱ deȱ hiperuricemiaȱ enȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ diuréticosȱ
rondaȱ elȱ 50%,ȱ laȱ incidenciaȱ deȱ gotaȱ esȱ muchoȱ menorȱ (Breckenbridgeȱ Aȱ 1966,ȱ
CannonȱPJȱ1966).ȱȱ
ȱ
Seȱ hanȱ propuestoȱ diversosȱ mecanismosȱ porȱ losȱ queȱ losȱ diuréticosȱ producenȱ
hiperuricemia.ȱ Unȱ primerȱ mecanismoȱ seríaȱ laȱ contracciónȱ delȱ volumenȱ
plasmáticoȱcirculanteȱ(SteeleȱHȱ1969),ȱloȱqueȱreduciríaȱlaȱcargaȱdeȱAUȱfiltrada.ȱ
Enȱ segundoȱ lugarȱ losȱ diuréticosȱ puedenȱ ejercerȱ unaȱ acciónȱ paradójicaȱsobreȱelȱ
manejoȱ renalȱ deȱ AUȱ inversaȱ aȱ laȱ observadaȱ conȱ losȱ salicilatos:ȱ laȱ
hidroclortiazidaȱ induceȱ unȱ aumentoȱ delȱ aclaramientoȱ yȱ deȱ laȱ excreciónȱ
fraccionadaȱdeȱAUȱconȱdosisȱmuyȱelevadasȱporȱvíaȱendovenosaȱ(DeMartiniȱFEȱ
1962),ȱȱmientrasȱqueȱȱenȱdosisȱbajasȱ–ȱdentroȱdelȱrangoȱterapéuticoȱyȱporȱlaȱvíaȱ
oralȱ Ȭȱ seȱ asociaȱ aȱ hiperuricemia.ȱ (DeMartiniȱ 1962,ȱ Gurwitzȱ JHȱ ȱ 1997).ȱ Másȱ
recientementeȱ seȱ haȱ observadoȱ queȱ ciertosȱ diuréticosȱ puedenȱ inducirȱ laȱ
activaciónȱ deȱ transportadoresȱ deȱ membranaȱ deȱ anionesȱ orgánicos.ȱ
14
Específicamente,ȱ laȱ furosemidaȱ ejerceȱ unȱ efectoȱ directoȱ sobreȱ laȱ actividadȱ deȱ
URAT1ȱ(EnomotoȱAȱ2002).ȱ
ȱ
Laȱ introducciónȱ deȱ laȱ ciclosporinaȱ Aȱ comoȱ agenteȱ inmunosupresorȱ enȱ losȱ
transplantesȱdeȱórganosȱsólidosȱdeterminóȱunȱmejorȱpronósticoȱenȱlaȱviabilidadȱ
delȱȱinjerto,ȱperoȱprontoȱseȱaprecióȱqueȱinducíaȱalteracionesȱdeȱlaȱfunciónȱrenalȱeȱ
hiperuricemiaȱ(PalestineȱAGȱ1983).ȱEnȱunȱestudioȱretrospectivoȱ(WestȱCȱ19870)ȱ
aprecióȱ hiperuricemiaȱ enȱ unȱ 55%ȱ deȱ losȱ transplantadosȱ renalesȱ tratadosȱ conȱ
ciclosporinaȱ Aȱ frenteȱ aȱ unȱ 25%ȱ enȱ losȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ azatioprina,ȱ conȱ
episodiosȱ deȱ gotaȱ enȱ elȱ 10%ȱ yȱ 0%ȱ deȱ losȱ enfermosȱ respectivamente.ȱ Estasȱ
diferenciasȱnoȱseȱexplicabanȱporȱlaȱdistintaȱfrecuenciaȱdeȱempleoȱdeȱdiuréticosȱ
enȱlosȱgruposȱtratadosȱconȱciclosporinaȱAȱoȱconȱazatioprina.ȱPosteriormente,ȱenȱ
unȱ estudioȱ prospectivoȱ deȱ 5ȱ añosȱ deȱ seguimientoȱ deȱ pacientesȱ conȱ unȱ injertoȱ
renalȱ (Linȱ HYȱ 1989)ȱ seȱ demostróȱ queȱ unȱ 90%ȱ deȱ losȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ
ciclosporinaȱ Aȱ yȱ diuréticoȱ presentabanȱ hiperuricemia,ȱ frenteȱ aȱ unȱ 60%ȱ deȱ losȱ
pacientesȱ queȱ tomabanȱ ciclosporinaȱ Aȱ peroȱ noȱ diuréticos,ȱ conȱ unȱ 7%ȱ deȱ
incidenciaȱdeȱgota;ȱcomparadosȱconȱpacientesȱtratadosȱconȱazatioprinaȱconȱyȱsinȱ
diuréticos,ȱ ȱ seȱ aprecióȱ hiperuricemiaȱ enȱ elȱ 47ȱ yȱ 15%ȱ deȱ losȱ pacientesȱ
respectivamente,ȱyȱningúnȱpacienteȱtuvoȱgota.ȱCuandoȱlaȱprácticaȱtotalidadȱdeȱ
unaȱ poblaciónȱ tomaȱ ambosȱ fármacosȱ (Noordzijȱ TCȱ 1991)ȱ seȱ observaȱ
hiperuricemiaȱ entreȱ elȱ 70ȱ yȱ 80%ȱ deȱ losȱ pacientes,ȱ conȱ unaȱ prevalenciaȱ
acumuladaȱdeȱgotaȱdelȱ10%ȱaȱlosȱ2ȱañosȱyȱdelȱ36%ȱaȱlosȱ4ȱaños,ȱllegandoȱaȱserȱ
poliarticularȱ yȱ tofáceaȱ enȱ elȱ 40%ȱ deȱ losȱ casosȱ aȱ losȱ 2Ȭ3ȱ añosȱ deȱ clínicaȱ (Burackȱ
DAȱ1992).ȱȱ
ȱ
Porȱ todoȱ ello,ȱ laȱ gotaȱ inducidaȱ enȱ losȱ trasplantadosȱ haȱ llegadoȱ aȱ considerarseȱ
unaȱ enfermedadȱ graveȱ (Kahlȱ LAȱ 1989,ȱ Burackȱ DAȱ 1992,ȱ Cliveȱ DMȱ 2000).ȱ Losȱ
mecanismosȱ porȱ losȱ queȱ laȱ ciclosporinaȱ Aȱ ȱ produceȱ hiperuricemiaȱ sonȱ unaȱ
disminuciónȱdelȱfiltradoȱglomerularȱ(ZürcherȱEMȱ1994)ȱyȱunaȱdisminuciónȱdeȱlaȱ
15
secreciónȱtubularȱdeȱAUȱ(MarcenȱRȱ1995).ȱAdemás,ȱelȱaclaramientoȱhepatobiliarȱ
deȱlaȱcolchicinaȱseȱasociaȱaȱunȱriesgoȱdeȱdesarrollarȱmiopatíaȱinducidaȱporȱesteȱ
fármacoȱinclusoȱconȱdosisȱbajasȱporȱvíaȱoralȱ(SimkinȱPAȱ2000).ȱLaȱalternativaȱaȱ
laȱciclosporinaȱAȱqueȱseȱempleaȱconȱmayorȱfrecuencia,ȱelȱtacrolimusȱoȱFKȱ506,ȱ
comparteȱ conȱ ellaȱ laȱ capacidadȱ deȱ reducirȱ laȱ excreciónȱ renalȱ deȱ AUȱ eȱ inducirȱ
hiperuricemiaȱ (Bootsȱ JMȱ 2001),ȱ aunqueȱ suȱ impactoȱ clínicoȱ pareceȱ serȱ menorȱ
(TanabeȱKȱ2003).ȱ
ȱ
Laȱ pirazinamidaȱ esȱ unȱ fármacoȱ queȱ puedeȱ inhibirȱ completamenteȱ yȱ deȱ formaȱ
selectivaȱlaȱsecreciónȱtubularȱdeȱAUȱ(LevinsonȱDJȱ1980).ȱTantoȱlaȱpirazinamidaȱ
comoȱelȱetambutolȱpuedenȱproducirȱgotaȱenȱtratamientosȱprolongadosȱ(ScottȱJTȱ
1991).ȱȱ
ȱ
Aunqueȱlaȱinsuficienciaȱrenalȱseȱasociaȱaȱunaȱdisminuciónȱdelȱaclaramientoȱdeȱ
AU,ȱ sóloȱ seȱ asociaȱ aȱ hiperuricemiaȱ yȱ gotaȱ cuandoȱ elȱ filtradoȱ glomerularȱ estáȱ
marcadamenteȱ reducidoȱ (Steeleȱ THȱ 1967);ȱ conȱ laȱ pérdidaȱ deȱ capacidadȱ deȱ
filtradoȱglomerularȱseȱproduceȱunȱaumentoȱdeȱlaȱexcreciónȱfraccionadaȱdeȱAU,ȱ
esȱdecir,ȱdelȱporcentajeȱdeȱlaȱcargaȱfiltradaȱenȱelȱgloméruloȱqueȱseȱexcretaȱ(Steeleȱ
THȱ1967,ȱBergerȱLȱ1975).ȱLaȱasociaciónȱdeȱinsuficienciaȱrenalȱyȱtratamientoȱconȱ
fármacosȱ diuréticosȱ esȱ laȱ circunstanciaȱ queȱ pareceȱ aumentarȱ laȱ prevalenciaȱ deȱ
gotaȱ enȱ estosȱ pacientes,ȱ yaȱ queȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínica,ȱ unȱ altoȱ porcentajeȱ deȱ
enfermosȱconȱgotaȱinducidaȱporȱdiuréticosȱpresentaȱinsuficienciaȱrenalȱasociadaȱ
(ScottȱJTȱ1991,ȱPuigȱJGȱ1991).ȱ
ȱ
Laȱalteraciónȱdelȱmetabolismoȱlipoprotéicoȱesȱotraȱdeȱlosȱposiblesȱmecanismos,ȱ
estudiadosȱ másȱ recientemente,ȱ ȱ favorecedoresȱ deȱ laȱ reducciónȱ deȱ laȱ excreciónȱ
renalȱ deȱ AU.ȱ Losȱ fenotiposȱ lipídicosȱ másȱ fecuentementeȱ asociadosȱ aȱ
hiperuricemiaȱsonȱIIaȱyȱIVȱ(CollantesȱEȱ1994).ȱLaȱalteraciónȱdeȱlaȱlipopropeínasȱ
seȱ haȱ asociadoȱ aȱ laȱ ingestaȱ deȱ etanolȱ ȱ (Takahashiȱ Sȱ 1994),ȱ ȱ aȱ losȱ cambiosȱ enȱ elȱ
16
perfilȱ lipoprotéicoȱ dependienteȱ deȱ laȱ dietaȱ (Tinahonesȱ JFȱ 1997),ȱ oȱ ȱ ȱ aȱ unaȱ
alteraciónȱgenéticaȱdeȱlasȱapolipoproteínasȱ(CardonaȱFȱ2005).ȱSuȱasociaciónȱaȱlaȱ
presenciaȱdeȱresistenciaȱperiféricaȱaȱlaȱinsulinaȱ(FacchiniȱFȱ1991)ȱseȱenglobaȱenȱelȱ
denominadoȱsíndromeȱmetabólicoȱ(VazquezȬMelladoȱJȱ2004).ȱ
ȱ
5. Patogeniaȱ
Laȱpatogeniaȱdeȱlaȱgotaȱpuedeȱesquematizarseȱenȱtresȱfases.ȱLaȱelevaciónȱdeȱlosȱ
nivelesȱ deȱ AUȱ enȱ plasmaȱ porȱ encimaȱ deȱ suȱ puntoȱ deȱ saturación,ȱ oȱ
hiperuricemia,ȱ induce,ȱ enȱ sujetosȱ predispuestos,ȱ laȱ formaciónȱ deȱ cristalesȱ deȱ
monouratoȱ sódicoȱ enȱ losȱ tejidosȱ (depósitoȱ hísticoȱ deȱ cristales).ȱ Losȱ ataquesȱ
agudosȱdeȱgotaȱaparecenȱcuandoȱestosȱcristalesȱpreformadosȱyȱdispuestosȱenȱlosȱ
tejidosȱ articularesȱ (membranaȱ sinovialȱ yȱ cartílago)ȱ sonȱ liberadosȱ desdeȱ susȱ
depósitos.ȱ Estoȱ induceȱ laȱ activaciónȱ tantoȱ deȱ factoresȱ humoralesȱ comoȱ deȱ
respuestasȱ celularesȱ efectorasȱ deȱ laȱ respuestaȱ inflamatoriaȱ aguda.ȱ Conȱ elȱ pasoȱ
delȱtiempo,ȱlosȱepisodiosȱrepetidosȱdeȱinflamaciónȱaguda,ȱasíȱcomoȱelȱȱdepósitoȱ
deȱ cristales,ȱ causanȱ unȱ procesoȱ inflamatorioȱ crónicoȱ subclínicoȱ yȱ unaȱ reacciónȱ
hísticaȱconȱgranulomaȱdeȱcuerpoȱextrañoȱqueȱpuedenȱconducirȱaȱlaȱdestrucciónȱ
deȱlasȱestructurasȱarticularesȱ(artropatíaȱgotosaȱcrónica).ȱ
ȱ
ȱ
5.1.
Formación del depósito hístico de urato
Tresȱfactoresȱinfluyenȱprincipalmenteȱenȱlaȱgénesisȱdelȱdepósitoȱdeȱuratosȱenȱlosȱ
tejidos:ȱelȱnivelȱdeȱhiperuricemia,ȱelȱtiempoȱduranteȱelȱqueȱpersisteȱlaȱmismaȱyȱ
laȱpredisposiciónȱpersonal.ȱȱ
ȱ
Cuandoȱlosȱnivelesȱdeȱuratoȱenȱplasmaȱsuperanȱelȱpuntoȱdeȱsaturaciónȱ(Fiddisȱ
RWȱ 1983),ȱ seȱ produceȱ elȱ depósitoȱ delȱ AUȱ enȱ losȱ tejidosȱ enȱ formaȱ deȱ uratoȱ
17
monosódico,ȱdeȱunaȱformaȱordenadaȱoȱepitáxicaȱ(PascualȱEȱ1998a).ȱElȱcontenidoȱ
corporalȱdeȱAU,ȱmedidoȱmedianteȱinyecciónȱdeȱAUȱmarcado,ȱdependeȱdelȱnivelȱ
deȱuricemia.ȱEsȱmenorȱenȱindividuosȱconȱnormouricemiaȱqueȱconȱhiperuricemiaȱ
asintomática,ȱenȱlosȱsujetosȱconȱhiperuricemiaȱasintomáticaȱqueȱenȱlosȱpacientesȱ
conȱ gota,ȱ yȱ enȱ ȱ losȱ enfermosȱ conȱ gotaȱ yȱ sinȱ tofosȱ queȱ enȱ aquellosȱ conȱ gotaȱ
tofáceaȱ(BenedictȱJDȱ1949,ȱBishopȱCȱ1951,ȱScottȱJTȱ1969).ȱȱ
ȱ
Elȱ productoȱ ȱ delȱ Ȉnivelȱ deȱ laȱ hiperuricemiaȈȱ porȱ ȱ elȱ ȈtiempoȈȱ influyeȱ enȱ elȱ
sentidoȱ deȱ queȱ valoresȱ másȱ bajosȱ deȱ uricemiaȱ –ȱ dentroȱ delȱ rangoȱ deȱ laȱ
hiperuricemiaȱ Ȭȱ sonȱ toleradosȱ duranteȱ másȱ tiempoȱ porȱ losȱ sujetosȱ antesȱ deȱ
padecerȱ gota.ȱ Porȱ elȱ contrario,ȱ losȱ individuosȱ conȱ nivelesȱ muyȱ elevadosȱ deȱ
uricemiaȱ puedenȱ presentarȱ gotaȱ enȱ periodosȱ relativamenteȱ cortosȱ deȱ tiempoȱ
(Campionȱ ȱ EWȱ 1987).ȱ Laȱ predisposiciónȱ personalȱ pareceȱ serȱ elȱ factorȱ aúnȱ
desconocidoȱenȱlaȱecuaciónȱanterior.ȱ
5.2.
Inflamación aguda
Elȱ ataqueȱ agudoȱ deȱ gotaȱ esȱ elȱ paradigmaȱ deȱ inflamaciónȱ articularȱ aguda,ȱ
mediadaȱ porȱ neutrófilosȱ (Louthrenooȱ Wȱ 1991).ȱ ȱ Laȱ presenciaȱ deȱ cristalesȱ deȱ
uratoȱ monosódicoȱ enȱ lasȱ articulacionesȱ noȱ sintomáticasȱ deȱ losȱ pacientesȱ conȱ
gota,ȱduranteȱelȱperiodoȱentreȱcrisis,ȱesȱunȱhechoȱincontestableȱ(PascualȱEȱ1991,ȱ
PascualȱEȱ1995,ȱPascualȱEȱ1999).ȱSinȱembargo,ȱlaȱpresenciaȱdeȱcristalesȱlibresȱenȱ
elȱ líquidoȱ sinovialȱ noȱ siempreȱ seȱ acompañaȱ deȱ unaȱ respuestaȱ inflamatoriaȱ
aguda.ȱ
ȱ
Medianteȱ diversosȱ estudiosȱ enȱ modelosȱ experimentalesȱ enȱ animalesȱ seȱ haȱ
demostradoȱ queȱ tantoȱ elȱ desencadenamientoȱ comoȱ laȱ resoluciónȱ delȱ ataqueȱ
agudoȱ deȱ gotaȱ puedenȱ serȱ dependientesȱ delȱ fenotipoȱ deȱ célulaȱ mononuclearȱ
queȱ realizaȱ laȱ fagocitosisȱ deȱ dichosȱ cristales.ȱ (Landisȱ RCȱ 2002,ȱ Schiltzȱ Cȱ 2002,ȱ
18
Yagnikȱ DRȱ 2004).ȱ Cuandoȱ losȱ cristalesȱ sonȱ fagocitadosȱ porȱ célulasȱ deȱ estirpeȱ
monocitariaȱ residentesȱ enȱ laȱ sinovialȱ ȱ seȱ puedeȱ producirȱ unaȱ liberaciónȱ deȱ
quimioquinasȱ proinflamatorias,ȱ comoȱ laȱinterleuquinaȱ 1ȱ (ILȬ1)ȱȱ (Diȱ GiovineȱFSȱ
1987),ȱ laȱ interleuquinaȱ 8ȱ ȱ (ILȬ8)ȱ (Terkeltaubȱ Rȱ 1991)ȱ Ȭȱ unȱ potenteȱ factorȱ deȱ
reclutamientoȱdeȱneutrófilosȱȬȱȱyȱelȱfactorȱdeȱnecrosisȱtumoralȱalfaȱ(TNFȬD)ȱ(Diȱ
GiovineȱFSȱ1991).ȱLaȱactivaciónȱdeȱlosȱneutrófilosȱseȱacompañaȱdeȱliberaciónȱdeȱ
diversosȱ enzimasȱ que,ȱ enȱ episodiosȱ sucesivosȱ yȱ reiterados,ȱ contribuiránȱ alȱ
progresivoȱdeterioroȱdeȱlasȱestructurasȱarticulares.ȱ
ȱ
Laȱfagocitosisȱrealizadaȱporȱmacrófagosȱbienȱdiferenciadosȱseȱacompañaȱdeȱunaȱ
ausenciaȱdeȱ liberaciónȱdeȱcitoquinasȱproinflamatoriasȱ(ILȬ1,ȱILȬ6,ȱILȬ8,ȱTNFȬD),ȱ
alȱ contrarioȱ queȱ cuandoȱ tieneȱ lugarȱ porȱ monocitosȱ noȱ diferenciados.ȱ Laȱ
fagocitosisȱ porȱ ȱ macrófagosȱ bienȱ diferenciados,ȱ ademásȱ deȱ noȱ asociarseȱ aȱ
respuestaȱ deȱ quimioquinasȱ proinflamatorias,ȱ seȱ acompañaȱ deȱ producciónȱ deȱ
factorȱ deȱ transformaciónȱ betaȱ (TGFȬE),ȱ queȱ contribuyeȱ aȱ laȱ autolimitaciónȱ delȱ
fenómenoȱinflamatorioȱagudo,ȱevitandoȱsuȱautoperpetuaciónȱ(YagnikȱDRȱ2004).ȱȱ
ȱ
ȱ
5.3.
Inflamación crónica
Juntoȱconȱlosȱsucesivosȱbrotesȱinflamatoriosȱagudosȱyȱsuȱefectoȱdeletéreoȱsobreȱ
lasȱarticulaciones,ȱseȱhaȱdemostradoȱunȱciertoȱcomponenteȱinflamatorioȱcrónico.ȱ
Seȱ haȱ comunicadoȱ queȱ laȱ persistenciaȱ deȱ cristalesȱ deȱ uratoȱ monosódicoȱ enȱ lasȱ
articulacionesȱ asintomáticasȱ enȱ periodoȱ entreȱ crisisȱ seȱ acompañaȱ deȱ unȱ mayorȱ
recuentoȱdeȱcélulasȱblancasȱyȱdeȱneutrófilosȱ(PascualȱEȱ1991).ȱEstaȱinflamaciónȱ
deȱ bajoȱ gradoȱ podríaȱ contribuir,ȱ aúnȱ enȱ articulacionesȱ clínicamenteȱ
asintomáticas,ȱ aȱ unȱ lentoȱ deterioroȱ deȱ susȱ estructurasȱ asociadoȱ aȱ unȱ procesoȱ
inflamatorioȱcrónicoȱdeȱbajaȱintensidad.ȱ
ȱ
19
Porȱ otraȱ parte,ȱ laȱ persistenciaȱ deȱ depósitosȱ tisularesȱ deȱ cristalesȱ deȱ uratoȱ
monosódicoȱ seȱ acompañaȱ deȱ laȱ formaciónȱ deȱ unaȱ reacciónȱ granulomatosaȱ
crónicaȱ porȱ cuerpoȱ extrañoȱ queȱ contribuyeȱ localmenteȱ aȱ laȱ destrucciónȱ deȱ lasȱ
estructurasȱarticulares,ȱtalȱcomoȱseȱampliaráȱenȱelȱepígrafeȱsiguiente.ȱ
ȱ
6.ȱ Anatomía patológica ȱ
Laȱ lesiónȱ anatomopatológicaȱ característicaȱ deȱ laȱ gotaȱ esȱ laȱ presenciaȱ enȱ losȱ
tejidosȱ deȱ cúmulosȱ deȱcristalesȱdeȱmonouratoȱsódicoȱdihidratadoȱyȱlaȱreacciónȱ
hísticaȱinducidaȱporȱlosȱmismos.ȱ
ȱ
Losȱ cristalesȱ deȱ uratoȱ muestranȱ unaȱ tendenciaȱ aȱ depositarseȱ enȱ tejidosȱ
relativamenteȱ pobresȱ enȱ vascularización,ȱ comoȱ losȱ tejidosȱ articularesȱ yȱ
periarticulares,ȱȱelȱtejidoȱsubcutáneoȱyȱelȱintersticioȱrenal,ȱsiȱbienȱseȱhanȱdescritoȱ
depósitosȱ deȱ uratoȱ enȱ estructurasȱ vasculares,ȱ inclusoȱ enȱ laȱ arteriaȱ aortaȱ
(WyngaardenȱJBȱ1976b).ȱȱ
ȱ
Elȱ depósitoȱ enȱ lasȱ articulacionesȱ pareceȱ producirseȱ primariamenteȱ enȱ elȱ
cartílagoȱdeȱunaȱformaȱordenadaȱ(PascualȱEȱ1998a),ȱdesdeȱdondeȱlosȱcristalesȱdeȱ
diseminanȱaȱlaȱsinovial.ȱ
ȱ
Elȱdepósitoȱmacroscópicoȱdeȱcristalesȱdeȱurato,ȱoȱtofo,ȱȱesȱunȱconglomeradoȱȱdeȱ
cristalesȱ incluidoȱ enȱ unaȱ matrizȱ yȱ rodeadoȱ deȱ unaȱ reacciónȱ tisularȱ crónicaȱ
fibrosa.ȱ Estosȱ macrodepósitosȱ ȱ seȱ encuentranȱ clínicamenteȱ másȱ habitualmenteȱ
enȱ elȱ tejidoȱ celularȱ subcutáneoȱ (Figuraȱ 1),ȱ especialmenteȱ enȱ zonasȱ
periarticularesȱ deȱ extensiónȱ yȱ ȱ conȱ frecuenciaȱ asociadosȱ aȱ bursasȱ sinoviales,ȱ
tendonesȱyȱligamentosȱ.ȱ
20
Figuraȱ 1.ȱ Tofoȱ subcutáneoȱ deȱ granȱ tamaño,ȱ ȱ queȱ muestraȱ grandesȱ agregadosȱ
cristalinosȱyȱreacciónȱfibrosaȱcrónica.ȱ
ȱ
Conȱlaȱmicroscopiaȱóptica,ȱȱlosȱcristalesȱdeȱuratoȱsonȱlavadosȱdeȱlosȱtejidosȱalȱserȱ
fijadosȱenȱformalinaȱ.ȱLaȱtinciónȱdeȱdeGalanta,ȱconȱfijaciónȱȱenȱalcoholȱabsolutoȱ
yȱ tinciónȱ conȱ nitratoȱ deȱ plata,ȱ noȱ esȱ especifica,ȱ peroȱ permiteȱ laȱ persistenciaȱ yȱ
tinciónȱdeȱlosȱcristalesȱdeȱurato.ȱȱ
ȱ
Enȱ lasȱ fasesȱ agudas,ȱ laȱ membranaȱ sinovialȱ muestraȱ unȱ intensoȱ infiltradoȱ deȱ
neutrófilosȱ(SchumacherȱHRȱ1974),ȱqueȱpuedeȱllegarȱaȱremedarȱunaȱinfiltraciónȱ
flemonosaȱ(Figuraȱ2).ȱȱ
ȱ
ȱ
Figuraȱ 2.ȱ Membranaȱ sinovialȱ trasȱ unȱ episodioȱ deȱ artitisȱ gotosaȱ aguda,ȱ
mostrandoȱunȱintensoȱinfiltradoȱpolimorfonuclear.ȱ
21
Enȱ laȱ faseȱ crónicaȱ seȱ observanȱ infiltradosȱ deȱ célulasȱ mononucleares,ȱ célulasȱ
epiteliodesȱconȱtendenciaȱaȱformarȱempalizadaȱyȱalgunasȱcélulasȱgigantes,ȱqueȱ
puedenȱserȱmultinucleadasȱ(Figuraȱ3).ȱ
ȱ
ȱ
Figuraȱ 3.ȱ Lesionesȱ crónicasȱ enȱ laȱ membranaȱ sinovial,ȱ conȱ infiltradoȱ
mononuclearȱ yȱ célulasȱ epiteliodesȱ yȱ gigantes,ȱ remedandoȱ unȱ granulomaȱ deȱ
cuerpoȱextraño.ȱ
ȱ
Laȱnefropatíaȱgotosa,ȱqueȱclásicamenteȱseȱhaȱconsideradoȱunȱhallazgoȱevolutivoȱ
enȱlaȱhistoriaȱnaturalȱdeȱlaȱgotaȱcrónicaȱ(BluestoneȱRȱ1977),ȱȱesȱunȱconceptoȱenȱ
revisión,ȱyaȱqueȱlosȱautoresȱtiendenȱaȱdiferenciarȱelȱdepósitoȱthísticoȱrenalȱcomoȱ
hallazgoȱ anatomopatológico,ȱ deȱ laȱ nefropatíaȱ cuyoȱ origenȱ esȱ primariamenteȱ elȱ
depósitoȱintersticialȱdeȱuratoȱ(MirandaȱCarúsȱMEȱ1993,ȱNickeleitȱVȱ1997).ȱ
ȱ
ȱ
7. Manifestaciones clínicas
Lasȱmanifestacionesȱclínicasȱdeȱlaȱgotaȱsuelenȱclasificarseȱenȱȱagudas,ȱderivadasȱ
delȱdesencadenamientoȱdeȱinflamaciónȱagudaȱyȱcrónica.,ȱenȱcuantoȱcontemplanȱ
losȱsíntomasȱyȱsignosȱasociadosȱaȱlaȱpersistenciaȱdeȱbrotesȱrecurrentesȱagudosȱyȱ
elȱ desarrolloȱ deȱ depósitosȱ macroscópicos,ȱ aparentesȱ oȱ no,ȱ enȱ losȱ tejidosȱ
articularesȱyȱperiarticularesȱ(BeckerȱMAȱ1988).ȱ
22
7.1.
Gota aguda
Losȱ ataquesȱ deȱ gotaȱ seȱ presentanȱ másȱ frecuentementeȱ enȱ varonesȱ deȱ edadȱ
mediaȱ(40Ȭ50ȱaños),ȱsiȱbienȱlaȱedadȱdeȱpresentaciónȱpareceȱserȱmásȱtempranaȱenȱ
poblacionesȱ conȱ altaȱ prevalenciaȱ (Yuȱ KHȱ 2003),ȱ enȱ situacionesȱ deȱ asociaciónȱ
familiarȱ (Chenȱ SYȱ 2001),ȱ oȱ cuandoȱ existenȱ enfermedadesȱ heredoȬfamiliares,ȱ
comoȱlaȱnefropatíaȱfamiliarȱconȱhiperuricemiaȱ(McBrideȱMBȱ1998,ȱGrahammeȱȱRȱ
1998,ȱFairbanksȱ2002)ȱoȱdeficienciasȱenzimáticasȱ(GarciaȱPuigȱJȱ1994).ȱ
ȱ
Elȱ ataqueȱ agudoȱ deȱ gotaȱ sueleȱ presentarseȱ deȱ formaȱ brusca,ȱ apareciendoȱ losȱ
síntomasȱ yȱ signosȱ inflamatoriosȱ enȱ 12ȱ ȱ óȱ 24ȱ horas.ȱ Elȱ desarrolloȱ deȱ laȱ máximaȱ
intensidadȱdeȱlosȱsignosȱinflamatoriosȱenȱlasȱprimerasȱ24ȱhorasȱȱesȱcaracterísticoȱ
deȱ laȱ gota.ȱ Elȱ ataqueȱ puedeȱ precederseȱ deȱ molestiasȱ periarticularesȱ vagas,ȱ
conocidasȱ comoȱ “auraȱ gotosa”.ȱ Sueleȱ evidenciarseȱ eritema,ȱ especialmenteȱ
cuandoȱ losȱ ataquesȱ afectanȱ aȱ lasȱ pequeñasȱ articulacionesȱ deȱ losȱ piesȱ oȱ deȱ lasȱ
manosȱ (McGillȱ NWȱ 2000).ȱ Losȱ primerosȱ ataquesȱ suelenȱ afectarȱ aȱ unaȱ solaȱ
articulaciónȱ (monoarticulares),ȱ siendoȱ frecuenteȱ laȱ afecciónȱ deȱ laȱ primeraȱ
metatarsofalángicaȱ (podagra),ȱ deȱ losȱ tarsos,ȱ losȱ tobillos,ȱ lasȱ rodillasȱ (gonagra),ȱ
lasȱ muñecasȱ yȱ losȱ dedosȱ deȱ manosȱ (quiragra).ȱ Enȱ elȱ 50%ȱ deȱ losȱ pacientes,ȱ laȱ
primeraȱ manifestaciónȱ clínicaȱ sueleȱ serȱ laȱ podagra;ȱ laȱ primeraȱ articulaciónȱ
metatarsofalángicaȱseȱafecta,ȱenȱlaȱhistoriaȱnaturalȱdeȱlaȱenfermedad,ȱenȱelȱ80%ȱ
deȱlosȱpacientes.ȱOtrasȱarticulacionesȱfrecuentementeȱafectasȱsonȱlosȱtobillos,ȱelȱ
tarsoȱyȱlasȱrodillasȱ(YüȱTFȱ1967a,ȱYüȱTFȱ1974,ȱChenȱSYȱ2003).ȱ
ȱ
Losȱataquesȱqueȱafectanȱaȱvariasȱarticulacionesȱ(oligoȱoȱpoliarticulares)ȱsonȱmásȱ
frecuentesȱenȱpacientesȱconȱgotaȱcrónica,ȱdeȱlargaȱevoluciónȱ(HadlerȱNMȱ1974,ȱ
HoȱGȱ1993)ȱoȱconȱformasȱdeȱgotaȱsecundariaȱ(ParkȱYBȱ2000),ȱespecialmenteȱenȱ
pacientesȱconȱnivelesȱmuyȱelevadosȱdeȱuricemiaȱ(BaethgeȱBAȱ1993,ȱVeerapenȱKȱ
1993,ȱ Famȱ 1998),ȱ generalmenteȱ secundariaȱ aȱ tratamientoȱ conȱ diuréticosȱ eȱ
insuficienciaȱrenalȱ(McFarlaneȱDGȱ1985,ȱPuigȱJGȱ1991).ȱ
23
Esȱ frecuenteȱ queȱ losȱ pacientesȱ sufranȱ ataquesȱ coincidiendoȱ conȱ enfermedadesȱ
intercurrentesȱ yȱ ȱ especialmente,ȱ trasȱ intervencionesȱ quirúrgicas;ȱ losȱ ataquesȱ
agudosȱ deȱ gotaȱ yȱ deȱ pseudogotaȱ sonȱ frecuentesȱ enȱ enfermosȱ ingresadosȱ porȱ
otrasȱcomorbilidadesȱ(HoȱGȱ1993).ȱȱ
ȱ
Losȱataquesȱagudosȱdeȱgotaȱpuedenȱacompañarseȱdeȱsíntomasȱconstitucionales,ȱ
comoȱ malestarȱ general,ȱ ȱ febrículaȱ oȱ fiebre,ȱ generalmenteȱ bienȱ toleradosȱ porȱ elȱ
paciente,ȱsalvoȱenȱpacientesȱancianosȱoȱconȱcomorbilidadȱasociadaȱ(HoȱGȱ1993).ȱȱ
Enȱ algunosȱ casos,ȱ laȱ localizaciónȱ esȱ atípica,ȱ comoȱ ocurreȱ enȱ pacientes,ȱ
fundamentalmenteȱ mujeres,ȱ conȱ nódulosȱ deȱ Heberdenȱ enȱ lasȱ articulacionesȱ
interfalángicasȱdeȱlasȱmanosȱ(LallyȱEWȱ1989,ȱFamȱAGȱ1996).ȱ
ȱ
ȱ
7.2.
Gota crónica
Elȱ pacienteȱ puedeȱestarȱasintomáticoȱ enȱ elȱ periodoȱ entreȱcrisisȱoȱ“intercrítico”.ȱȱ
Siȱ noȱ seȱ corrigeȱ elȱ mecanismoȱ fisiopatológicoȱ queȱ provocaȱ elȱ depósitoȱ hístico,ȱ
losȱenfermosȱpuedenȱdesarrollarȱartropatíaȱgotosaȱcrónica.ȱDependiendoȱdeȱlosȱ
nivelesȱ deȱ uratoȱ yȱ delȱ tiempoȱ deȱ evolución,ȱ laȱ presenciaȱ deȱ artropatíaȱ gotosaȱ
varíaȱ entreȱ elȱ 17ȱ yȱ elȱ 53%ȱ deȱ losȱ pacientesȱ (Yüȱ TFȱ ȱ 1974),ȱ peroȱ enȱ laȱ historiaȱ
naturalȱ deȱ laȱ enfermedadȱ noȱ tratadaȱ hastaȱ elȱ 80%ȱ desarrollaránȱ tofosȱ oȱ
alteracionesȱ radiológicasȱ enȱ 20ȱ añosȱ (Yüȱ TFȱ 1967a).ȱ Recientementeȱ seȱ haȱ
comunicadoȱ unȱ aumentoȱ deȱ laȱ prevalenciaȱ deȱ tofosȱ enȱ comparaciónȱ conȱ
décadasȱpreviasȱ(ChenȱSYȱ2003).ȱ
ȱ
Laȱexploraciónȱfísicaȱpuedeȱserȱnormalȱoȱmostrarȱlimitaciónȱdeȱlaȱmovilidadȱdeȱ
lasȱ ȱ articulacionesȱ previamenteȱ sintomáticasȱ (metatarsofalángicas,ȱ delȱ tarsoȱ oȱ
subtalares,ȱ lasȱ másȱ frecuentementeȱ afectas),ȱ queȱ inclusoȱ puedeȱ pasarȱ
desapercibidaȱ alȱ paciente.ȱ Estaȱ limitaciónȱ delȱ rangoȱ deȱ movilidadȱ noȱ seȱ debeȱ
24
siempreȱ aȱ laȱ presenciaȱ deȱ artropatíaȱ porȱ siȱ misma,ȱ sinoȱ aȱ laȱ formaciónȱ deȱ
depósitosȱ tofáceosȱ macroscópicosȱ periarticularesȱ queȱ limitanȱ laȱ mecánicaȱ
normalȱdeȱlaȱarticulaciónȱ(YuȱKHȱ2004).ȱLosȱtofosȱaparecenȱmásȱfrecuentementeȱ
asociadosȱ aȱ bursasȱ oȱ tendonesȱ enȱ vertientesȱ deȱ extensiónȱ articular.ȱ
Excepcionalmenteȱ seȱ describenȱ enȱ pacientesȱ sinȱ episodiosȱ previosȱ deȱ artritisȱ
agudaȱ(WernickȱRȱ1992).ȱȱ
ȱ
Ocasionalmenteȱ losȱ tofosȱ aparecenȱ comoȱ depósitosȱ generalizados,ȱ eȱ inclusoȱ
intradérmicosȱoȱenȱlosȱpulpejosȱdeȱlosȱdedosȱ(HollandȱNWȱ1996,ȱFamȱAGȱ1997).ȱ
Elȱ empleoȱ crónicoȱ deȱ corticoides,ȱ frecuentementeȱ autoȬadministrados,ȱ seȱ haȱ
relacionadoȱconȱelȱdesarrolloȱdeȱdepósitosȱintradérmicosȱgeneralizadosȱdeȱuratoȱ
(VazquezȬMelladoȱ Jȱ 1999).ȱ Enȱ pacientesȱ conȱ nódulosȱ artrósicosȱ enȱ lasȱ
articulacionesȱ interfalángicasȱ distalesȱ deȱ losȱ dedosȱ deȱ lasȱ manosȱ (nódulosȱ deȱ
Heberden),ȱ puedenȱ observarseȱ depósitosȱ tofáceosȱ sobreȱ dichasȱ articulacionesȱ
(SimkinȱPAȱ1983,ȱFamȱAGȱ1996).ȱȱ
ȱ
Losȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ secundariaȱ enȱ losȱ queȱ concurrenȱ diversosȱ factoresȱ
etiopatogénicosȱ (insuficienciaȱ renal,ȱ insuficienciaȱ cardiaca,ȱ tratamientoȱ conȱ
diuréticosȱuȱotrosȱfármacosȱqueȱreducenȱlaȱexcreciónȱrenalȱdeȱAUȱ)ȱdesarrollanȱ
conȱmayorȱfrecuenciaȱformasȱmásȱgravesȱdeȱgotaȱtofáceaȱcrónicaȱȱ(KahlȱLEȱ1989,ȱ
BurackȱDAȱ1992,ȱCliveȱDMȱ2000)ȱ
ȱ
Enȱlosȱpacientesȱqueȱdesarrollanȱartropatíaȱcrónica,ȱconȱlaȱexploraciónȱfísicaȱseȱ
constataȱ limitaciónȱ deȱ laȱ movilidadȱ articular,ȱ deformidadȱ yȱ dolorȱ conȱ laȱ
movilización.ȱ Lasȱ formasȱ másȱ gravesȱ puedenȱ remedarȱ otrasȱ formasȱ deȱ
artropatíaȱcrónica,ȱcomoȱlaȱartritisȱreumatoideȱoȱlasȱespondiloartropatías.ȱ
25
8. Exploraciones complementarias
Enȱlaȱprácticaȱclínica,ȱdiversasȱexploracionesȱasequiblesȱpuedenȱfacilitarȱelȱ
diagnóstico,ȱlaȱclasificaciónȱetiopatogénicaȱyȱlaȱevaluaciónȱdeȱlosȱpacientesȱconȱ
gota.ȱ
8.1. Laboratorio
8 .1.1. Alteraciones genéricas: hiperuricemia
Laȱ elevaciónȱ deȱ laȱ concentraciónȱ deȱ uratoȱ enȱ plasmaȱ esȱ laȱ alteraciónȱ analíticaȱ
másȱfrecuenteȱenȱpacientesȱconȱgotaȱyȱunoȱdeȱlosȱcriteriosȱparaȱlaȱclasificaciónȱ
delȱataqueȱagudoȱdeȱgotaȱprimariaȱ(WallaceȱSLȱ1977).ȱSinȱembargo,ȱaunqueȱestoȱ
esȱ aplicableȱ aȱ laȱ faseȱ entreȱ crisis,ȱ esȱ relativamenteȱ frecuenteȱ queȱ duranteȱ losȱ
ataquesȱ agudosȱ losȱ pacientesȱ presentenȱ valoresȱ normalesȱ deȱ uricemiaȱ
(VanderbergȱMKȱ 1994,ȱ Loganȱ JAȱ1997,ȱSchlesingerȱNȱ1997a),ȱespecialmenteȱenȱ
pacientesȱconȱantecedentesȱdeȱunaȱingestaȱelevadaȱdeȱetanolȱ(VandenbergȱMKȱ
1997).ȱȱ
ȱ
Porȱ otraȱ parte,ȱ elȱ intensoȱ fenómenoȱ inflamatorioȱ ȱ desencadenadoȱ duranteȱ elȱ
ataqueȱ agudoȱ pareceȱ favorecerȱ transitoriamenteȱ laȱ excreciónȱ renalȱ deȱ urato,ȱ
observándoseȱ unaȱ correlaciónȱ entreȱ laȱ reducciónȱ deȱ uratoȱ plasmáticoȱ yȱ losȱ
nivelesȱdeȱinterleuquinaȱ6ȱyȱproteínaȱCȱreactivaȱ(UranoȱWȱ2002).ȱ
ȱ
8.1.2 . Métodos para clasificar la gotaȱ
Aunqueȱalgunosȱautoresȱcuestionanȱlaȱutilidadȱdeȱclasificarȱaȱlosȱpacientesȱconȱ
gotaȱsegúnȱelȱmecanismoȱetiopatogénicoȱinductorȱdeȱhiperuricemiaȱ(Wortmannȱ
RLȱ2002),ȱpareceȱrazonableȱqueȱdeȱformaȱsencillaȱenȱlaȱprácticaȱclínicaȱseȱrealiceȱ
unaȱ evaluaciónȱ queȱ permitaȱ noȱ sóloȱ analizarȱ elȱ mecanismoȱ causalȱ (Simkinȱ PAȱ
26
2001),ȱ sinoȱ favorecerȱ laȱ decisiónȱ acercaȱ delȱ tratamientoȱ másȱ adecuadoȱ paraȱ
corregirȱlaȱuricemiaȱ(YamamotoȱTȱ2002).ȱ
ȱ
Podríanȱ emplearseȱ métodosȱ sofisticadosȱ paraȱ evaluarȱ losȱ mecanismosȱ deȱ
excreciónȱ renalȱ deȱ ácidoȱ úrico,ȱ comoȱ laȱ manipulaciónȱ farmacológicaȱ (Muñozȱ
Sanzȱ Aȱ 1983,ȱ Colussiȱ Gȱ 1987,ȱDiamondȱHSȱ1989)ȱoȱ laȱestimaciónȱdelȱdepósito,ȱ
metabolismoȱ yȱ excreciónȱ medianteȱ laȱ administraciónȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ marcadoȱ
(Bishopȱ Cȱ 1951,ȱ ȱ Scottȱ JTȱ 1969,ȱ Bianchiȱ Rȱ 1979).ȱ Sinȱ embargo,ȱ laȱ extremaȱ
complejidadȱ deȱ estasȱ técnicas,ȱ aunqueȱ idealesȱ paraȱ laȱ investigación,ȱ haceȱ
imposibleȱ suȱ empleoȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínica.ȱ Tambiénȱ seȱ haȱ sugeridoȱ queȱ losȱ
nivelesȱdeȱuridinaȱenȱplasmaȱpodríanȱserȱunȱmarcadorȱútilȱdeȱhiperproducciónȱ
(YamamotoȱȱTȱ1997)ȱ
ȱ
Seȱ hanȱ descritoȱ variosȱ métodosȱ (Tablaȱ 3)ȱ paraȱ estimarȱ laȱ excreciónȱ renalȱ deȱ
ácidoȱ úricoȱ ȱ asequiblesȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínica,ȱ comoȱ sonȱ laȱ excreciónȱ totalȱ enȱ
orinaȱ deȱ 24ȱ horasȱ (Wortmannȱ RLȱ 1980),ȱ elȱ aclaramientoȱ renalȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ
(EmmersonȱBYȱ1992),ȱlaȱexcreciónȱfraccionadaȱdeȱácidoȱúricoȱ(YüȱTFȱ1982)ȱyȱlaȱ
excreciónȱdeȱácidoȱúricoȱporȱvolumenȱdeȱfiltradoȱglomerularȱ(SimkinȱPAȱ1976,ȱ
SimkinȱPAȱ1979a).ȱ
ȱ
Laȱ correlaciónȱ yȱ utilidadȱ deȱ cadaȱ unoȱ deȱ estosȱ métodosȱ esȱ aúnȱ materiaȱ deȱ
controversiaȱ (Moriwakiȱ Yȱ 2001,ȱ Simkinȱ PAȱ 2001,ȱ Wortmannȱ RLȱ 2002,ȱ
YamamotoȱTȱ2002).ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
27
Tablaȱ3.ȱMétodosȱparaȱelȱestudioȱdelȱmanejoȱrenalȱdelȱácidoȱúricoȱ
ȱ
Uricuriaȱ
Aclaramientoȱdeȱ
ácidoȱúricoȱ
Excreciónȱfraccionadaȱ
deȱácidoȱúricoȱ
Excreciónȱdeȱácidoȱ
úricoȱporȱvolumenȱdeȱ
filtradoȱglomerularȱ
ȱ
Muestraȱ
ȱ
ȱ
Orinaȱȱdeȱ24ȱhȱ
ȱ
Orinaȱdeȱ24ȱhȱ
ȱ
Orinaȱespontáneaȱ
ȱ
Orinaȱespontáneaȱ
ȱ
Fórmulaȱ
ȱ
ȱ
DiuresisȱȱxȱUro
ȱ
VoloȱxȱUro/ȱUrp
ȱ
(UroȱxȱCrp)/(UrpȱxȱCro)ȱ
ȱ
UroȱxȱCrp/Cro
ȱ
ȱ
Valorȱnormalȱȱ Hipoexcreciónȱ
ȱ
<ȱ800ȱmg/díaȱ
ȱ
Hipoexcreciónȱ
<ȱ6ȱml/minȱ
ȱ
Hipoexcreciónȱ
<ȱ5%ȱ
ȱ
Hipoexcreciónȱ<ȱ0.5ȱ
Hiperproducciónȱ>0.7ȱ
ȱ
Diuresisȱ =ȱ volumenȱ urinarioȱ (dl/día);ȱ Voloȱ =ȱ volumenȱ deȱ orinaȱ (ml/min);ȱ Urȱ o=ȱ
ácidoȱ úricoȱ enȱ orinaȱ (mg/dl);ȱ Urpȱ =ȱ ácidoȱ úricoȱ enȱ plasmaȱ (mg/dl);ȱ Cro=ȱ
creatininaȱenȱorinaȱ(mg/dl);ȱCrpȱ=ȱcreatininaȱenȱplasmaȱ(mg/dl).
ȱ
ȱ
8.2. Técnicas de Imagen
Laȱ ȱ radiografíaȱ simpleȱ sigueȱ siendoȱ laȱ técnicaȱ deȱ imagenȱ másȱ ampliamenteȱ
utilizadaȱ paraȱ laȱ evaluaciónȱ deȱ lasȱ alteracionesȱ crónicasȱ enȱ laȱ gotaȱ (Blochȱ Cȱ
1980).ȱȱ
ȱ
Tantoȱlaȱtomografíaȱaxialȱcomputadorizadaȱ(TAC),ȱcomoȱlaȱecografíaȱ(ECO)ȱyȱlaȱ
resonanciaȱ magnéticaȱ (RM)ȱ sonȱ útilesȱ paraȱ valorarȱ laȱ presenciaȱ deȱ depósitosȱ
tofáceosȱintraȱyȱperiarticularesȱ(PoppȱJDȱ1996,ȱYuȱJSȱ1997,ȱYuȱKHȱ2004).ȱEnȱunȱ
estudioȱcomparativo,ȱlaȱȱTACȱpresentóȱunaȱsuperiorȱespecificidadȱȱqueȱlaȱECOȱoȱ
laȱ RMȱ (Gersterȱ JCȱ 2002),ȱ alȱ permitirȱ visualizarȱ conȱ mayorȱ precisiónȱ lasȱ
calcificacionesȱ asociadasȱ (Chenȱ CKȱ1999,GersterȱJCȱ2002),ȱyaȱqueȱlasȱimágenesȱ
enȱT2ȬRMȱpuedenȱquedarȱartefactadasȱporȱlaȱpresenciaȱdeȱcalcificacionesȱyȱlosȱ
depósitosȱ cálcicosȱ producenȱ imagenȱ deȱ sombraȱ acústicaȱ enȱ lasȱ imágenesȱ conȱȱ
ECO.ȱ
28
ȱ
8.3. Estudio del líquido sinovial
Laȱ microscopíaȱ ópticaȱ medianteȱ luzȱ polarizadaȱ yȱ compensadorȱ rojoȱ fueȱ
introducidaȱporȱȱMcCartyȱyȱHollanderȱenȱlaȱdécadaȱdeȱlosȱ60ȱ(McCartyȱDJȱ1961)ȱ
comoȱmétodoȱparaȱidentificarȱlaȱpresenciaȱdeȱcristalesȱdeȱmonouratoȱdeȱsodio.ȱ
Estosȱcristalesȱpresentanȱunaȱmorfologíaȱvariable,ȱperoȱfrecuentementeȱacicular,ȱ
conȱ refringenciaȱ intensaȱ yȱ constanteȱ yȱ elongaciónȱ negativaȱ (McCartyȱ DJȱ 1988).ȱ
Losȱcristalesȱdeȱuratoȱseȱobservan,ȱmuyȱfrecuentemente,ȱȱtantoȱenȱmuestrasȱdeȱ
líquidoȱ sinovialȱ procedenteȱ deȱ articulacionesȱ conȱ procesoȱ inflamatorioȱ agudo,ȱ
comoȱ enȱ articulacionesȱ asintomáticasȱ queȱ previamenteȱ sufrieronȱ episodiosȱ deȱ
artritisȱ agudaȱ (Weinbergerȱ Aȱ 1979,ȱ Bomalaskiȱ JSȱ 1986,ȱ Pascualȱ Eȱ 1999).ȱ Laȱ
sensibilidadȱ delȱ observadorȱ paraȱ detectarȱ cristalesȱ deȱ monouratoȱ deȱ sodioȱ enȱ
muestrasȱdeȱlíquidoȱsinovialȱvaríaȱentreȱelȱ62ȱyȱelȱ100%ȱ(SchumacherȱHRȱ1986,ȱ
Petrocelliȱ 1998,ȱ Pascualȱ Eȱ 1999),ȱ conȱ unaȱ especificidadȱ deȱ hastaȱ elȱ 100%ȱ
(Petrocelliȱ1998).ȱNoȱobstante,ȱestosȱparámetrosȱparecenȱdependerȱdeȱlaȱpericiaȱ
yȱ laȱ motivaciónȱ delȱ observadorȱ (Pascualȱ Eȱ 1989),ȱ asíȱ comoȱ deȱ laȱ cantidadȱ deȱ
cristalesȱ deȱ uratoȱ presentesȱ enȱ lasȱ muestras,ȱ pudiéndoseȱ observarȱ unaȱ
sensibilidadȱinclusoȱmenorȱdelȱ40%ȱ(VonȱEssenȱRȱ1998).ȱȱQuizáȱestaȱvariabilidadȱ
explicaȱqueȱelȱclínicoȱsoliciteȱaȱlaboratoriosȱexternos,ȱconȱfrecuencia,ȱestudiosȱdeȱ
observaciónȱdeȱcristalesȱenȱmuestrasȱdeȱartritisȱagudaȱyȱȱdeȱformaȱmuyȱescasaȱ
enȱartritisȱcrónicaȱ(AmerȱHȱ2001).ȱRecientementeȱseȱhaȱpublicadoȱqueȱenȱclínicosȱ
entrenadosȱpreviamente,ȱlaȱsensibilidadȱyȱlaȱespecificidadȱparaȱdetectarȱcristalesȱ
deȱ ácidoȱ úricoȱ enȱ muestrasȱ deȱ líquidoȱ sinovialȱ esȱ muyȱ elevadaȱ ȱ Ȭȱ 95%ȱ yȱ 97%ȱ
respectivamenteȱ –ȱ yȱ laȱ concordanciaȱ enȱ laȱ identificaciónȱ deȱ cristalesȱ deȱ uratoȱ
excelente,ȱ conȱ unȱ índiceȱ kappaȱ deȱ 0,93ȱ (Lumbrerasȱ Bȱ 2005).ȱ Laȱ facilidadȱ deȱ
preservaciónȱ deȱ lasȱ muestrasȱ congeladas,ȱ queȱ posibilitaȱ unaȱ altaȱ
reproducibilidadȱdeȱlosȱresultados,ȱpermiteȱalȱclínicoȱelȱestudioȱdiferidoȱdeȱlasȱ
muestrasȱdeȱlíquidoȱsinovialȱ(GalvezȱJȱ2002).ȱ
29
9.ȱ Diagnóstico ȱ
Elȱ diagnósticoȱdeȱunaȱ enfermedadȱcaracterizadaȱ porȱdepósitoȱ deȱcristales,ȱqueȱ
puedenȱ serȱ observadosȱ aȱ microscopíaȱ tantoȱ enȱ periodosȱ sintomáticosȱ comoȱ
entreȱ crisis,ȱ esȱ elȱ idealȱ (Pascualȱ Eȱ 1999).ȱ Sinȱ embargo,ȱ aúnȱ seȱ mantieneȱ laȱ
tradiciónȱ deȱ citarȱ losȱ criteriosȱ preliminaresȱ paraȱ laȱ clasificaciónȱ deȱ losȱ ataquesȱ
agudosȱ deȱ gotaȱ primariaȱ (Wallaceȱ SLȱ 1977)ȱ comoȱ criteriosȱ paraȱ elȱ diagnósticoȱ
clínicoȱdeȱgota.ȱEstosȱautoresȱincidíanȱenȱqueȱsusȱcriteriosȱeranȱpreliminaresȱ(noȱ
hanȱ sidoȱ validados)ȱ yȱ queȱ debíanȱ utilizarseȱ sóloȱ paraȱ clasificaciónȱ enȱ estudiosȱ
epidemiológicosȱ yȱ noȱ paraȱ diagnósticoȱ clínico.ȱ Estosȱ criteriosȱ seȱ establecieronȱ
comparandoȱbrotesȱdeȱartritisȱgotosaȱagudaȱconȱepisodiosȱdeȱartritisȱagudaȱenȱ
pacientesȱ conȱ artritisȱ reumatoide,ȱ pseudogotaȱ yȱ artritisȱ infecciosasȱ (noȱ seȱ
incluyeronȱlaȱartrosisȱoȱlasȱespondiloartropatíasȱseronegativas)ȱyȱexplícitamenteȱ
seȱexcluyeronȱlasȱasociaciones.ȱNoȱobstante,ȱeraȱllamativaȱlaȱdescripciónȱdeȱqueȱ
unȱ 5%ȱ deȱ losȱ pacientesȱ conȱ artritisȱ infecciosaȱ presentabanȱ tofos,ȱ confirmadosȱ
medianteȱlaȱidentificaciónȱdeȱcristalesȱdeȱmonouratoȱsódico.ȱȱ
ȱ
Porȱ ello,ȱ seȱ haȱ dichoȱ queȱ laȱ gotaȱ esȱ laȱ enfermedadȱ másȱ frecuentementeȱ malȱ
diagnosticadaȱ(WolfeȱFȱ1991)ȱ.ȱEstoȱseȱapoyaȱenȱqueȱlosȱerroresȱdiagnósticosȱenȱ
pacientesȱconȱgotaȱseȱrealizanȱenȱunȱ40%ȱdeȱlosȱcasosȱenȱpacientesȱconȱartrosisȱoȱ
espondiloartropatíasȱseronegativasȱ(WolfeȱFȱ1991).ȱAsimismo,ȱlosȱpacientesȱconȱ
gotaȱ secundaria,ȱ queȱ presentanȱ unaȱ distribuciónȱ másȱ poliarticularȱ yȱ simétrica,ȱ
conȱafecciónȱdeȱmiembrosȱsuperiores,ȱpuedenȱserȱdiagnosticadosȱerróneamenteȱ
deȱpadecerȱartritisȱreumatoideȱ(SewellȱKLȱ1991).ȱ
ȱ
Porȱ loȱ expuestoȱ enȱ losȱ dosȱ últimosȱ puntos,ȱ elȱ diagnósticoȱ microscópicoȱ esȱ
netamenteȱ superiorȱ alȱ clínico,ȱ siȱ bienȱ laȱ disponibilidadȱ deȱ laȱ técnicaȱ deȱ
artrocentesisȱ yȱ microscopíaȱ puedeȱ suponerȱ unaȱ limitaciónȱ enȱ laȱ prácticaȱ noȱ
especializada.ȱ
30
10.
Diagnóstico diferencial
10.1.
Artritis aguda
Lasȱ artritisȱ infecciosasȱ generalmenteȱ tienenȱ unȱ cursoȱ agudo,ȱ conȱ dolorȱ
intenso,ȱ queȱ puedeȱ asociarseȱ aȱ eritemaȱ local,ȱ fiebreȱ yȱ leucocitosisȱ conȱ
neutrofilia,ȱ datosȱ queȱ tambiénȱ puedenȱ estarȱ presentesȱ enȱ losȱ pacientesȱ conȱ
gotaȱ yȱ deȱ hechoȱ noȱ esȱ infrecuenteȱ laȱ coexistenciaȱ deȱ ambosȱ procesosȱ
(WallaceȱSLȱ1977).ȱLaȱpresenciaȱdeȱfocosȱinfecciososȱaȱdistancia,ȱlaȱafecciónȱ
graveȱdelȱestadoȱgeneralȱyȱlaȱfiebreȱelevadaȱsonȱrasgosȱdiferenciadores.ȱNoȱ
obstante,ȱ esȱ precisoȱ obtenerȱ muestrasȱ paraȱ cultivo,ȱ aȱ finȱ deȱ descartarȱ laȱ
presenciaȱdeȱbacterias.ȱȱ
ȱ
ȱ
Laȱ pseudogota,ȱ porȱ serȱ unaȱ formaȱ deȱ artritisȱ inducidaȱ porȱ cristales,ȱ puedeȱ
presentarseȱclínicamente,ȱcomoȱunaȱgota.ȱAfectaȱconȱmayorȱfrecuenciaȱaȱlasȱ
rodillasȱ yȱ lasȱ muñecas.ȱ Tambiénȱ puedeȱ localizarseȱ enȱ codos,ȱ tobillos,ȱ
hombros,ȱȱcaderasȱ(estasȱdosȱúltimasȱlocalizacionesȱsonȱextraordinariamenteȱ
infrecuentesȱ enȱ laȱ gota).ȱ Laȱ presenciaȱ deȱ condrocalcinosisȱ radiológicaȱ yȱ laȱ
observaciónȱ deȱ cristalesȱ deȱ pirofosfatoȱ cálcicoȱ enȱ lasȱ muestrasȱ deȱ líquidoȱ
sinovialȱposibilitanȱelȱdiagnósticoȱdiferencialȱ(WallaceȱSLȱ1977).ȱ
ȱ
ȱ
10.2.
Oligoartropatías y poliartropatías crónicas
Aȱdiferenciaȱdeȱlaȱgota,ȱenȱlaȱȱartritisȱreumatoideȱelȱcompromisoȱarticularȱsueleȱ
serȱ simétrico,ȱ observándoseȱ unaȱ afecciónȱ deȱ muñecas,ȱ metacarpofalángicas,ȱ
interfalángicasȱ proximalesȱ yȱ articulacionesȱ metatarsofalángicasȱ ademásȱ deȱ laȱ
primera;ȱ conȱ frecuenciaȱ seȱ observanȱ nódulosȱ subcutáneosȱ (nódulosȱ
reumatoides)ȱqueȱpuedenȱserȱconfundidosȱconȱtofos.ȱ
ȱ
ȱ
Lasȱ artritisȱ reactivasȱ postinfecciosasȱ (postgastroenteritisȱ oȱ posturetritis)ȱ suelenȱ
31
serȱ agudas,ȱ oligoarticularesȱ yȱ asimétricas,ȱ configurandoȱ unȱ patrónȱ queȱ enȱ
ocasionesȱ seȱ observaȱ enȱ laȱ gota.ȱ Losȱ antecedentesȱ clínicosȱ yȱ laȱ ausenciaȱ deȱ
cristalesȱenȱlíquidoȱsinovialȱpermitenȱunȱdiagnósticoȱdiferencialȱadecuado.ȱ
ȱ
11. Tratamiento
Elȱ tratamientoȱ deȱ laȱ gotaȱ incluyeȱ variosȱ objetivos:ȱ elȱ controlȱ deȱ lasȱ
manifestacionesȱ agudas,ȱ laȱ profilaxisȱ deȱ nuevosȱ ataquesȱ duranteȱ elȱ periodoȱ
entreȱ crisisȱ Ȭȱ especialmenteȱ alȱ inicioȱ delȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ –ȱ y,ȱ porȱ
último,ȱelȱcontrolȱdeȱlaȱuricemia,ȱaȱfinȱdeȱconseguirȱlaȱdisoluciónȱdeȱlosȱcristalesȱ
deȱmonouratoȱdeȱsodio.ȱȱalȱinvertirȱelȱmecanismoȱfisiopatológicoȱimplicadoȱenȱ
laȱformaciónȱdeȱlosȱcristalesȱdeȱmonouratoȱdeȱsodio.ȱAdemás,ȱnoȱdebeȱolvidarseȱ
leȱ valoraciónȱ y,ȱ enȱ suȱ caso,ȱ elȱ tratamientoȱ deȱ laȱ comorbilidadȱ asociadaȱ alȱ
síndromeȱmetabólico.ȱ
ȱ
ȱ
11.1.
De las manifestaciones agudas
Losȱ episodiosȱ agudosȱ deȱ inflamaciónȱ mediadosȱ porȱ cristalesȱ deȱ urato,ȱ queȱ
genéricamenteȱ seȱ denominanȱ conȱ elȱ términoȱ artritisȱ gotosaȱ aguda,ȱ peroȱ queȱ
tambiénȱ englobanȱ aȱ lasȱ afeccionesȱ tendinosasȱ yȱ bursales,ȱ puedenȱ tratarseȱ
medianteȱ medidasȱ físicas.ȱ Así,ȱ ȱ elȱ reposoȱ (Agudeloȱ CAȱ 1977)ȱ yȱ laȱ aplicaciónȱ
localȱdeȱapósitosȱfríosȱ(SchlesingerȱNȱ2002)ȱpuedenȱserȱbeneficiosos.ȱ
ȱ
Elȱ tratamientoȱ farmacológicoȱ incluyeȱ laȱ colchicina,ȱ losȱ antiinflamatoriosȱ noȱ
esteroidesȱ (AINE),ȱ losȱ glucocorticoidesȱ yȱ laȱ hormonaȱ adrenocorticotropaȱ
(ACTH).ȱ Laȱ mayoríaȱ deȱ lasȱ pautasȱ empleadasȱ sonȱ empíricas.ȱ Laȱ Cochraneȱ
Collaborationȱhaȱllamadoȱlaȱatenciónȱsobreȱlaȱescasaȱevidenciaȱexistente,ȱbasadaȱ
enȱ ensayosȱ clínicos,ȱ paraȱ elȱ tratamientoȱ deȱ laȱ gotaȱ agudaȱ (Schlesingerȱ Nȱ 1999,ȱ
SchlesingerȱNȱ2001,ȱSchlesingerȱNȱ2004).ȱȱ
32
ȱ
Deȱ todosȱ losȱ fármacosȱ queȱ seȱ utilizanȱ enȱ elȱ tratamientoȱ deȱ laȱ gotaȱ aguda,ȱ laȱ
colchicinaȱ esȱ elȱ másȱ antiguo.ȱ Sóloȱ seȱ haȱ publicadoȱ unȱ ensayoȱ aleatorizadoȱ
(Ahernȱ 1987)ȱ enȱ elȱ queȱ seȱ demuestraȱ suȱ eficacia,ȱ aȱ costaȱ deȱ unaȱ elevadaȱ
frecuenciaȱ deȱ efectosȱ adversos.ȱ Esteȱ hechoȱ seȱ explicaȱ enȱ queȱ lasȱ pautasȱ deȱ
administraciónȱgeneralizadasȱenȱlaȱprácticaȱclínicaȱ–ȱ1ȱmgȱporȱvíaȱoralȱcadaȱhoraȱ
Ȭȱnoȱseȱadaptanȱaȱlaȱfarmacocinéticaȱdeȱlaȱcolchicina.ȱȱ
ȱ
Trasȱ laȱ administraciónȱ porȱ laȱ víaȱ oralȱ deȱ dosisȱ deȱ 1ȱ mg,ȱ laȱ concentraciónȱ
máximaȱ seȱ alcanzaȱ entreȱ 30ȱ yȱ 90ȱ minutosȱ (Achtertȱ Gȱ 1989,ȱ Rochdiȱ Mȱ 1994,ȱȱ
Ferronȱ GMȱ 1996)ȱ yȱ suȱ distribuciónȱ esȱ biexponencial,ȱ conȱ unaȱ faseȱ deȱ
distribuciónȱ rápidaȱ yȱ unaȱ semividaȱ finalȱ prolongadaȱ (Achtertȱ Gȱ 1989).ȱ Porȱ suȱ
lipofilia,ȱ laȱ colchicinaȱ muestraȱ unȱ granȱ volúmenȱ deȱ distribuciónȱ (Wallaceȱ SLȱ
1970,ȱ Achtertȱ Gȱ 1989,ȱ Rochdiȱ Mȱ 1994,ȱ Ferronȱ GMȱ 1996),ȱ loȱ queȱ indicaȱ unaȱ
acumulaciónȱintracelularȱdelȱfármacoȱ(SabouraudȱAȱ1994),ȱespecialmenteȱenȱlosȱ
leucocitosȱpolimorfonuclearesȱ(ChappeyȱOȱ1993).ȱȱ
ȱ
LosȱAINEȱsonȱlosȱfármacosȱqueȱseȱempleanȱconȱmayorȱfrecuenciaȱenȱlaȱprácticaȱ
clínica.ȱ Sinȱ embargo,ȱ existenȱ escasosȱ ensayosȱ aleatorizadosȱ comparativosȱ
(Schlesingerȱ Nȱ 2004)ȱ enȱlosȱqueȱseȱhayaȱ testadoȱlaȱ eficaciaȱ deȱestosȱproductos.ȱ
Deȱ hecho,ȱ losȱ ensayosȱ comparativosȱ entreȱ etoricoxibȱ eȱ indometacinaȱ
(Schumacherȱ HRȱ Jrȱ 2002,ȱ Rubinȱ BRȱ 2004)ȱ incluyeronȱ másȱ pacientesȱ enȱ
tratamientoȱconȱesteȱúltimoȱfármacoȱqueȱtodosȱlosȱensayosȱpreviosȱpublicados.ȱ
Lasȱ limitacionesȱ deȱ suȱ usoȱ sonȱ lasȱ genéricasȱ paraȱ elȱ empleoȱ deȱ AINE,ȱ
especialmenteȱenȱloȱconcernienteȱaȱseguridadȱgastrointestinalȱ(FamȱAGȱ2002a)ȱyȱ
cardiovascularȱ(BennetȱWMȱ1998).ȱ
ȱ
Losȱfármacosȱglucocorticoides,ȱpreviamenteȱdenostados,ȱpresentanȱunaȱeficaciaȱ
similarȱaȱlaȱindometacinaȱ(AllowayȱJAȱ1993),ȱtantoȱsiȱseȱadministranȱporȱvíaȱoralȱ
33
comoȱ parenteralȱ oȱ intraarticularȱ (Fernandezȱ Cȱ ȱ 1999).ȱ Lasȱ limitacionesȱ deȱ usoȱ
sonȱ lasȱ ȱ inherentesȱ alȱ tratamientoȱ conȱ glucocorticoidesȱ yȱ laȱ necesidadȱ deȱ
establecerȱunȱdiagnósticoȱdeȱcerteza,ȱqueȱexcluyaȱlaȱexistenciaȱdeȱunaȱinfecciónȱ
(FernandezȱCȱ1999).ȱElȱabusoȱenȱlaȱutilizaciónȱdeȱglucocorticoidesȱporȱparteȱdeȱ
losȱ pacientes,ȱ ȱ seȱ asociaȱ aȱ formasȱ gravesȱ deȱ depósitosȱ tofáceosȱ generalizadosȱ
(VazquezȱMelladoȱJȱ1999).ȱ
ȱ
Laȱ ACTHȱ seȱ haȱ prescritoȱ empíricamenteȱ enȱ procesosȱ subsidiariosȱ deȱ serȱ
tratadosȱ conȱ glucocorticoides.ȱ Enȱ laȱ gotaȱ suȱ eficaciaȱ inmediataȱ esȱ elevadaȱ
(AxelrodȱDȱ1988),ȱsiȱbienȱsuȱvidaȱmediaȱcortaȱdeterminaȱqueȱseanȱfrecuentesȱlasȱ
recidivasȱ aȱ cortoȱ plazo.ȱ Suȱ mecanismoȱ deȱ acciónȱ antiinflamatorioȱ noȱ pareceȱ
mediado,ȱcomoȱseȱsuponía,ȱporȱlaȱestimulaciónȱdeȱlaȱcortezaȱadrenal,ȱsinoȱqueȱ
seȱ ejerceȱ aȱ travésȱ deȱ unȱ agonismoȱ sobreȱ receptoresȱ tipoȱ 3ȱ deȱ melanotoninaȱ
(Gettingȱ SJȱ 2002);ȱ noȱ seȱ observaȱ unaȱ elevaciónȱ significativaȱ deȱ losȱ nivelesȱ
periféricosȱdeȱcortisol.ȱ
11.2.ȱ De los periodos entre crisisȱ
Entreȱ lasȱ crisisȱ agudas,ȱ tantoȱ alȱ inicioȱ delȱ tratamientoȱ farmacológico,ȱ comoȱ
cuandoȱ seȱ controlaȱ laȱ uricemiaȱ conȱ ȱ medidasȱ generales,ȱ seȱ recomiendaȱ elȱ
empleoȱ deȱ fármacosȱ queȱ reduzcanȱ laȱ incidenciaȱ deȱ ataquesȱ agudos.ȱ Laȱ
evidenciaȱ empírica,ȱ queȱ seȱ desprendíaȱ deȱ estudiosȱ enȱ cohortesȱ históricas,ȱ deȱ
unaȱreducciónȱdeȱlaȱincidenciaȱdeȱbrotesȱgotososȱagudosȱduranteȱelȱtratamientoȱ
conȱ colchicinaȱ (Yüȱ TFȱ 1961)ȱ seȱ haȱ confirmadoȱ recientementeȱ enȱ unȱ ensayoȱ
aleatorizadoȱcontroladoȱ(BorstadȱGCȱ2004).ȱ
ȱ
Laȱ utilizaciónȱ deȱ tratamientoȱ profilácticoȱ conȱ AINEȱ enȱ pacientesȱ conȱ
contraindicaciónȱ formalȱ aȱ colchicinaȱ (BenȬChetritȱ Eȱ 1998),ȱ seȱ basaȱ únicamenteȱ
34
enȱ recomendacionesȱ empíricasȱ deȱ expertos,ȱ sinȱ mayorȱ gradoȱ deȱ evidenciaȱ
científicaȱ(SchlesingerȱNȱ1999).ȱ
ȱ
ȱ
11.3.
Tratamiento hipouricemiante
Elȱ tratamientoȱ farmacológicoȱ hipouricemianteȱ seȱ planteaȱ cuandoȱ elȱ pacienteȱ
presentaȱmanifestacionesȱclínicasȱyȱlosȱfactoresȱfisiopatológicosȱqueȱcontribuyenȱ
aȱ inducirȱ unȱ estadoȱ deȱ hiperuricemiaȱ noȱ puedenȱ serȱ modificadosȱ (Dincerȱ HEȱ
2002).ȱ
ȱ
Laȱ instauraciónȱ deȱ unaȱ dietaȱ deȱ restricciónȱ estrictaȱ deȱ purinasȱ noȱ esȱ deȱ granȱ
utilidadȱenȱlaȱprácticaȱclínica,ȱperoȱunaȱdietaȱequilibradaȱenȱhidratosȱdeȱcarbonoȱ
yȱlípidosȱ(SnaithȱMLȱ2001,ȱFamȱAGȱ2002b),ȱasíȱcomoȱlaȱcorrecciónȱdelȱsobrepesoȱ
(Nichollsȱ Aȱ 1972),ȱ puedeȱ reducirȱ laȱ uricemiaȱ alȱ disminuirȱ laȱ resistenciaȱ
periféricaȱ aȱ laȱ insulina.ȱ Asimismo,ȱ laȱ supresiónȱ deȱ bebidasȱ alcohólicasȱ ȱ puedeȱ
facilitarȱelȱcontrolȱdeȱlaȱuricemiaȱ(EastmondȱCJȱ1995),ȱreducirȱelȱriesgoȱdeȱgotaȱ
(Choiȱ HKȱ 2004b)ȱ yȱ mejorarȱ laȱ respuestaȱ alȱ alopurinolȱ (Ralstonȱ SHȱ 1988).ȱ Laȱ
comorbilidadȱ asociada,ȱ comoȱ ȱ laȱ hiperlipidemia,ȱ laȱ hipertensiónȱ arterialȱ oȱ laȱ
diabetesȱmellitus,ȱdebenȱtenerseȱenȱcuentaȱenȱlaȱevaluaciónȱterapéuticaȱgeneralȱ
delȱpacienteȱconȱgotaȱ(O’ReillyȱSȱ1995).ȱ
ȱ
ȱ
11.3.1. Indicaciones
Noȱ existeȱ unȱ claroȱ consensoȱ enȱ laȱ literaturaȱ acercaȱ deȱ enȱ queȱ momentoȱ deȱ laȱ
historiaȱ naturalȱ deȱ laȱ enfermedadȱ debeȱ indicarseȱ elȱ tratamientoȱ conȱ fármacosȱ
hipouricemiantes.ȱ Algunosȱ expertosȱ consideranȱ queȱ laȱ terapéuticaȱ soloȱ debeȱ
instaurarseȱenȱpacientesȱconȱgotaȱcrónicaȱoȱbrotesȱȱmúltiplesȱ(FamȱAGȱ1995).ȱSinȱ
embargo,ȱ seȱ haȱ demostradoȱ queȱ elȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ presentaȱ unaȱ
buenaȱ relaciónȱ costeȬeficaciaȱ enȱ ȱ losȱ pacientesȱ conȱ dosȱ oȱ másȱ ataquesȱ alȱ añoȱ
35
(Ferrazȱ MBȱ 1995).ȱ Porȱ ello,ȱ podríaȱ indicarse,ȱ razonablemente,ȱ elȱ tratamientoȱ
inclusoȱenȱpacientesȱsinȱartropatíaȱoȱdepósitosȱtofáceosȱ(FerazȱBMȱ1995b).ȱEstosȱ
últimosȱ pacientesȱ seȱ adaptan,ȱ además,ȱ alȱ perfilȱ deȱ enfermosȱ conȱ tendenciaȱ aȱ
desarrollarȱ formasȱ crónicasȱ yȱ gravesȱ (Yüȱ TFȱ 1974).ȱ ȱ Losȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ
secundariaȱ multifactorialȱ tambiénȱ presentanȱ unaȱ altaȱ prevalenciaȱ deȱ formasȱ
graves,ȱ porȱ loȱ queȱ seríanȱ subsidiariosȱ deȱ ȱ unȱ tratamientoȱ precozȱ (Burackȱ DAȱ
1992).ȱ Todoȱ elloȱ sinȱ perderȱ deȱ vistaȱ queȱ elȱ tratamientoȱ farmacológicoȱ
hipouricemianteȱ aȱ largoȱ plazoȱ noȱ estáȱ exentoȱ deȱ efectosȱ adversosȱ (Conaghamȱ
PGȱ1992).ȱ
ȱ
11.3.2.ȱ Objetivos terapéuticosȱ
Elȱ objetivoȱ delȱ tratamientoȱ es,ȱ comoȱ enfermedadȱ porȱ depósito,ȱ reducirȱ laȱ
cantidadȱ corporalȱ deȱ uratoȱ tisularȱ (Yüȱ TFȱ 1974,ȱ Schumacherȱ ȱ HRȱ Jrȱ 1996).ȱ Laȱ
inversiónȱdelȱmecanismoȱetiopatogénicoȱparaȱconseguirȱunȱnivelȱdeȱuricemiaȱenȱ
plasmaȱqueȱpermitaȱlaȱespontáneaȱdisoluciónȱdeȱlosȱcristalesȱdeȱmonouratoȱdeȱ
sodioȱ esȱ elȱ medioȱ paraȱ suprimirȱ losȱ brotesȱ deȱ atritisȱ agudaȱ yȱ limitar,ȱ enȱ loȱ
posible,ȱlasȱmanifestacionesȱclínicasȱdeȱlaȱgota.ȱ
ȱ
Losȱ expertosȱ disientenȱ sobreȱ cualesȱ sonȱ losȱ nivelesȱ deȱ uricemiaȱ aȱ conseguirȱ
duranteȱ elȱ tratamientoȱ (Simkinȱ PAȱ 1979b,ȱ Pawlotskyȱ Yȱ 1996,ȱ Schumacherȱ HRȱ
1996)ȱ yȱ acercaȱ deȱ laȱ correlaciónȱ queȱ pudieraȱ oȱ noȱ existirȱ entreȱ losȱ nivelesȱ deȱ
uricemiaȱ queȱ seȱ evidencianȱ duranteȱ elȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ yȱ losȱ
cambiosȱclínicosȱqueȱseȱobservanȱduranteȱelȱseguimiento.ȱȱAsíȱalgunosȱautoresȱ
noȱ objetivanȱ unaȱ correlaciónȱ entreȱ laȱ evoluciónȱ clínicaȱ oȱ radiológicaȱ yȱ losȱ
nivelesȱdeȱuricemiaȱ(McCarthyȱGȱ1994),ȱenȱcontradicciónȱfrancaȱconȱlasȱgrandesȱ
cohortesȱhistóricasȱ(GutmanȱABȱ1965,ȱYüȱTFȱ1967b,ȱYüȱTFȱ1974).ȱAsí,ȱlaȱfaltaȱdeȱ
patronesȱ objetivosȱ deȱ tratamientoȱ haȱ convertidoȱ laȱterapiaȱ farmacológicaȱ deȱlaȱ
gotaȱenȱunȱ“reinoȱdeȱcomplacencia”ȱ(MandellȱBFȱ2002).ȱ
36
11.3.3.ȱ Fármacos hipouricemiantesȱ
Desdeȱ losȱ iniciosȱ delȱ sigloȱ pasadoȱ seȱ intentóȱ reducirȱ losȱ nivelesȱ deȱ uratoȱ enȱ
plasmaȱ conȱ fármacos,ȱ conȱ laȱ finalidadȱ deȱ controlarȱ elȱ depósitoȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ
(YüȱTFȱ1967b).ȱȱElȱprimeroȱqueȱseȱutilizóȱfueȱelȱácidoȱacetilȬsalicílicoȱ(CohenȱH,ȱ
1948),ȱ peroȱ lasȱ dosisȱ elevadasȱ queȱ seȱ requeríanȱ paraȱ inducirȱ unȱ efectoȱ
uricosúricoȱ clínicamenteȱ suficienteȱ (Yüȱ TFȱ 1955)ȱ determinabanȱ queȱ laȱ relaciónȱ
entreȱeficaciaȱyȱtoxicidadȱnoȱfueraȱfavorableȱ(GutmanȱABȱ1966).ȱȱȱ
ȱ
Posteriormente,ȱelȱempleoȱdelȱprobenecidȱyȱlaȱsulfinpirazonaȱenȱlosȱañosȱ50ȱdelȱ
pasadoȱ sigloȱ (Ogryzloȱ MAȱ 1957)ȱ permitió,ȱ porȱ vezȱ primera,ȱ controlarȱ laȱ
uricemiaȱ enȱ unȱ númeroȱ significativoȱ deȱ pacientes.ȱ Seȱ pusoȱ deȱ manifiestoȱ queȱ
esteȱ controlȱ seȱ asociaba,ȱ duranteȱ elȱ seguimientoȱ clínico,ȱ aȱ unaȱ reducciónȱ delȱ
númeroȱ deȱ ataquesȱ yȱ deȱ laȱ presenciaȱ deȱ tofosȱ subcutáneosȱ apreciablesȱ enȱ laȱ
exploraciónȱfísicaȱ(YüȱTFȱ1967b).ȱLaȱapariciónȱdelȱalopurinolȱ(YüȱTFȱ1963)ȱyȱlaȱ
benzbromaronaȱenȱlosȱañosȱ60ȱsupusoȱlaȱincorporaciónȱdeȱlosȱdosȱfármacosȱqueȱ
juntoȱ conȱ elȱ probenecidȱ yȱ laȱ sulfinpirazonaȱ hanȱ sidoȱ laȱ baseȱ delȱ tratamientoȱ
hipouricemianteȱenȱlosȱúltimosȱcincuentaȱaños.ȱȱ
ȱ
Elȱ probenecidȱ nuncaȱ seȱ comercializóȱ enȱ Españaȱ comoȱ hipouricemianteȱ yȱ laȱ
sulfinpirazonaȱfueȱretiradaȱenȱlosȱprimerosȱañosȱdeȱlaȱdécadaȱdeȱlosȱ90.ȱȱAmbosȱ
fármacosȱ adolecíanȱ deȱ unaȱ posologíaȱ multidosisȱ yȱ unaȱ ausenciaȱ deȱ eficaciaȱ enȱ
individuosȱ conȱ unȱ filtradoȱ glomerularȱ reducido,ȱ situadoȱ porȱ debajoȱ deȱ losȱ 50ȱ
ml/minȱ(GutmanȱABȱ1966).ȱEstasȱdesventajasȱllevaronȱȱaȱlaȱactualȱsituaciónȱenȱ
queȱelȱalopurinolȱyȱaȱlaȱbenzbromaronaȱsonȱlosȱúnicosȱfármacosȱdisponiblesȱenȱ
laȱprácticaȱclínicaȱparaȱelȱtratamientoȱhipouricemianteȱenȱEspaña.ȱ
ȱ
Elȱ alopurinolȱ esȱ elȱ fármacoȱ hipouricemianteȱ queȱ másȱ seȱ prescribeȱ enȱ laȱ
actualidadȱ (Terkeltaubȱ Rȱ 2003).ȱ ȱ Farmacocinéticamente,ȱ seȱ caracterizaȱ porȱ serȱ
unȱ profármacoȱ deȱ rápidaȱ absorciónȱ oral,ȱ queȱ seȱ transformaȱ enȱ unȱ metabolitoȱ
37
activoȱ deȱ vidaȱ mediaȱ largaȱ (Starȱ VLȱ 1993).ȱ Seȱ haȱ consideradoȱ queȱ losȱ nivelesȱ
óptimosȱ deȱ oxipurinolȱ enȱ plasmaȱ seȱ sitúanȱ entreȱ 30ȱ yȱ 100ȱ micromol/L,ȱ yaȱ queȱȱ
enȱ esteȱ rangoȱ superiorȱ ejerceȱ suȱ máximaȱ actividadȱ dinámicaȱ (Emmersonȱ BTȱ
1987).ȱ ȱ Losȱ nivelesȱ deȱ oxipurinolȱ enȱ plasmaȱ seȱ relacionanȱ conȱ elȱ gradoȱ deȱ
funciónȱ renal,ȱ aȱ unaȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ dada,ȱ yaȱ queȱ elȱ oxipurinolȱ seȱ excretaȱ
mayoritariamenteȱ porȱ elȱ riñónȱ (Dayȱ ROȱ 1988)ȱ yȱ noȱ esȱ distintaȱ enȱ ancianosȱ oȱ
jóvenesȱ aȱ igualdadȱ deȱ funciónȱ renalȱ (Turnheimȱ Kȱ 1999).ȱ Porȱ ello,ȱ losȱ expertosȱ
recomiendanȱ ajustarȱ laȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ segúnȱ elȱ gradoȱ deȱ funcionalismoȱ
renalȱ(SwarupȱAȱ2004,ȱMikulsȱTRȱ2004);ȱnoȱobstante,ȱestaȱrecomendaciónȱnoȱseȱȱ
sigueȱ habitualmenteȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínicaȱ (Stampȱ Lȱ 2000).ȱ Asimismo,ȱ losȱ
expertosȱconsideranȱqueȱconȱelȱtratamientoȱconȱalopurinolȱenȱdosisȱestándarȱseȱ
consigueȱ controlarȱ laȱ uricemiaȱ enȱ laȱ mayoríaȱ deȱ losȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ
(Wortmannȱ RLȱ 2002).ȱ Sinȱ embargo,ȱ laȱ informaciónȱ queȱ seȱ desprendeȱ deȱ losȱ
estudiosȱ retrospectivosȱ disponiblesȱ noȱ resultaȱ concluyenteȱ enȱ cuantoȱ aȱ laȱ
relaciónȱ entreȱ dosisȱ administradasȱ eȱ insuficienciaȱ renalȱ (Singerȱ JZȱ 1986,ȱ
VazquezȬMelladoȱJȱ2001).ȱ
ȱ
Laȱ benzbromaronaȱ esȱ unȱ benzofuranoȱ conȱ buenaȱ absorciónȱ cuandoȱ seȱ
administraȱporȱlaȱvíaȱoral.ȱTieneȱunaȱvidaȱmediaȱprolongadaȱ(SinclairȱDSȱ1975,ȱ
Yüȱ TFȱ 1976),ȱ loȱ queȱ permiteȱ suȱ administraciónȱ enȱ dosisȱ únicaȱ diaria.ȱ Alȱ
contrarioȱqueȱelȱalopurinol,ȱsuȱmetabolismoȱesȱfundamentalmenteȱhepático;ȱnoȱ
obstante,ȱȱenȱsituacionesȱdeȱinsuficienciaȱhepáticaȱleveȬmoderadaȱsuȱcinéticaȱnoȱ
pareceȱ afectarseȱ significativamenteȱ (WalterȬSackȱ Iȱ 1995).ȱ Esȱ unȱ potenteȱ
uricosúricoȱ (Sorensenȱ LBȱ 1976)ȱ cuyaȱ acciónȱ farmacodinámicaȱ seȱ sitúaȱ
probablementeȱ enȱ elȱ trasportadorȱ URAT1ȱ (Ichidaȱ Kȱ 2004).ȱ Suȱ potenciaȱ comoȱ
hipouricemianteȱ seȱ consideraȱ alȱ menosȱ igual,ȱ siȱ noȱ mayor,ȱ queȱ dosisȱ estándarȱ
deȱ alopurinolȱ (Schepersȱ GWȱ 1981).ȱ ȱ Alȱ contrarioȱ queȱ otrosȱ fármacosȱ
uricosúricos,ȱ esȱ eficazȱ enȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ secundariaȱ aȱ diuréticosȱ (Malyȱ Jȱ
1990),ȱ ciclosporinaȱ A,ȱ eȱ inclusoȱ enȱ presenciaȱ deȱ insuficienciaȱ renalȱ moderadaȱ
38
asociadaȱ oȱ trasplanteȱ renalȱ (Zürcherȱ RMȱ 1994).ȱ ȱ Suȱ principalȱ limitaciónȱ esȱ elȱ
riesgoȱ deȱ acúmuloȱ deȱ metabolitosȱ potencialmenteȱ hepatotóxicosȱ cuandoȱ seȱ
prescribeȱenȱdosisȱelevadasȱ(HautekeeteȱMLȱ1995).ȱ
ȱ
Másȱ recientemente,ȱ seȱ haȱ demostradoȱ queȱ elȱ hipolipemiante,ȱ fenofibratoȱ
(Yamamotoȱ Tȱ 2001)ȱ yȱ elȱ inhibidorȱ delȱ receptorȬ2ȱ deȱ angiotensina,ȱ losartánȱ
(Würznerȱ Gȱ ȱ 2001),ȱ presentanȱ unȱ moderadoȱ efectoȱ hipouricemiante.ȱ Siȱ bienȱ
estosȱ fármacosȱ noȱ tienenȱ laȱ indicaciónȱ deȱ empleoȱ comoȱ hipouricemiantes,ȱ
podríanȱ tenerȱ unȱ valorȱ comoȱ terapiaȱ adyuvanteȱ enȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ
alopurinolȱ enȱ losȱ queȱ noȱ seȱ consigueȱ controlarȱ adecuadamenteȱ losȱ nivelesȱ deȱ
uricemia.ȱȱ
ȱȱ
12.ȱ Pronósticoȱ
Elȱ pronósticoȱ deȱ laȱ gotaȱ estáȱ ligadoȱ aȱ tresȱ factores.ȱ Enȱ primerȱ lugar,ȱ laȱ
consecuciónȱ deȱ nivelesȱ deȱ uratoȱ apropiadosȱ paraȱ disolverȱ losȱ depósitosȱ deȱ
urato.ȱEnȱsegundoȱlugar,ȱlaȱcumplimentaciónȱdelȱtratamientoȱporȱlosȱpacientesȱ
aȱ largoȱ plazo,ȱ aȱ fínȱ deȱ queȱ laȱ reducciónȱ deȱ laȱ uricemiaȱ seaȱ suficientementeȱ
prolongadaȱ enȱ elȱ tiempoȱ paraȱ permitirȱ laȱ lentaȱ disoluciónȱ deȱ losȱ cristalesȱ deȱ
monuratoȱ sódico.ȱ Enȱ últimoȱ lugar,ȱ elȱ pronósticoȱ debeȱ tambiénȱ contemplarȱ laȱ
presenciaȱ deȱ lesionesȱ articularesȱ estructuralesȱ establecidas,ȱ conȱ lasȱ
consiguientesȱsecuelas.ȱ
ȱ
Enȱ contraȱ deȱ laȱ opiniónȱdeȱ losȱ expertosȱ (WortmannȱRLȱ2002),ȱenȱlosȱpaísesȱenȱ
losȱ queȱ elȱ tratamientoȱ generalmenteȱ seȱ basaȱ enȱ laȱ prescripciónȱ deȱ alopurinol,ȱ
sóloȱseȱconsigueȱcontrolarȱadecuadamenteȱlosȱnivelesȱdeȱuratoȱenȱunȱ50Ȭ60%ȱdeȱ
losȱpacientesȱ(SchlesingerȱNȱ1997b,ȱStampȱLȱ2000).ȱAdemás,ȱlaȱcumplimentaciónȱ
delȱtratamientoȱesȱlamentablementeȱbaja:ȱenȱEEUUȱsóloȱelȱ16%ȱdeȱlosȱpacientesȱ
muestranȱunaȱadherenciaȱalȱtratamientoȱconȱalopurinolȱsuperiorȱaȱlosȱdosȱañosȱ
39
(RiedelȱAAȱ2004).ȱAsí,ȱesȱinfrecuenteȱqueȱlaȱȱmejoríaȱclínicaȱyȱradiológicaȱaȱlargoȱ
plazoȱ(McCarthyȱGMȱ1991).ȱȱ
ȱ
Porȱtodoȱello,ȱaunqueȱelȱpronósticoȱpareceríaȱbenigno,ȱlaȱrealidadȱclínicaȱesȱqueȱ
losȱ pacientesȱ sonȱ ȱ inadecuadamenteȱ yȱ escasamenteȱ tratadosȱ yȱ seȱ observanȱ
insuficienciasȱ enȱ objetivosȱ enȱ cuantoȱ alȱ nivelȱ deȱ uricemiaȱ aȱ conseguir,ȱ aȱ laȱ
selecciónȱ deȱ lasȱ dosisȱ inicialesȱ yȱ deȱ mantenimientoȱ yȱ aȱ laȱ duraciónȱ deȱ laȱ
terapéutica.ȱ
40
ȱ
JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
Enȱlosȱúltimosȱ50ȱañosȱseȱhaȱestudiadoȱexhaustivamenteȱelȱmetabolismoȱdeȱlasȱ
purinasȱyȱlosȱmecanismosȱfisiopatológicosȱqueȱconducenȱtantoȱaȱlaȱgénesisȱdeȱlaȱ
hiperuricemia,ȱ comoȱ aȱ losȱ episodiosȱ deȱ inflamaciónȱ agudaȱ yȱ aȱ lasȱ lesionesȱ
crónicasȱ inducidasȱ porȱ losȱ cristalesȱ deȱ monouratoȱ deȱ sodio.ȱ Enȱ cambio,ȱ elȱ
tratamientoȱ deȱ laȱ gotaȱ haȱ sufridoȱ unȱ fenómenoȱ deȱ “extinciónȱ académica”,ȱ
situaciónȱ queȱ contrastaȱ conȱ laȱ necesidadȱ deȱ disponer,ȱ enȱ laȱ asistenciaȱ diariaȱ aȱ
losȱ pacientes,ȱ deȱ unȱ mayorȱ conocimientoȱ deȱ losȱ objetivosȱ yȱ medidasȱ deȱ
desenlaceȱaȱaplicarȱparaȱconseguirȱunȱbuenȱcontrolȱdeȱlaȱenfermedad.ȱ
ȱ
LaȱcircunstanciaȱdeȱqueȱlosȱpacientesȱreferidosȱaȱlasȱUnidadesȱHospitalariasȱdeȱ
Reumatologíaȱ presentenȱ múltiplesȱ ataquesȱ agudos,ȱ ȱ unȱ escasoȱ controlȱ deȱ laȱ
uricemiaȱyȱunaȱfrecuenciaȱaltaȱdeȱtofos,ȱobligaȱaȱprofundizarȱenȱlaȱinvestigaciónȱ
deȱ parámetrosȱ queȱ permitanȱ unȱ mejorȱ manejoȱ clínicoȱ deȱ losȱ pacientes:ȱ comoȱ
tratarȱ(elecciónȱdelȱfármacoȱsegúnȱelȱperfilȱfisiopatológicoȱdelȱenfermo),ȱcuantoȱ
tratarȱ(nivelȱoȱnivelesȱóptimosȱdeȱuricemiaȱaȱalcanzarȱduranteȱelȱtratamiento)ȱyȱ
duranteȱcuantoȱtiempoȱtratarȱ(laȱausenciaȱdeȱdepósitoȱsupondríaȱlaȱcuraciónȱdeȱ
laȱgota)ȱ.ȱ
ȱ
Unȱprimerȱpasoȱloȱconstituyeȱdefinir,ȱdadaȱlaȱdisponibilidadȱdeȱfármacosȱcuyaȱ
dinámicaȱseȱbasaȱtantoȱaȱlaȱdisminuciónȱdeȱlaȱproducciónȱdeȱácidoȱúricoȱcomoȱaȱ
unȱaumentoȱdeȱsuȱexcreciónȱrenal,ȱcualȱseríaȱelȱmétodoȱóptimoȱparaȱclasificarȱaȱ
losȱpacientesȱsegúnȱelȱmecanismoȱfisiopatógicoȱpredominanteȱenȱlaȱelevaciónȱdeȱ
uratoȱ enȱ plasma.ȱ Medianteȱ estudiosȱ realizadosȱ enȱ losȱ añosȱ 60ȱ aȱ 80ȱ seȱ hanȱ
definidoȱ diversosȱ métodos,ȱ peroȱ noȱ siempreȱ seȱ evidenciaȱ concordanciaȱ entreȱ
ellos;ȱ además,ȱ noȱ seȱ haȱ aclaradoȱ siȱ laȱ causaȱ deȱ estaȱ discordanciaȱ seȱ debíaȱ aȱ
diferenciasȱintrínsecasȱentreȱlosȱmétodosȱoȱaȱfactoresȱexternosȱconȱcapacidadȱdeȱ
influirȱenȱlosȱresultados.ȱ
ȱ
41
Definidoȱ unȱ métodoȱ aceptableȱ paraȱ clasificarȱ aȱ losȱ pacientesȱ segúnȱ elȱ manejoȱ
renalȱdeȱácidoȱúrico,ȱresultaráȱposibleȱtratarȱaȱlosȱpacientesȱsegúnȱelȱmecanismoȱ
productorȱ deȱ laȱ hiperuricemiaȱ y,ȱ así,ȱ compararȱ losȱ resultadosȱ deȱ unȱ enfoqueȱ
fisiopatológicoȱ deȱ laȱ terapéutica.ȱ Noȱ obstante,ȱ noȱ seȱ hanȱ realizadoȱ estudiosȱ
comparativos,ȱ prospectivosȱ oȱ deȱ cohortes,ȱ niȱ ensayosȱ aleatorizadosȱ queȱ
posibilitaranȱ laȱ obtenciónȱ deȱ ȱ conclusionesȱ aceptablementeȱ válidas.ȱ Deȱ hecho,ȱ
deȱ laȱ revisiónȱ deȱ laȱ literaturaȱ seȱ desprendeȱ queȱ elȱ empleoȱ deȱ losȱ fármacosȱ
uricosúricosȱ haȱ quedadoȱ relegadoȱ aȱ unaȱ meraȱ alternativaȱ anteȱ elȱ fracasoȱ ȱ delȱ
tratamientoȱconȱalopurinolȱoȱaȱlaȱapariciónȱdeȱefectosȱadversos.ȱȱ
ȱ
Porȱ otraȱ parte,ȱ aceptandoȱ laȱ hipótesisȱ deȱ queȱ unȱ tratamientoȱ basadoȱ enȱ laȱ
correcciónȱ delȱ mecanismoȱ fisiopatológicoȱ podríaȱ mejorarȱ elȱ resultadoȱ deȱ laȱ
terapéuticaȱhipouricemiante,ȱquedaȱaúnȱporȱdeterminarȱcuálȱoȱcuálesȱdeberíanȱ
serȱlosȱnivelesȱóptimosȱdeȱuricemiaȱaȱlosȱqueȱllegarȱduranteȱelȱtratamiento.ȱLaȱ
ampliaȱdiscordanciaȱexistenteȱtantoȱentreȱlasȱopinionesȱdeȱlosȱexpertosȱcomoȱenȱ
losȱ resultadosȱ deȱ lasȱ seriesȱ clínicasȱ dificultaȱ laȱ consecuciónȱ deȱ objetivosȱ
terapéuticosȱadecuadosȱyȱhomogéneos.ȱ
ȱ
Finalmente,ȱcabeȱdemostrarȱsiȱelȱcontrolȱclínicoȱintensivoȱyȱlaȱadecuaciónȱdeȱlasȱ
prescripcionesȱ delȱ alopurinolȱ aȱ laȱ funciónȱ renalȱ delȱ paciente,ȱ comportabaȱ unaȱ
reducciónȱdeȱȱlosȱefectosȱadversosȱduranteȱelȱseguimientoȱaȱlargoȱplazo.ȱ
ȱ
Estoȱpermitiríaȱunaȱmejorȱadecuaciónȱdeȱlaȱclasificaciónȱdeȱlaȱgotaȱaȱlaȱelecciónȱ
delȱ tratamiento,ȱ permitiríaȱ estimarȱ laȱ respuestaȱ deȱ laȱ uricemiaȱ aȱ losȱ distintosȱ
fármacosȱhipouricemiantesȱyȱadecuarȱlasȱdosisȱdeȱalopurinolȱaȱlaȱfunciónȱdeȱlosȱ
pacientes,ȱ redundandoȱ todoȱ elloȱ enȱ unaȱ mejoraȱ delȱ manejoȱ clínicoȱ deȱ losȱ
pacientesȱafectosȱdeȱgota.ȱ
42
OBJETIVOS
Seȱhanȱdiseñadoȱyȱrealizadoȱcuatroȱestudiosȱconȱlaȱfinalidadȱdeȱconseguirȱlosȱ
siguientesȱobjetivos:ȱ
ȱ
ȱ
Estudioȱ1ȱ
Compararȱ losȱ diversosȱ métodosȱ queȱ seȱ emplean,ȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínica,ȱ paraȱ
clasificarȱaȱlosȱpacientesȱsegúnȱelȱmanejoȱrenalȱdeȱácidoȱúrico.ȱ
ȱȱȱ
ȱ
Estudioȱ2ȱ
Compararȱ losȱ resultadosȱ delȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ conȱ alopurinolȱ yȱ
benzbromaronaȱenȱpacientesȱsometidosȱaȱtrasplanteȱrenal,ȱcomoȱparadigmaȱdeȱ
hiperuricemiaȱsecundaria.ȱ
ȱ
ȱȱȱȱȱȱ
Estudioȱ3ȱ
Evaluarȱ siȱ unȱ controlȱ deȱ laȱ uricemiaȱ queȱ establecieraȱ unȱ diferencialȱ deȱ
concentraciónȱrespectoȱalȱpuntoȱdeȱsaturaciónȱdelȱurato,ȱpermiteȱunȱcontrolȱdeȱ
losȱ síntomasȱ yȱ deȱ losȱ tofos,ȱ asíȱ comoȱ analizarȱ laȱ correlaciónȱ existenteȱ entreȱ
distintosȱ nivelesȱ deȱ controlȱ deȱ laȱ uricemiaȱ yȱ laȱ desapariciónȱ delȱ depósitoȱ deȱ
urato.ȱȱȱ
ȱ
ȱȱȱȱȱȱȱ
Estudioȱ4ȱ
Valorarȱ siȱ corregirȱ laȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ enȱ virtudȱ delȱ aclaramientoȱ deȱ
creatinina,ȱ resultaȱ másȱ adecuadoȱ queȱ laȱ estratificaciónȱ losȱ pacientesȱ segúnȱ suȱ
nivelȱ deȱ creatinina,ȱ asíȱ comoȱ analizarȱ elȱ impactoȱ deȱ estaȱ correcciónȱ enȱ laȱ
frecuenciaȱyȱenȱlaȱgravedadȱdeȱlosȱefectosȱadversosȱasociadosȱalȱempleoȱdeȱesteȱ
fármacoȱhipouricemiante.ȱ
43
44
ȱ
RESULTADOS
ESTUDIOȱ1ȱȱ
Existeȱhipoexcreciónȱdeȱácidoȱúricoȱenȱpacientesȱconȱaparenteȱhiperexcreciónȱ
deȱȱácidoȱúricoȱenȱorinaȱ
Renalȱ underexcretionȱ ofȱ uricȱ acidȱ isȱ presentȱ inȱ patientsȱ withȱ apparentȱ highȱ
urinaryȱuricȱacidȱoutput.
ȱ
FernandoȱPerezȬRuiz,ȱMarceloȱCalabozo,ȱȱAnaȱRuibal,ȱAnaȱHerreroȬBeites.ȱȱ
ȱ
ArthritisȱRheumȱ2002;ȱ47:ȱ610Ȭ613.ȱȱ
Factorȱdeȱimpactoȱ7,41ȱ
ISIȱcitation=ȱ10.ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
45
ȱ
46
47
48
49
50
ȱȱ
ESTUDIOȱ2ȱ
ȱ
Eficaciaȱ aȱ largoȱ plazoȱ delȱ tratamientoȱ deȱ laȱ hiperuricemiaȱ enȱ pacientesȱ conȱ
trasplanteȱrenalȱ
ȱ
ȱ
LongȬtermȱefficacyȱofȱhyperuricaemiaȱtreatmentȱinȱrenalȱtransplantȱpatients.ȱȱ
ȱ
FernandoȱPerezȬRuiz,ȱPabloȱGomezȬUllate,ȱJuanȱJoseȱAmenabar,ȱSofíaȱZarraga,ȱȱ
MarceloȱCalabozo,ȱAnaȱMaríaȱHerreroȬBeitesȱA,ȱJoanȱMiquelȱNolla.ȱȱ
ȱ
NephrolȱDialȱTransplantȱ2003;ȱ18:ȱ603Ȭ606.ȱȱ
Factorȱdeȱimpactoȱ2,84ȱ
ISIȱcitation=ȱ5.ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
51
52
53
54
55
56
ȱ
ȱ
ESTUDIOȱ3ȱȱ
ȱ
Influenciaȱdelȱtratamientoȱhipouricemianteȱenȱlaȱvelocidadȱdeȱreducciónȱdelȱ
tamañoȱdeȱlosȱtofosȱenȱlaȱgotaȱcrónicaȱ
ȱ
Effectȱ ofȱ urateȬloweringȱ therapyȱ onȱ theȱ velocityȱ ofȱ sizeȱ reductionȱ ofȱ tophiȱ inȱ
chronicȱgout.ȱȱ
ȱ
Fernandoȱ PerezȬRuiz,ȱ Marceloȱ Calabozo,ȱ Anaȱ Ruibal,ȱ Anaȱ Maríaȱ HerreroȬ
Beites,ȱJoseȱIgnacioȱPijoan.ȱȱ
ȱ
ArthritisȱRheumȱ2002;ȱ47ȱ356Ȭ360.ȱȱ
Factorȱdeȱimpactoȱ7,41ȱ
ISIȱcitation=ȱ3,ȱȱ
ȱ
57
58
59
60
61
62
63
64
ESTUDIO 4
ȱ
Laȱ correcciónȱ deȱ lasȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ debieranȱ basarseȱ enȱ elȱ
aclaramientoȱ deȱ laȱ creatininaȱ yȱ noȱ enȱ susȱ valoresȱ plasmáticos.ȱ Otraȱ
aproximaciónȱaȱlaȱtoxicidadȱdelȱalopurinolȱ.ȱ
ȱ
Correctionȱ ofȱ allopurinolȱ dosingȱ shouldȱ beȱ basedȱ onȱ creatinineȱ clearance,ȱ
butȱ notȱ plasmaȱ creatinineȱ levels.ȱ Anotherȱ insightȱ toȱ allopurinolȱ relatedȱ
toxicity.ȱȱ
ȱ
Fernandoȱ PerezȬRuizȱ ,ȱ Iñakiȱ Hernandoȱ Ruizȱ ,ȱ IramaVillarȱ Gomez,ȱ Joanȱ
MiquelȱNollaȱSole.ȱȱ
ȱ
JȱClinȱRheumatolȱ2005;ȱ11:ȱ129Ȭ133.ȱȱ
Factorȱdeȱimpactoȱ0,28
65
66
67
68
69
70
71
72
DISCUSIÓN
Laȱmayoríaȱdeȱlosȱmétodosȱempleadosȱparaȱclasificarȱlaȱgotaȱseȱhanȱbasadoȱenȱelȱ
cálculoȱdeȱparámetrosȱqueȱestimanȱlaȱexcreciónȱrenalȱdeȱácidoȱúricoȱ(SimkinȱPAȱ
2001),ȱ aȱ excepciónȱ deȱ laȱ determinaciónȱ deȱ uridinaȱ enȱ plasmaȱ (Yamamotoȱ Tȱ
1997).ȱ Porȱ loȱ tanto,ȱ laȱ clasificaciónȱ fisiopatológicaȱ deȱ laȱ gotaȱ seȱ establececeȱ aȱ
partirȱ deȱ unȱ sistemaȱ deȱ exclusiónȱ dicotómico:ȱ a)ȱ pacientesȱ conȱ hipoexcreciónȱ
renalȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ yȱ b)ȱ pacientesȱ conȱ hiperproducciónȱ deȱ ácidoȱ úrico.ȱ Laȱ
mayorȱparteȱdeȱlosȱpacientesȱconȱhiperproducciónȱdeȱácidoȱúricoȱnoȱpresentanȱ
unaȱ alteraciónȱ definidaȱ delȱ metabolismoȱ deȱ lasȱ purinas.ȱ Porȱ ello,ȱ noȱ seȱ haȱ
observadoȱ correlaciónȱ entreȱ losȱ índicesȱ deȱ excreciónȱ renalȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ yȱ laȱ
presenciaȱ deȱ alteracionesȱ enzimáticasȱ específicas,ȱ comoȱ laȱ deficienciaȱ deȱ
hipoxantinaȬguaninaȬfosforribosilȬtransferasaȱ (Wortmannȱ RLȱ 1980).ȱ Losȱ
resultadosȱ observadosȱ alȱ compararȱ distintosȱ métodos,ȱ porȱ otraȱ parte,ȱ sonȱ
discordantesȱ(SimkinȱPAȱ1981,ȱMoriwakiȱYȱ2001,ȱYamamotoȱTȱ2002).ȱ
ȱ
ȱ
Laȱ comparaciónȱ entreȱ métodosȱ seȱ haȱ realizadoȱ habitualmenteȱ
tomandoȱ laȱ uricuriaȱ comoȱ patrónȱ oro.ȱ Elȱ problemaȱ radicaȱ enȱ cómoȱ haȱ sidoȱ
evaluadoȱ esteȱ patrónȱ oro.ȱ Curiosamente,ȱ paraȱ estimarȱ elȱ rangoȱ normalȱ deȱ laȱ
uricuriaȱ seȱ haȱ consideradoȱ laȱ excreciónȱ deȱ uratoȱ enȱ individuosȱ normales,ȱ esȱ
decir,ȱ queȱ noȱ presentabanȱ hiperuricemia,ȱ sinoȱ concentracionesȱ normalesȱ deȱ
uratoȱ enȱ plasmaȱ (Wortmannȱ RLȱ 1980,ȱ Moriwakiȱ Yȱ 2001).ȱ Noȱ obstante,ȱ laȱ
reducciónȱ deȱ laȱ uricemiaȱ medianteȱ elȱ tratamientoȱ conȱ alopurinol,ȱ tantoȱ enȱ
pacientesȱconȱlitiasisȱporȱácidoȱúricoȱ(KramerȱHMȱ2002)ȱcomoȱenȱpacientesȱconȱ
gotaȱseȱasociaȱaȱunaȱreducciónȱdeȱlaȱuricuriaȱ(YüȱTFȱ1967b,ȱMoeȱOWȱ2004).ȱEstaȱ
reducciónȱ deȱ laȱ uricuriaȱ seȱ debeȱ noȱ aȱ unaȱ disminuciónȱ deȱ laȱ capacidadȱ deȱ
excreción,ȱsinoȱaȱlaȱdeȱlaȱcargaȱdeȱsolutoȱfiltradaȱenȱelȱglomérulo,ȱproductoȱdeȱlaȱ
concentraciónȱdeȱAUȱenȱplasmaȱporȱlaȱtasaȱdelȱfiltradoȱglomerular.ȱPorȱello,ȱenȱ
elȱ primerȱ estudioȱ seȱ intentóȱ abordarȱ laȱ adecuaciónȱ deȱ lasȱ cifrasȱ límiteȱ paraȱ
clasificarȱaȱlosȱpacientesȱsegúnȱlaȱuricuria,ȱcomparandoȱunaȱserieȱprospectivaȱdeȱ
73
100ȱpacientesȱconȱgotaȱconȱfunciónȱrenalȱnormalȱconȱȱ72ȱȱsujetosȱcontrolesȱsanosȱ
consecutivosȱ valoradosȱ porȱ especialistasȱ enȱ nefrología,ȱ todosȱ varonesȱ yȱ conȱ
edadȱmediaȱyȱaclaramientoȱdeȱcreatininaȱnoȱdiferentesȱestadísticamente.ȱȱ
ȱ
Losȱ parámetrosȱ queȱ presentabanȱ losȱ controles,ȱ referentesȱ aȱ aclaramientoȱ oȱ
excreciónȱfraccionadaȱdeȱácidoȱúrico,ȱeranȱcomparablesȱaȱlosȱdeȱotrasȱseriesȱdeȱ
individuosȱcontrolesȱconȱfunciónȱrenalȱnormalȱpublicadasȱenȱlaȱliteraturaȱyȱdeȱ
similarȱ edadȱ (Khaenyȱ WDȱ 1990,ȱ Tykarskyȱ Aȱ 1991).ȱ Losȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ enȱ
periodoȱ deȱ hiperuricemiaȱ presentabanȱ unȱ aclaramientoȱ menor,ȱ peroȱ unaȱ
uricuriaȱsimilarȱaȱlaȱdeȱlosȱcontrolesȱsanos.ȱLaȱdiferenciaȱfundamentalȱradicabaȱ
enȱ queȱ cifrasȱ deȱ uricuriaȱ comparablesȱ seȱ obteníanȱ enȱ ambosȱ gruposȱ conȱ unaȱ
cargaȱdeȱuratoȱfiltradaȱenȱelȱgloméruloȱmenor,ȱsiendoȱcasiȱunȱ50%ȱmenosȱenȱlosȱ
controlesȱ queȱ enȱ losȱ pacientesȱ (Tablaȱ 4).ȱ Esȱ más,ȱ elȱ aclaramientoȱ seȱ manteníaȱ
estableȱ trasȱ elȱ tratamientoȱ prolongadoȱ conȱ alopurinol,ȱ loȱ queȱ apoyaríaȱ laȱ
hipótesisȱdeȱqueȱexisteȱunȱcomponenteȱgenéticoȱqueȱdeterminaȱlaȱcapacidadȱdeȱ
excreciónȱ renalȱ (Emmersonȱ BTȱ 1992),ȱ siempreȱ queȱ noȱ existaȱ enfermedadȱ renalȱ
concomitante.ȱEsteȱhallazgo,ȱconcordanteȱconȱlosȱresultadosȱqueȱobtuvimosȱenȱ
unȱ estudioȱ preliminarȱ enȱ queȱ analizábamosȱ losȱ diferentesȱ métodosȱ paraȱ
clasificarȱaȱlosȱpacientesȱconȱgotaȱenȱfunciónȱdeȱlaȱexcreciónȱrenalȱdeȱácidoȱúricoȱ
(PerezȱRuizȱFȱ1998a),ȱindicabaȱque,ȱaȱlargoȱplazo,ȱlaȱmediaȱdelȱaclaramientoȱdeȱ
ácidoȱ úricoȱ noȱ variabaȱ significativamente,ȱ mientrasȱ queȱ lasȱ mediasȱ deȱ laȱ
uricuriaȱ ȱ yȱ laȱ excreciónȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ porȱ volumenȱ deȱ filtradoȱ glomerularȱ
descendíanȱduranteȱelȱtratamientoȱconȱalopurinol,ȱalȱreducirseȱlaȱcargaȱfiltradaȱ
comoȱconsecuenciaȱdeȱlaȱreducciónȱdeȱlaȱuricemia.ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
74
Tablaȱ 4.ȱ Característicasȱ generalesȱ deȱ losȱ pacientesȱ yȱ deȱ losȱ parámetrosȱ deȱ
manejoȱ renalȱ delȱ ácidoȱ úricoȱ enȱ situaciónȱ basalȱ yȱ trasȱ tratamientoȱ conȱ
alopurinol.ȱ
Controlesȱ(C)ȱ
Gotaȱbasalȱ
Gotaȱȱbasalȱ
Gotaȱyȱalopurinolȱȱ
ȱN=ȱ72ȱ
N=ȱ100ȱ
N=ȱ58ȱ
N=ȱ58ȱ
50,0ȱ±ȱ12.6ȱ
51,4ȱ±ȱ10.4ȱ
50,4ȱ±ȱ10.7ȱ
50,4ȱ±ȱ10.7ȱ
111ȱ±ȱ18ȱ
109ȱ±ȱ18ȱ
107ȱ±ȱ19ȱ
105ȱ±ȱ22ȱ
Uratoȱenȱȱplasmaȱ(mg/dl)ȱ
5,01ȱ±ȱ0.85ȱ
8,92ȱ±ȱ1,2*ȱ
8,84ȱ±ȱ1,19*ȱ
5,49ȱ±ȱ0,75#ȱ
Cargaȱfiltradaȱ(mg/min/1.73m2)ȱ
5,58ȱ±ȱ1.22ȱ
9,73ȱ±ȱ2,02*ȱ
7,75ȱ±ȱ0.43*ȱ
5,78ȱ±ȱ1,52#ȱ
Uricuriaȱ(mg/día/1.73m2)ȱ
594ȱ±ȱ143ȱ
628ȱ±ȱ154ȱ
673ȱ±ȱ144*ȱ
424ȱ±ȱ118*#ȱ
AclȱUrȱ(ml/min/1.73m2)ȱ
8,31ȱ±ȱ1,85ȱ
4,96ȱ±ȱ1,30*ȱ
5,35ȱ±ȱ1,25*ȱ
5,36ȱ±ȱ1,28*ȱ
ExcrȱFraccȱUrȱ(%)ȱ
7,57ȱ±ȱ1.85ȱ
4,59ȱ±ȱ1,19*ȱ
4,98ȱ±ȱ1,19*ȱ
5,52ȱ±ȱ1,41*ȱ
I.ȱdeȱSimkinȱ(mg/dl/1.73m2)ȱ
0,38ȱ±ȱ0,10ȱ
0,40ȱ±ȱ0,09ȱ
0,43ȱ±ȱ0,09ȱ
0,28ȱ±ȱ0,08*#ȱ
ȱ
Edadȱ(años)ȱ
AclCrȱ(ml/min/1.73m2)ȱ
ȱ
*pȱ <ȱ 0.05ȱ enȱ comparaciónȱ conȱ losȱ controles;ȱ #ȱ p<ȱ 0.05ȱ comparaciónȱ deȱ mediasȱ
pareadasȱ(nivelesȱinicialesȱconȱnivelesȱduranteȱelȱtratamiento).ȱ
ȱ
Posteriormenteȱ analizamosȱ losȱ 25ȱ pacientesȱ conȱ unaȱ uricuriaȱ superiorȱ aȱ 700ȱ
mg/día/1,73ȱ m2,ȱ queȱ podríanȱ serȱ consideradosȱ hiperproductoresȱ endógenosȱ deȱȱ
ácidoȱ úrico.ȱ Suȱ aclaramientoȱ deȱ AUȱ enȱ situaciónȱ deȱ hiperuricemiaȱ eraȱ menorȱ
queȱelȱdeȱlosȱcontrolesȱsanos.ȱTrasȱelȱtratamientoȱconȱalopurinolȱyȱconsiguiendoȱ
unaȱcargaȱfiltradaȱdeȱAUȱsimilarȱaȱlaȱqueȱmostraronȱlosȱcontrolesȱsanosȱlaȱmediaȱ
delȱaclaramientoȱdeȱAUȱseȱmanteníaȱestadísticamenteȱsimilarȱyȱpersitentementeȱ
inferiorȱenȱlosȱpacientesȱqueȱenȱlosȱcontrolesȱ(Tablaȱ5).ȱEstoȱsugiereȱqueȱinclusoȱ
enȱ losȱ pacientesȱ conȱ aparenteȱ hiperproducción,ȱ basadaȱ estaȱ clasificaciónȱ comoȱ
talesȱ enȱ unaȱ uricuriaȱ elevada,ȱ seȱ apreciabaȱ unaȱ hipoexcreciónȱ relativaȱ deȱ AU.ȱ
Losȱ resultadosȱ eranȱ concordantesȱ conȱ unȱ diseñoȱ experimentalȱ enȱ queȱ seȱ
demostrabaȱqueȱlaȱdisminuciónȱprimariaȱdeȱlaȱsecreciónȱtubularȱdeȱácidoȱúricoȱ
eraȱ independienteȱ deȱ laȱ cargaȱ filtradaȱ inclusoȱ enȱ situacionesȱ extremasȱ deȱ
uricemiaȱ(PuigȱJGȱ1988).ȱ
75
Tablaȱ 5.ȱ Manejoȱ renalȱ delȱ ácidoȱ úricoȱ enȱ controlesȱ yȱ pacientesȱ conȱ uricuriaȱ
basalȱ elevadaȱ (mayorȱ deȱ 700ȱ mg/dia/1.73m2)ȱ antesȱ yȱ despuésȱ delȱ tratamientoȱ
conȱalopurinol.ȱ
ȱ
ȱ
Controlesȱ
Gotaȱbasalȱȱ
Gotaȱyȱalopurinolȱȱ
N=ȱ72ȱ
N=25ȱ
N=ȱ25ȱ
111ȱ±ȱ18ȱ
113ȱ±ȱ20*ȱ
111ȱ±ȱ22**ȱ
Surȱ(mg/dl)ȱ
5,01ȱ±ȱ0,85ȱ
8,87ȱ±ȱ1.06*ȱ
5,52ȱ±ȱ0,50**ȱ
*<0,001;ȱ**NSȱ
Flurȱ(mg/min/1.73m2)ȱ
5,58ȱ±ȱ1,22ȱ
8,03ȱ±ȱ1,80*ȱ
6,03ȱ±ȱ1,36**ȱ
*<0,001;ȱ**NSȱ
Curȱ(ml/min/1.73m2)ȱ
8,31ȱ±ȱ1,85ȱ
6,39ȱ±ȱ0,96*ȱ
6,37ȱ±ȱ1,03**ȱ
*<0,001;**<ȱ0,001ȱ
FEurȱ(%)ȱ
7,57ȱ±ȱ1,85ȱ
5,77ȱ±ȱ1,03*ȱ
5,92ȱ±ȱ1,37ȱ
*<0,001;**<0,001ȱ
EurFGȱ(mg/dl/1.73m2)ȱ
0,38ȱ±ȱ0,10ȱ
0,50ȱ±ȱ0,06*ȱ
0,32ȱ±ȱ0,08*ȱ
*<0,001;**ȱNSȱ
Ccrȱ(ml/min/1.73m2)ȱ
Pȱ
*NSȱ;**NSȱ
ȱ
*ȱcontrolesȱfrenteȱaȱbasal;ȱ**ȱbasalȱfrenteȱaȱtratamiento.
ȱ
Nuestrosȱ resultadosȱ contradicen,ȱ aparentemente,ȱ laȱ opiniónȱ apoyadaȱ aúnȱ porȱ
algunosȱexpertosȱacercaȱdeȱqueȱelȱaclaramientoȱdeȱácidoȱúricoȱseȱreduceȱalȱcaerȱ
laȱuricemiaȱyȱporȱextensiónȱlaȱcargaȱfiltradaȱ(WortmannȱRLȱ2002).ȱSinȱembargo,ȱ
esteȱ autorȱ basaȱ suȱ afirmaciónȱ enȱ losȱ datosȱ compiladosȱ deȱ tresȱ estudiosȱ deȱ
tratamientoȱ aȱ cortoȱ plazoȱ conȱ alopurinol,ȱ enȱ losȱ queȱ seȱ estimaȱ laȱ excreciónȱ deȱ
ácidoȱúricoȱenȱmiligramosȱporȱminuto,ȱesȱdecirȱunaȱuricuriaȱminutada.ȱPorȱello,ȱ
noȱestimanȱelȱaclaramientoȱdeȱácidoȱúrico,ȱsinoȱunaȱexcreciónȱnetaȱporȱunidadȱ
deȱ tiempoȱ similarȱ aȱ laȱ uricuriaȱ yȱ que,ȱ comoȱ esta,ȱ seȱ reduciráȱ conȱ unaȱ menorȱ
cargaȱ filtradaȱ deȱ AU.ȱ Porȱ otraȱ parte,ȱ losȱ estudiosȱ queȱ incluíanȱ datosȱ sobreȱ elȱ
aclaramientoȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ aȱ largoȱ plazoȱ indicabanȱ queȱ lasȱ mediasȱ delȱ
aclaramientoȱ deȱ ácidoȱ úricoȱ noȱ variabanȱ significativamenteȱ duranteȱ elȱ
tratamientoȱ conȱ alopurinolȱ (Rundlesȱ RWȱ 1966).ȱ Laȱ ausenciaȱ deȱ cambiosȱ
significativosȱ enȱ elȱ aclaramientoȱ delȱ ácidoȱ úricoȱ enȱ rangosȱ deȱ uricemiaȱ noȱ
extremosȱ permitiríaȱ elȱ empleoȱ delȱ aclaramientoȱ comoȱ métodoȱ deȱ clasificaciónȱ
76
deȱ laȱ gotaȱ enȱ aquellosȱ pacientesȱ enȱ tratamientoȱ conȱ fármacos,ȱ comoȱ elȱ
alopurinol,ȱ sinȱ acciónȱ farmacodinámicaȱ enȱ losȱ mecanismosȱ tubularesȱ queȱ
regulanȱlaȱexcreciónȱurinariaȱdelȱácidoȱúrico.ȱȱ
ȱ
Másȱ recientemente,ȱ seȱ haȱ comentadoȱ queȱ laȱ ausenciaȱ deȱ cambiosȱ enȱ elȱ
aclaramientoȱdelȱácidoȱúrico,ȱcomunicadosȱenȱnuestroȱestudio,ȱindicanȱqueȱlosȱ
trasportadoresȱdeȱuratoȱaȱnivelesȱdelȱtúbuloȱproximalȱdeȱlaȱnefronaȱpodríanȱserȱ
induciblesȱ(SimkinȱPAȱ2003),ȱsiendoȱdependienteȱsuȱactividadȱenȱfunciónȱdeȱlosȱ
nivelesȱ deȱ uratoȱ enȱ plasmaȱ Ȭȱ deȱ laȱ cargaȱ filtradaȱ enȱ elȱ gloméruloȱ Ȭȱ yȱ
autorregulándoseȱenȱsituacionesȱdeȱ uricemiaȱestableȱ aȱ largoȱ plazo,ȱfrenteȱ aȱunȱ
posibleȱ desajusteȱ inicialȱ conȱ laȱ rápidaȱ reducciónȱ deȱ laȱ uricemia,ȱ siȱ bienȱ estaȱ
hipótesisȱhaȱdeȱserȱprobadaȱporȱfuturasȱinvestigaciones.ȱAsimismo,ȱaȱlaȱvistaȱdeȱ
losȱ resultadosȱ publicadosȱ porȱ nosotros,ȱ sugiereȱ queȱ elȱ estándarȱ paraȱ uricuriaȱ
debieraȱmodificarse.ȱPorȱelloȱseȱhaȱsugeridoȱqueȱnoȱseȱdebeȱhablar,ȱenȱsentidoȱ
estricto,ȱdeȱhipoexcreciónȱrenalȱdeȱácidoȱúrico,ȱsinoȱmásȱbienȱdeȱexcreciónȱrenalȱ
inadecuadaȱ(paraȱlaȱcargaȱfiltrada)ȱdeȱácidoȱúricoȱ(SimkinȱPAȱ2003).ȱ
ȱ
Losȱ benzofuranosȱ conȱ efectoȱ uricosúrico,ȱ comoȱ laȱ benzbromaronaȱ yȱ laȱ
benziodarona,ȱseȱhanȱprescritoȱenȱlaȱUniónȱEuropeaȱyȱenȱJapónȱdesdeȱlosȱañosȱ
60ȱconȱlaȱfinalidadȱdeȱcorregirȱlaȱhiperuricemiaȱenȱpacientesȱconȱgotaȱ(HeelȱRCȱ
1977,ȱFarberȱHȱ1980).ȱLaȱeficaciaȱdeȱestosȱfármacosȱseȱhabíaȱreconocidoȱinclusoȱ
enȱȱlosȱEstadosȱUnidosȱ(JainȱAKȱ1974,ȱSorensenȱLBȱ1976,ȱYüȱTFȱ1976,ȱBluestoneȱ
Rȱ 1980),ȱ dondeȱ finalmenteȱ noȱ seȱ comercializaron.ȱ Estoȱ supusoȱ queȱ losȱ autoresȱ
norteamericanosȱ seȱreferíanȱgenéricamenteȱenȱlasȱpublicacionesȱaȱlosȱfármacosȱ
uricosúricos,ȱ ȱ extrapolandoȱ lasȱ indicacionesȱ yȱ laȱ eficaciaȱ deȱ probenecidȱ yȱ laȱ
sulfinpirazonaȱaȱtodosȱlosȱfármacosȱuricosúricos.ȱȱ
ȱ
Enȱ dosȱ estudiosȱ previosȱ enȱ pacientesȱ conȱ gota,ȱ yaȱ habíamosȱ apuntadoȱ queȱ laȱ
benzbromarona,ȱ conȱ lasȱ dosisȱ habitualmenteȱ empleadasȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínica,ȱ
77
presentabaȱ unaȱ eficaciaȱ superiorȱ alȱ alopurinolȱ tantoȱ enȱ pacientesȱ conȱ funciónȱ
renalȱ normalȱ (PerezȬRuizȱ Fȱ 1998b)ȱ comoȱ enȱ pacientesȱ conȱ insuficienciaȱ renalȱ
crónicaȱ(PerezȬRuizȱFȱ1999).ȱȱ
ȱ
Elȱtrasplanteȱrenalȱyȱelȱtrasplanteȱcardiacoȱpuedenȱconsiderarseȱunȱparadigmaȱ
deȱ hiperuricemiaȱ secundariaȱ multifactorial,ȱ yaȱ queȱ reúnenȱ frecuentementeȱ
insuficienciaȱ renalȱ yȱ tratamientoȱ concomitanteȱ conȱ diuréticosȱ yȱ ciclosporinaȱ Aȱ
(LinȱHYȱ1989,ȱBurackȱDAȱ1992,ȱBenȱHmidaȱMȱ1995,ȱCliveȱDMȱ2000).ȱNuestrosȱ
trabajosȱ previosȱ poníanȱ deȱ manifiestoȱ queȱ laȱ benzbromaronaȱ eraȱ eficazȱ enȱ
pacientesȱ conȱ insuficienciaȱ renalȱ crónica,ȱ inclusoȱ aȱ pesarȱ delȱ tratamientoȱ
concomitanteȱ conȱ diuréticosȱ (PerezȬRuizȱ Fȱ 1999),ȱ deȱ formaȱ similarȱ aȱ loȱ queȱ seȱ
observabaȱ enȱ estudiosȱ abiertos,ȱ noȱ comparativos,ȱ queȱ incluíanȱ seriesȱ cortasȱ deȱ
pacientesȱ conȱ trasplanteȱ renalȱ (Fluryȱ Wȱ 1977,ȱ Imanishiȱ Mȱ 1990,ȱ Zürcherȱ RMȱ
1994,ȱ Marcenȱ Rȱ 1995).ȱ Porȱ ello,ȱ elȱ estudioȱ delȱ resultadoȱ delȱ tratamientoȱ
hipouricemianteȱ enȱ esteȱ grupoȱ deȱ pacientesȱ supondríaȱ unaȱ piedraȱ deȱ toqueȱ
paraȱevaluarȱlaȱeficaciaȱdeȱlaȱbenzbromaronaȱenȱelȱcontrolȱdeȱlaȱhiperuricemiaȱ
secundariaȱaȱlaȱdisminuciónȱdeȱlaȱexcreciónȱrenalȱdeȱácidoȱúrico.ȱȱ
ȱ
Elȱ Hospitalȱ deȱ Crucesȱ poseeȱ unaȱ granȱ cohorteȱ deȱ seguimientoȱ prospectivoȱ deȱ
pacientesȱ conȱ trasplanteȱ renal.ȱ Laȱ presenciaȱ deȱ hiperuricemiaȱ persistenteȱ enȱ
estosȱpacientesȱseȱhaȱconsideradoȱcomoȱunȱfactorȱdeȱriesgoȱvascularȱaȱcorregirȱ
medianteȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ duranteȱ elȱ seguimientoȱ evolutivo,ȱ
aunqueȱ estaȱ actitudȱ esȱ aúnȱ objetoȱ deȱ debateȱ (Johnsonȱ RJȱ 1999,ȱ Cliveȱ Dȱ 2000,ȱ
MazzaliȱMȱ2001,ȱVazquezȬMelladoȱJȱ2004).ȱLaȱprobabilidadȱdeȱinteracciónȱentreȱ
elȱalopurinolȱyȱlaȱazatioprina,ȱinclusoȱaȱpesarȱdeȱlaȱreducciónȱdeȱlaȱdosisȱdeȱestaȱ
última,ȱ conȱ toxicidadȱ graveȱ (Cummingsȱ Dȱ 1996),ȱ llevóȱ aȱ prescribirȱ deȱ formaȱ
sistemáticaȱ benziodaronaȱ desdeȱ laȱ décadaȱ deȱ losȱ 70ȱ aȱ aquellosȱ pacientesȱ enȱ
tratamientoȱ inmunosupresorȱ conȱ azatioprina,ȱ aȱ finȱ deȱ reducirȱ elȱ riesgoȱ deȱ
toxicidadȱ porȱsuȱ combinaciónȱconȱelȱ alopurinol.ȱPorȱello,ȱ seȱdisponíaȱdeȱdatosȱ
78
prospectivosȱdeȱunaȱgranȱcohorteȱdeȱpacientesȱconȱtrasplanteȱrenalȱsometidosȱaȱ
tratamientoȱ hipouricemiante.ȱ Enȱ elȱ protocoloȱ deȱ tratamientoȱ deȱ laȱ
hiperuricemiaȱ enȱ elȱ seguimientoȱ delȱ trasplanteȱ renal,ȱ losȱ pacientesȱ conȱ
hiperuricemiaȱ yȱ enȱ tratamientoȱ conȱ azatioprinaȱ habíanȱ sidoȱ tratadosȱ conȱ
benziodarona,ȱ mientrasȱ queȱ seȱ prescribíaȱ alopurinolȱ alȱ restoȱ deȱ losȱ pacientesȱ
conȱhiperuricemia.ȱȱ
ȱ
Seȱ recogieronȱ losȱ datosȱ deȱ losȱ pacientesȱ queȱ habíanȱ recibidoȱ tratamientoȱ
hipouricemianteȱduranteȱalȱmenosȱ12ȱmeses,ȱdisponiéndoseȱdeȱinformaciónȱdeȱ
100ȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ alopurinolȱ yȱ deȱ 189ȱ conȱ benziodarona,ȱ duranteȱ unȱ
tiempoȱ medioȱ deȱ seguimientoȱ deȱ másȱ deȱ tresȱ años.ȱ Estoȱ suponíaȱ triplicarȱ elȱ
seguimientoȱ máximoȱ descritoȱ enȱ laȱ literaturaȱ yȱ sextuplicarȱ elȱ númeroȱ deȱ
pacientesȱdeȱlaȱserieȱmásȱampliaȱdeȱtratamientoȱconȱbenzofuranosȱuricosúricosȱ
enȱ pacientesȱ conȱ trasplanteȱ renal,ȱ aumentandoȱ considerablementeȱ laȱ potenciaȱ
delȱ estudioȱ paraȱ obtenerȱ resultadosȱ aplicablesȱ aȱ laȱ prácticaȱ clínica.ȱ Seȱ observóȱ
unaȱfrancaȱsuperioridadȱdelȱbenzofuranoȱsobreȱelȱalopurinol,ȱaȱpesarȱdeȱqueȱelȱ
97%ȱdeȱlosȱpacientesȱrecibíanȱtratamientoȱconȱciclosporinaȱAȱyȱelȱ27%ȱdiuréticosȱ
deȱ asa,ȱ fármacosȱ queȱ comprometenȱ severamenteȱ laȱ excreciónȱ renalȱ deȱ ácidoȱ
úrico.ȱ Losȱ resultadosȱ obtenidosȱ conȱ benziodaronaȱ enȱ estaȱ granȱ cohorteȱ deȱ
tratamientoȱ eranȱ comparablesȱ aȱ losȱ comunicadosȱ conȱ benzbromaronaȱ oȱ
benziodaronaȱ enȱ publicacionesȱ previasȱ (Fluryȱ Wȱ 1977,ȱ Imanishiȱ Mȱ 1990,ȱ
Zürcherȱ RMȱ 1994,ȱ Marcenȱ Rȱ 1995).ȱ ȱ Resultabaȱ interesanteȱ observarȱ queȱ elȱ
tratamientoȱ conȱ diuréticosȱ deȱ asaȱ noȱ influíaȱ deȱ formaȱ determinanteȱ enȱ elȱ
resultadoȱ delȱ tratamientoȱ conȱ benziodarona.ȱ Similarȱ eficaciaȱ seȱ habíaȱ descritoȱ
enȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ benzbromaronaȱ queȱ recibíanȱ tratamientoȱ
concomitanteȱ conȱ hidroclortiazidaȱ (Malyȱ Jȱ 1990).ȱ Lasȱ diferenciasȱ entreȱ laȱ
reducciónȱdeȱácidoȱúricoȱobservadaȱconȱalopurinolȱyȱbenziodaronaȱseȱperdíaȱenȱ
losȱ pacientesȱ conȱ mayorȱ seguimientoȱ evolutivo.ȱ Paraȱ valorarȱ laȱ causaȱ deȱ estaȱ
aparenteȱ pérdidaȱ deȱ eficaciaȱ aȱ largoȱ plazoȱ enȱ laȱ ramaȱ deȱ tratamientoȱ conȱ
79
benziodarona,ȱseȱanalizaronȱlosȱresultadosȱestratificandoȱaȱlosȱpacientesȱsegúnȱ
lasȱ dosisȱ recibidas,ȱ observándoseȱ queȱ lasȱ dosisȱ deȱ benziodaronaȱ seȱ ibanȱ
reduciendoȱ progresivamenteȱ duranteȱ elȱ seguimiento,ȱ paraȱ alcanzarȱ laȱ mínimaȱ
dosisȱ eficaz,ȱ mientrasȱ queȱ lasȱ deȱ alopurinolȱ seȱ manteníanȱ duranteȱ elȱ
seguimientoȱ evolutivoȱ (Figuraȱ 1).ȱ Enȱ laȱ literaturaȱ existíaȱ unaȱ evidenciaȱ deȱ laȱ
posibleȱ superioridadȱ deȱ losȱ uricosúricosȱ benzofuranosȱ ȱ frenteȱ alȱ alopurinolȱ enȱ
gotaȱ primariaȱ (Scheppersȱ ȱ GWȱ 1981,ȱ Perezȱ Ruizȱ Fȱ 1998a,ȱ Hanvivadhanakulȱ Pȱ
2002)ȱ eȱ inclusoȱ enȱ unȱ ensayoȱ aleatorizadoȱ enȱ gotaȱ secundariaȱ (PerezȬRuizȱ Fȱ
1999).ȱElȱestudioȱdeȱestaȱcohorte,ȱconȱȱelȱamplioȱnúmeroȱdeȱcasosȱestudiadosȱyȱ
conȱ unȱ tiempoȱ medioȱ deȱ seguimientoȱ prolongadoȱ nosȱ permitíaȱ confirmarȱ deȱ
formaȱdefinitivaȱlosȱresultadosȱdeȱestudiosȱprevios.ȱȱ
ȱ
Figuraȱ4.ȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Figuraȱ4.ȱReducciónȱdeȱlaȱuricemiaȱduranteȱelȱtratamientoȱdependiendoȱdeȱlasȱ
dosisȱdeȱfármacosȱhipouricemiantes.ȱLasȱáreasȱexpresanȱlosȱvaloresȱentreȱlosȱ
intervalosȱ deȱ confianzaȱ alȱ 95%.ȱ Áreaȱ rayada:ȱ pacientesȱ enȱ tratamientoȱ conȱ
alopurinol;ȱáreaȱpunteada,ȱpacientesȱconȱdosisȱmediasȱinferioresȱaȱ75ȱmg/díaȱ
deȱ benziodarona;ȱ áreaȱ sombreada,ȱ pacientesȱ conȱ dosisȱ mediasȱ igualesȱ oȱ
superioresȱaȱ75ȱmg/díaȱdeȱbenzbromarona.ȱ
ȱ
80
Soloȱ losȱ pacientesȱ queȱ recibíanȱ dosisȱ bajasȱ –ȱ menoresȱ deȱ 75ȱ mg/díaȱ –ȱ deȱ
benziodaronaȱ presentabanȱ unaȱ reducciónȱ deȱ laȱ uricemiaȱ similarȱ aȱ dosisȱ
corregidasȱ deȱ alopurinolȱ entreȱ 300ȱ yȱ 400ȱ mg/día/dlȱ deȱ aclaramientoȱ deȱ
creatinina.ȱPorȱloȱtanto,ȱlosȱresultadosȱobtenidosȱpermitíanȱafirmarȱque,ȱtantoȱaȱ
cortoȱ plazoȱ comoȱ aȱ largoȱ plazo,ȱ laȱ benziodarona,ȱ enȱ dosisȱ estándar,ȱ resultabaȱ
másȱ eficazȱ ȱ queȱ elȱ alopurinolȱ enȱ elȱ controlȱ deȱ laȱ uricemiaȱ yȱ queȱ suȱ efectoȱ seȱ
manteníaȱ aȱ largoȱ plazo.ȱ Esteȱ estudioȱ haȱ permitidoȱ afianzarȱ laȱ indicaciónȱ deȱ
tratamientoȱdeȱlaȱhiperuricemiaȱenȱpacientesȱconȱtrasplanteȱrenalȱconȱineficaciaȱ
oȱ intoleranciaȱ alȱ alopurinol,ȱ aceptadaȱ recientementeȱ porȱ laȱ Agenciaȱ Españolaȱ
delȱMedicamentoȱ(AEMȱ2004).ȱ
ȱ
Otroȱ hallazgoȱ observadoȱ enȱ estaȱ cohorteȱ deȱ seguimiento,ȱ queȱ concordabaȱ conȱ
losȱresultadosȱdescritosȱenȱelȱprimerȱestudio,ȱfueȱlaȱausenciaȱdeȱcambiosȱaȱlargoȱ
plazoȱenȱelȱaclaramientoȱdeȱácidoȱúricoȱenȱlosȱpacientesȱqueȱfueronȱtratadosȱconȱ
alopurinol,ȱ yaȱ queȱ laȱ funciónȱ renalȱ deȱ losȱ enfermosȱ estudiadosȱ seȱ habíaȱ
mantenidoȱ relativamenteȱ constanteȱ duranteȱ elȱ periodoȱ deȱ seguimiento,ȱ alȱ
seleccionarseȱparaȱelȱestudioȱlosȱpacientesȱqueȱnoȱentraronȱenȱinsuficienciaȱrenalȱ
terminal.ȱ
ȱ
Unoȱ deȱ losȱ parámetrosȱ másȱ discutidosȱ entreȱ ȱ losȱ objetivosȱ delȱ tratamientoȱ
hipouricemianteȱ enȱ laȱ gotaȱ haȱ sidoȱ establecerȱ elȱ dintelȱ porȱ debajoȱ delȱ cualȱ seȱ
consigueȱ laȱ disoluciónȱ deȱ losȱ cristalesȱ deȱ uratoȱ monosódicoȱ enȱ condicionesȱ deȱ
prácticaȱ clínica.ȱ Distintosȱ expertosȱ definenȱ diferentesȱ nivelesȱ deȱ uricemiaȱ aȱ
conseguirȱ duranteȱ elȱ tratamiento,ȱ variandoȱ entreȱ 7ȱ mg/dl,ȱ esȱ decir,ȱ elȱ límiteȱ
máximoȱdeȱlaȱsolubilidadȱdeȱuratoȱ(Pawlotskyȱ1996)ȱyȱ6ȱmg/dlȱ(SchumacherȱHRȱȱ
1996)ȱ oȱ inferiorȱ enȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ tofáceaȱ oȱ artropatíaȱ gotosaȱ crónicaȱ
(SimkinȱPAȱ1979b).ȱȱNoȱexistíaȱningúnȱestudioȱqueȱevaluaraȱlaȱrelaciónȱexistenteȱ
entreȱlosȱnivelesȱdeȱuricemiaȱobtenidosȱduranteȱelȱtratamientoȱyȱlaȱreducciónȱdeȱ
losȱdepósitosȱdeȱurato,ȱaunqueȱsíȱdatosȱqueȱindicabanȱqueȱtodoȱloȱcontrario,ȱesȱ
81
decir,ȱunȱunȱdeficienteȱcontrolȱdeȱlaȱuricemia,ȱȱseȱasociabaȱaȱunȱempeoramientoȱ
tantoȱclínicoȱcomoȱradiológicoȱ(McCarthyȱGMȱ1991).ȱȱ
ȱ
Medianteȱ unȱ estudioȱ deȱ seguimientoȱ longitudinal,ȱ nosȱ propusimosȱ evaluarȱ siȱ
losȱ distintosȱ nivelesȱ deȱ uricemiaȱ conseguidosȱ duranteȱ elȱ tratamientoȱ seȱ
relacionabanȱconȱlaȱvelocidadȱdeȱreducciónȱdeȱlosȱtofosȱsubcutáneos.ȱParaȱelloȱ
seȱ realizóȱ unȱ seguimientoȱ prospectivoȱ únicamenteȱ deȱ pacientesȱ conȱ gotaȱ
tofácea.ȱ Enȱ cadaȱ pacienteȱ seȱ señalóȱ unȱ tofoȱ objetivoȱ deȱ seguimiento,ȱ queȱ seȱ
midióȱmedianteȱunȱcalibradorȱalȱinicioȱdelȱtratamientoȱhipouricemianteȱyȱcuyoȱ
tamañoȱ seȱ monitorizóȱ duranteȱ elȱ seguimientoȱ evolutivoȱ hastaȱ suȱ completaȱ
desaparición.ȱ Seȱ excluyeronȱ losȱ tofosȱ deȱ bolsasȱ sinovialesȱ periarticularesȱ paraȱ
evitarȱunȱposibleȱsesgoȱporȱlaȱpresenciaȱdeȱderrameȱenȱdichasȱbolsas.ȱLaȱmedidaȱ
deȱ desenlaceȱ principalȱ delȱ estudioȱ fueȱ laȱ velocidadȱ deȱ reducciónȱ delȱ tofoȱ
objetivoȱ deȱ seguimiento,ȱ queȱ seȱ definióȱ comoȱ elȱ diámetroȱ máximoȱ delȱ mismoȱ
entreȱelȱtiempoȱrequeridoȱparaȱsuȱcompletaȱdesaparición.ȱȱ
ȱ
Seȱanalizaronȱlosȱresultadosȱdeȱ63ȱpacientesȱenȱlosȱqueȱseȱobservóȱunaȱcompletaȱ
desapariciónȱ delȱ tofoȱ seleccionadoȱ enȱ losȱ cincoȱ añosȱ queȱ duróȱ elȱ estudio.ȱ Losȱ
pacientesȱ enȱ tratamientoȱ conȱ benzbromaronaȱ oȱ tratamientoȱ combinadoȱ conȱ
alopurinolȱ yȱ benzbromaronaȱ presentaronȱ unȱ nivelȱ deȱ uricemiaȱ significativaȱ yȱ
marcadamenteȱ menorȱ duranteȱ elȱ seguimientoȱ queȱ losȱ pacientesȱ tratadosȱ conȱ
alopurinol.ȱEstoȱpermitióȱdisponerȱdeȱunȱamplioȱrangoȱdeȱnivelesȱdeȱuricemiaȱ
mediaȱ duranteȱ elȱ seguimiento,ȱ entreȱ 2,3ȱ yȱ 6,5ȱ mg/dlȱ (Tablaȱ 6).ȱ Seȱ observóȱ queȱ
losȱ pacientesȱ enȱ monoterapiaȱ conȱ benzbromarona,ȱ conȱ nivelesȱ másȱ bajosȱ deȱ
uricemiaȱ queȱ losȱ tratadosȱ enȱ monoterapiaȱ conȱ alopurinolȱ peroȱ conȱ similarȱ
tamañoȱdeȱtofos,ȱconseguíanȱunaȱdesapariciónȱmásȱrápidaȱdeȱlosȱmismos.ȱȱAúnȱ
más,ȱ losȱ pacientesȱ asignadosȱ aȱ tratamientoȱ combinado,ȱ queȱ presentabanȱ lasȱ
formasȱ clínicasȱ másȱ gravesȱ yȱ losȱ tofosȱ másȱ grandes,ȱ tambiénȱ conseguíanȱ unaȱ
reducciónȱ másȱ rápidaȱ deȱ losȱ tofosȱ queȱ losȱ pacientesȱ conȱ alopurinolȱ enȱ
82
monoterapia,ȱ yaȱ queȱ susȱ nivelesȱ mediosȱ deȱ uricemiaȱ duranteȱ elȱ tratamientoȱ
eranȱ muchoȱ menoresȱ (Tablaȱ 6).ȱ ȱ Estosȱ resultadosȱ tendríanȱ unȱ impactoȱ laȱ
prácticaȱclínica,ȱyaȱqueȱestosȱhallazgosȱpermitiríanȱindicarȱunaȱreducciónȱmayorȱ
deȱlaȱuricemiaȱenȱpacientesȱconȱlasȱformasȱclínicasȱdeȱgotaȱmásȱgraves.ȱ
ȱ
Tablaȱ6.ȱNivelesȱdeȱuricemiaȱyȱvelocidadȱdeȱreducciónȱdeȱtofosȱporȱgrupoȱdeȱ
tratamiento.ȱ
ȱ
Alopurinolȱ
Benzbromaronaȱ
Combinaciónȱ
N=24ȱ
N=ȱ25ȱ
N=14ȱ
5,37r0,79*ȱ
4,22r1,01ȱ
3,97r0,76ȱ
Diámetroȱdelȱtofoȱ(mm)ȱ
16,2r6,1ȱ
16,0r9,4ȱ
27,8r1,21*ȱ
Tiempoȱ(meses)ȱ
29,1r8,3*ȱ
13,5r5,8ȱ
19,6r9,1ȱ
Velocidadȱ(mm/mes)ȱ
0,57r0,18*ȱ
1,21r0,67ȱ
1,53r0,45ȱ
Uricemiaȱconȱtratamientoȱ(mg/dl)ȱ
ȱ
*ȱpȱ<ȱ0.05ȱcomparacionesȱdeȱmediasȱindependientesȱrespectoȱaȱotrosȱdosȱgrupos.ȱ
ȱ
Además,ȱ seȱ constatóȱ unaȱ correlaciónȱ estadísticamenteȱ significativaȱ eȱ inversaȱ
entreȱlosȱnivelesȱdeȱuricemiaȱduranteȱelȱtratamientoȱyȱlaȱvelocidadȱdeȱreducciónȱ
deȱ losȱ tofos,ȱ siȱ bienȱ enȱ elȱ rangoȱ másȱ bajoȱ deȱ uricemia,ȱ laȱ líneaȱ deȱ regresiónȱ
mostrabaȱ unaȱ ciertaȱ tendenciaȱ aȱ aplanarseȱ (Figuraȱ 2).ȱ Estosȱ resultadosȱ
mostrabanȱclaramenteȱqueȱlaȱreducciónȱdeȱlosȱdepósitosȱsubcutáneosȱseȱhallabaȱ
enȱ relaciónȱ inversaȱ aȱ losȱ nivelesȱ deȱ uricemiaȱ duranteȱ elȱ tratamiento.ȱ Estaȱ
relaciónȱ noȱ eraȱ dependienteȱ delȱfármacoȱempleado,ȱ sinoȱ delȱ nivelȱdeȱ uricemiaȱ
conseguidoȱ conȱ unȱ fármacoȱ determinado.ȱ Porȱ ello,ȱ seȱ podíaȱ concluirȱ queȱ laȱ
reducciónȱdeȱlosȱdepósitosȱdeȱácidoȱúricoȱnoȱes,ȱdeȱformaȱprimaria,ȱdependienteȱ
delȱ fármacoȱ empleado,ȱ sinoȱ queȱ losȱ diferentesȱ resultadosȱ enȱ losȱ nivelesȱ deȱ
uricemiaȱconseguidosȱconȱdistintosȱtratamientosȱcondicionabanȱlaȱreducciónȱdeȱ
losȱtofos.ȱ
ȱ
83
ȱ
Figuraȱ5.ȱȱ
ȱ
ȱ
ȱ
Previamente,ȱ enȱ laȱ literaturaȱ noȱ existíanȱ datosȱ contrastadosȱ paraȱ evaluarȱ siȱ laȱ
uricemiaȱ seȱ relacionabaȱ conȱ elȱ controlȱ clínico.ȱ Enȱ estudiosȱ deȱ cohortesȱ deȱ
seguimientoȱ clínicoȱ seȱ observabaȱ queȱ entreȱ elȱ 75ȱ yȱ elȱ 80ȱ %ȱ deȱ losȱ pacientesȱ
reducíanȱ elȱ tamañoȱ deȱ losȱ tofosȱ (Yüȱ TFȱ 1974),ȱ aunqueȱ noȱ seȱ hacíaȱ menciónȱ
expresaȱ aȱ losȱ nivelesȱ deȱ uricemiaȱ duranteȱ elȱ tratamientoȱ niȱ alȱ tiempoȱ deȱ
seguimientoȱ evolutivo.ȱ Noȱ obstante,ȱ existíaȱ evidenciaȱ indirectaȱ deȱ queȱ losȱ
nivelesȱ deȱ uratoȱ podríanȱ relacionarseȱ conȱ laȱ velocidadȱ deȱ depleciónȱ deȱ losȱ
depósitos.ȱ Así,ȱ nivelesȱ muyȱ bajosȱ deȱ uricemiaȱ conseguíanȱ unaȱ rápidaȱ
normalizaciónȱ delȱ depósitoȱ corporalȱ deȱ uratoȱ medianteȱ laȱ estimaciónȱ delȱ
contenidoȱcorporalȱdeȱuratoȱtrasȱinfusiónȱdeȱácidoȱúricoȱmarcadoȱconȱcarbonoȱ
14ȱ(ScottȱJTȱ1969).ȱTambién,ȱlaȱcombinaciónȱdeȱdosȱfármacosȱhipouricemiantes,ȱ
alȱ añadirȱ sulfinpirazona,ȱ permitíaȱ unaȱ mayorȱ reducciónȱ deȱ laȱ uricemiaȱ queȱ laȱ
observadaȱduranteȱelȱtratamientoȱconȱalopurinolȱenȱpacientesȱconȱgotaȱtofáceaȱ
grave.ȱ Goldfarbȱ yȱ colaboradoresȱ comentan,ȱ aunqueȱ noȱ miden,ȱ laȱ “llamativaȱ
reducciónȱ deȱ losȱ grandesȱ tofos”ȱ conȱ unaȱ mayorȱ reducciónȱ deȱ laȱ uricemiaȱ
84
duranteȱ elȱ tratamientoȱ combinadoȱ (Goldfarbȱ Eȱ 1966).ȱ Alȱ contrario,ȱ cuandoȱ
duranteȱelȱseguimientoȱevolutivo,ȱlosȱpacientesȱnoȱcontrolabanȱadecuadamenteȱ
losȱ nivelesȱdeȱuricemia,ȱ seȱobservabaȱunaȱ progresiónȱdeȱlosȱtofosȱenȱ pacientesȱ
conȱ malȱ controlȱ deȱ laȱ uricemia.ȱ Enȱ laȱ serieȱ deȱ McCarthy,ȱ enȱ 14ȱ pacientesȱ conȱ
gotaȱ tofáceaȱ queȱ aúnȱ seguíanȱ sometidosȱ aȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ yȱ
evaluadosȱ aȱ losȱ 10ȱ añosȱ seȱ observóȱ queȱ sóloȱ elȱ 50%ȱ normalizóȱ suȱ uricemiaȱ
duranteȱelȱseguimientoȱ(McCarthyȱGMȱ1991).ȱEstosȱpacientesȱpresentabanȱunaȱ
reducciónȱ delȱ tamañoȱ deȱ losȱ tofosȱ yȱ elȱ únicoȱ pacienteȱ libreȱ deȱ tofosȱ habíaȱ
conseguidoȱunȱexcelenteȱcontrolȱdeȱlaȱuricemia.ȱAlȱcontrario,ȱlosȱpacientesȱconȱ
hiperuricemiaȱpersistenteȱsufrieronȱunȱaumentoȱdelȱtamañoȱdeȱlosȱtofosȱ(Tablaȱ
7).ȱ
ȱ
Tablaȱ7.ȱUricemiaȱyȱevoluciónȱdeȱlosȱtofosȱȱ
ȱ
ȱ
Númeroȱ(%)ȱ
Uricemiaȱ(mg/dl)ȱ
Aumentoȱ
7/14ȱ(50)ȱ
8,2ȱ
Reducciónȱ
6/14ȱ(42)ȱ
6,2ȱ
Desapariciónȱ
1/14ȱ(7)ȱ
3,4ȱ
ȱ
ȱ
Lasȱ diferenciasȱ observadasȱ entreȱ laȱ serieȱ deȱ McCarthyȱ yȱ laȱ deȱ Yüȱ oȱ laȱ nuestraȱ
presumiblementeȱ seȱ explicanȱ porqueȱ laȱ primeraȱ seȱ basaȱ enȱ dosȱ cortesȱ
transversalesȱ deȱ pacientesȱ queȱ realizanȱ unȱ seguimientoȱ habitualȱ enȱ atenciónȱ
primaria,ȱ mientrasȱ queȱ enȱ lasȱ restantesȱ elȱ seguimientoȱ seȱ llevaȱ aȱ caboȱ enȱ
unidadesȱ especializadasȱ dondeȱ losȱ pacientesȱ sonȱ evaluadosȱ periódicamente.ȱ
Cabeȱ resaltarȱ queȱ enȱ unȱ estudioȱ publicadoȱ conȱ posterioridadȱ alȱ nuestroȱȱ
(DarmawanȱJȱ2003)ȱseȱconstatabaȱqueȱlosȱpacientesȱseguidosȱprospectivamenteȱ
enȱ unaȱ consultaȱ monográficaȱ porȱ presentarȱ gotaȱ graveȱ teníanȱ unaȱ elevadaȱ
85
adherenciaȱ alȱ tratamientoȱ hipouricemianteȱ Ȭȱ ȱ 90%ȱ yȱ 80%ȱ aȱ 5ȱ yȱ 10ȱ años,ȱ
respectivamenteȱ –ȱ consiguiendoȱ deȱ formaȱ mayoritariaȱ unȱ buenȱ controlȱ deȱ laȱ
uricemia,ȱ bienȱ medianteȱ monoterapiaȱ conȱ alopurinol,ȱ bienȱ conȱ terapiaȱ
combinadaȱ conȱ alopurinolȱ yȱ probenecid.ȱ Elȱ númeroȱ deȱ tofosȱ seȱ redujoȱ enȱ unȱ
90%ȱalȱfinalȱdelȱseguimientoȱyȱelȱnúmeroȱdeȱpacientesȱconȱtofosȱseȱredujoȱenȱunȱ
85%ȱrespectoȱaȱlaȱevaluaciónȱinicial.ȱTodoȱelloȱindicaȱunaȱsustancialȱdiferenciaȱ
entreȱlasȱseriesȱestudiadasȱtransversalmente,ȱenȱqueȱelȱobjetivoȱdelȱtratamientoȱ
hipouricemianteȱ–ȱconseguirȱnivelesȱdeȱuricemiaȱqueȱpermitanȱlaȱdesaturaciónȱ
deȱlosȱdepósitosȱdeȱuratoȱ–ȱnoȱseȱconsigue,ȱyȱaquellasȱbasadasȱenȱseguimientoȱ
prospectivoȱdeȱcohortesȱdeȱpacientesȱsometidasȱaȱunȱestrictoȱseguimiento.ȱ
ȱ
Es,ȱ porȱ ello,ȱ importanteȱ fijar,ȱ enȱ laȱ terapéuticaȱ hipouricemiante,ȱ elȱ objetivoȱ deȱ
nivelȱdeȱuricemiaȱaȱconseguirȱduranteȱelȱtratamiento,ȱpudiendoȱvariarȱaȱcriterioȱ
delȱ clínicoȱ yȱ dependiendoȱ deȱ laȱ importanciaȱ deȱ losȱ depósitosȱ deȱ uratoȱ
detectadosȱenȱlaȱevaluaciónȱclínicaȱdelȱpaciente.ȱRecientemente,ȱenȱlosȱensayosȱ
clínicosȱparaȱevaluarȱlaȱeficaciaȱdeȱnuevosȱfármacosȱhipouricemiantes,ȱseȱestánȱ
estratificandoȱ losȱ resultadosȱ conformeȱ aȱ losȱ nivelesȱ deȱ uricemiaȱ duranteȱ elȱ
tratamiento,ȱ loȱ queȱ permitiríaȱ ȱ indicarȱ dosisȱ mayoresȱ deȱ fármacoȱ enȱ pacientesȱ
conȱ gotaȱ tofáceaȱ graveȱ aȱ finȱ deȱ conseguirȱ unaȱ mejoríaȱ másȱ rápidaȱ deȱ lasȱ
manifestacionesȱclínicasȱ(BeckerȱMAȱ2005).ȱȱ
ȱ
Porȱultimo,ȱelȱcontrolȱestrictoȱyȱestructuradoȱdelȱtratamientoȱpodríaȱserȱútilȱnoȱ
soloȱparaȱconseguirȱunȱadecuadoȱnivelȱdeȱuricemiaȱduranteȱelȱtratamiento,ȱsinoȱ
paraȱ adecuarȱ laȱ prescripciónȱ deȱlosȱ fármacosȱaȱ lasȱrecomendacionesȱexistentesȱ
enȱ laȱ literatura.ȱ Enȱ esteȱ sentido,ȱ laȱ correcciónȱ deȱ lasȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ
dependiendoȱdelȱgradoȱdeȱreducciónȱdeȱlaȱfunciónȱrenalȱesȱunaȱrecomendaciónȱ
avaladaȱporȱdistintosȱautoresȱ(HandeȱKRȱ1984,ȱWortmannȱRLȱ2002,ȱSwarupȱAȱ
2004).ȱEstaȱrecomendaciónȱseȱbasaȱenȱqueȱelȱmetabolitoȱactivoȱdelȱalopurinol,ȱelȱ
oxipurinol,ȱ presentaȱ unosȱ nivelesȱ plasmáticosȱ enȱ relaciónȱ inversaȱ alȱ gradoȱ deȱ
86
filtraciónȱ glomerularȱ (Emmersonȱ BTȱ 1987,ȱ ȱ Stampȱ Lȱ 2000)ȱ yȱ queȱ losȱ casosȱ
descritosȱ deȱ pacientesȱ conȱ toxicidadȱ graveȱ conȱ alopurinolȱ seȱ agrupabanȱ enȱ
pacientesȱconȱinsuficienciaȱrenal,ȱespecialmenteȱsiȱademásȱrecibíanȱtratamientoȱ
conȱfármacosȱdiuréticosȱ(HandeȱKRȱ1984).ȱȱ
ȱ
Paraȱ ajustarȱ lasȱ dosisȱ deȱ alopurinol,ȱ unaȱ recienteȱ publicación,ȱ basadaȱ enȱ unȱ
métodoȱdeȱconsensoȱentreȱexpertos,ȱrecomendabaȱsóloȱprescribirȱmenosȱdeȱ300ȱ
mg/díaȱ deȱ alopurinolȱ enȱ losȱ pacientesȱ conȱ nivelesȱ deȱ creatininaȱ enȱ plasmaȱ
igualesȱ oȱ superioresȱ aȱ 2ȱ mg/dl.ȱ Aȱ finȱ deȱ evaluarȱ elȱ impactoȱ queȱ enȱ laȱ practicaȱȱ
clínicaȱ supondríaȱ estaȱ recomendación,ȱ revisamosȱ losȱ datosȱ deȱ nuestraȱ cohorteȱ
deȱseguimientoȱdeȱ484ȱpacientesȱconȱgotaȱqueȱdisponíanȱdeȱpruebasȱdeȱfunciónȱ
renalȱlargasȱparaȱcalcularȱelȱaclaramientoȱdeȱcreatininaȱyȱdatosȱantropométricosȱ
paraȱestimarȱelȱaclaramientoȱdeȱcreatininaȱmedianteȱlaȱecuaciónȱpropuestaȱporȱ
CockroftȱyȱGaultȱ(CockroftȱDWȱ1976).ȱCalculamos,ȱasimismo,ȱlaȱdosisȱcorregidaȱ
porȱ decilitroȱ deȱ aclaramientoȱ deȱ creatininaȱ siȱ aȱ todosȱ losȱ pacientesȱ conȱ
creatininaȱenȱplasmaȱmenorȱdeȱ2ȱmg/dlȱseȱlesȱhubieraȱprescritoȱunaȱdosisȱdeȱ300ȱ
mg/día.ȱ Porȱ último,ȱ comparamosȱ lasȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ corregidasȱ porȱ
aclaramientoȱ deȱ creatininaȱ queȱ habíanȱ tomadoȱ losȱ ȱ pacientesȱ antesȱ deȱ suȱ
primeraȱ consultaȱ enȱ laȱ Secciónȱ deȱ Reumatologíaȱ yȱ duranteȱ elȱ seguimientoȱ
especializadoȱ yȱ analizamosȱ suȱ posibleȱ relaciónȱ conȱ losȱ efectosȱ adversosȱ
recogidos.ȱ
ȱ
Elȱ puntoȱ deȱ corteȱ deȱ concentraciónȱ deȱ creatininaȱ enȱ plasmaȱ sugeridaȱ porȱ losȱ
expertosȱ–ȱ2ȱmg/dlȱ–ȱȱmostróȱunaȱsensibilidadȱdelȱ13%ȱyȱunaȱespecificidadȱdelȱ
100%ȱ paraȱ detectarȱ unȱ aclaramientoȱ deȱ creatininaȱ inferiorȱ aȱ 50ȱ ml/min.ȱ Enȱ
consecuencia,ȱ esteȱ puntoȱ deȱ corteȱ noȱ detectaríaȱ alȱ 87%ȱ deȱ losȱ pacientesȱ conȱ
funciónȱrenalȱbaja.ȱLaȱpresenciaȱdeȱinsuficienciaȱrenalȱleveȱaȱmoderadaȱyaȱhabíaȱ
sidoȱ descritaȱ enȱ unȱ 20ȱ aȱ 30%ȱ deȱ pacientesȱ conȱ cifrasȱ deȱ creatininaȱ enȱ plasmaȱ
inferioresȱaȱ1,5ȱmg/dlȱ(DuncanȱLȱ2001,ȱHuȱKTȱ2001,ȱShemeshȱOȱ2002),ȱporȱloȱqueȱ
87
elȱ puntoȱ deȱ corteȱ recomendadoȱ paraȱ laȱ correcciónȱ deȱ lasȱ dosisȱ deȱ alopurinol,ȱ
parece,ȱ aȱ primeraȱ vista,ȱ pocoȱ apropiado,ȱ mientrasȱ queȱ elȱ empleoȱ deȱ laȱ
estimaciónȱdelȱaclaramientoȱestáȱapoyadoȱporȱlaȱliteraturaȱ(DuncanȱLȱ2001,ȱHuȱ
KTȱ2001,ȱBostomȱAgȱ2002,ȱWangȱȱFȱ2003).ȱEsȱmás,ȱalȱestimarȱlaȱdosisȱqueȱpodríaȱ
haberseȱprescritoȱsiguiendoȱlasȱrecomendacionesȱdeȱlosȱexpertos,ȱelȱ90%ȱdeȱlosȱ
pacientesȱ conȱ nivelesȱ deȱ creatininaȱ entreȱ 1,5ȱ mg/dlȱ yȱ 2ȱ mg/dlȱ habríanȱ recibidoȱ
dosisȱ corregidasȱ superioresȱ aȱ 400ȱ mg/día/dlȱ yȱ elȱ 40%ȱ dosisȱ superioresȱ aȱ 600ȱ
mg/día/ȱ dl.ȱ Sinȱ embargoȱ observamosȱ unaȱ buenaȱ correlaciónȱ entreȱ elȱ
aclaramientoȱdeȱcreatininaȱyȱlaȱestimaciónȱdelȱaclaramiento,ȱasíȱcomoȱlasȱdosisȱ
estimadasȱmedianteȱambosȱmétodos,ȱloȱqueȱpermitiríaȱenȱlaȱprácticaȱasistencialȱ
emplearȱ laȱ estimaciónȱ delȱ aclaramientoȱ deȱ creatininaȱ enȱ vezȱ delȱ aclaramiento,ȱ
haciendoȱinnecesariaȱlaȱrecogidaȱdeȱmuestrasȱdeȱorinaȱdeȱ24ȱhoras.ȱ
ȱ
Deȱ losȱ 484ȱ pacientesȱ estudiados,ȱ 170ȱ –ȱ elȱ 35%ȱ Ȭȱ habíanȱ recibidoȱ previamenteȱ
tratamientoȱconȱalopurinolȱyȱ19ȱ–ȱunȱ11%ȱȬȱteníanȱregistradoȱenȱsuȱhistoriaȱunȱ
efectoȱ adversoȱ atribuibleȱ aȱ esteȱ fármaco.ȱ Lasȱ dosisȱ corregidasȱ fueronȱ mayoresȱ
enȱpacientesȱconȱefectosȱadversoȱpreviosȱ(560ȱmg/día/dlȱfrenteȱaȱ280ȱmg/día/dl)ȱ
yȱ losȱ 9ȱ pacientesȱ conȱ efectosȱ adversosȱ gravesȱ habíanȱ recibidoȱ dosisȱ corregidasȱ
másȱelevadasȱqueȱlosȱqueȱhabíanȱsufridoȱefectosȱadversosȱlevesȱ(815ȱmg/día/dlȱ
frenteȱ aȱ 349ȱ mg/día/dl).ȱ Lasȱ dosisȱ corregidasȱ porȱ encimaȱ deȱ 400ȱ mg/día/dlȱ
presentabanȱ unaȱ razónȱ deȱ excesoȱ deȱ toxicidadȱ graveȱ deȱ 6,57ȱ paraȱ cualquierȱ
efectoȱ adverso,ȱ mientrasȱ queȱ paraȱ lasȱ dosisȱ superioresȱ aȱ 600ȱ mg/día/dlȱ seȱ
aprecióȱunaȱrazónȱdeȱexcesoȱdeȱtoxicidadȱgraveȱdeȱ3,42,ȱsiendoȱenȱambosȱcasosȱ
estadísticamenteȱ significativas.ȱ Duranteȱ elȱ seguimientoȱ reumatológico,ȱ enȱ elȱ
queȱlasȱdosisȱseȱcorrigieronȱporȱelȱaclaramientoȱdeȱcreatinina,ȱsóloȱ15ȱdeȱlosȱ225ȱ
pacientesȱ queȱ recibieronȱ tratamientoȱ conȱ alopurinolȱ –ȱ 6,7%ȱ Ȭȱ sufrieronȱ algúnȱ
efectoȱ adverso,ȱ ȱ laȱ mitadȱ deȱ ellosȱ alteracionesȱ sinȱ significaciónȱ clínicaȱ enȱ losȱ
análisisȱdeȱcontrolȱyȱsóloȱunoȱgrave,ȱasociadoȱaȱunȱerrorȱdeȱdispensación.ȱȱ
ȱ
88
Hayȱqueȱconsiderarȱqueȱlosȱpacientesȱconȱefectosȱadversosȱpreviosȱnoȱincluíanȱ
lasȱ alteracionesȱ analíticas,ȱ porȱ loȱ queȱ laȱ presenciaȱ deȱ efectosȱ adversosȱ clínicosȱ
eraȱunȱ75%ȱinferiorȱduranteȱelȱseguimiento.ȱAsimismo,ȱlaȱprescripciónȱpreviaȱdeȱ
alopurinolȱ habíaȱ sidoȱ enȱ dosisȱ fijas,ȱ mientrasȱ queȱ laȱ prescripciónȱ enȱ nuestraȱ
cohorteȱ seȱ haceȱ deȱ formaȱ progresiva,ȱ iniciándoseȱ enȱ unȱ tercioȱ deȱ laȱ dosisȱ
máximaȱestimadaȱporȱfunciónȱrenal,ȱconȱincrementosȱmensuales.ȱDeȱtalȱforma,ȱ
sóloȱ elȱ 20%ȱ deȱ losȱ pacientesȱ habíanȱ superadoȱ enȱ algúnȱ momentoȱ delȱ
seguimientoȱdosisȱsuperioresȱaȱ400ȱmg/día/dlȱyȱsóloȱelȱ1%ȱdosisȱsuperioresȱaȱ600ȱ
mg/día/dl.ȱ
ȱ
Aunqueȱlaȱhipersensibilidadȱalȱalopurinolȱseȱhaȱrelacionadoȱfundamentalmenteȱ
conȱ laȱ prescripciónȱ deȱ dosisȱ estándarȱ enȱ pacientesȱ conȱ insuficienciaȱ renalȱ
crónicaȱ (Handeȱ KRȱ 1984,ȱ Singerȱ JCȱ 1986),ȱ lasȱ dosisȱ noȱ corregidasȱ deȱ esteȱ
fármacoȱ noȱ siempreȱ seȱ hanȱ asociadoȱ aȱ unȱ mayorȱ númeroȱ deȱ efectosȱ adversosȱ
(VazquezȬMelladoȱ Jȱ 2001),ȱ siȱ bienȱ losȱ estudiosȱ seȱ basanȱ enȱ unaȱ recogidaȱ
retrospectivaȱ deȱ datos.ȱ Enȱ laȱ primeraȱ serieȱ prospectivaȱ abiertaȱ publicadaȱ deȱ
tratamientoȱconȱalopurinolȱ(RundlesȱRWȱ1966),ȱseȱprescribieronȱdosisȱentreȱ200ȱ
yȱ1.000ȱmg/día,ȱobservándoseȱenȱ5ȱdeȱ46ȱpacientesȱ(11%)ȱreaccionesȱadversas,ȱenȱ
3ȱdeȱellosȱconȱfiebre,ȱdermatitisȱexfoliativaȱyȱalteracionesȱdeȱenzimasȱhepáticosȱ
queȱ cedieronȱ trasȱ laȱ administraciónȱ deȱ glucocorticoides.ȱ Deȱ hecho,ȱ enȱ unȱ 50%ȱ
deȱ losȱ casosȱ deȱ epidermolisisȱ tóxicaȱ yȱ enȱ unȱ 15%ȱ deȱ losȱ casosȱdeȱ síndromeȱ deȱ
StevensȬJohnsonȱ seȱ recogeȱ laȱ presenciaȱ deȱ tratamientoȱ conȱ alopurinolȱ (Yeungȱ
CKȱ2003).ȱ
ȱ
Esȱinteresanteȱqueȱenȱlaȱúltimaȱserieȱpublicadaȱsobreȱtoxicidadȱdelȱalopurinolȱenȱ
pacientesȱ conȱ gotaȱ (VazquezȬMelladoȱ Jȱ 2001)ȱ seȱ prescribióȱ elȱ alopurinolȱ
inicialmenteȱaȱdosisȱbajas,ȱconȱincrementosȱprogresivos,ȱdeȱformaȱsimilarȱaȱlasȱ
prescripcionesȱrealizadasȱenȱnuestraȱconsulta.ȱSinȱembargo,ȱlasȱdosisȱcorregidasȱ
elevadasȱnoȱseȱasocianȱsiempreȱaȱefectosȱadversosȱgraves.ȱPorȱello,ȱquizáȱexistaȱ
89
unȱ ciertoȱ componenteȱ genéticoȱ deȱ predisposición.ȱ Muyȱ recientementeȱ seȱ haȱ
descritoȱ laȱ presenciaȱ delȱ aleloȱ HLAȬB*5801ȱ enȱ todosȱ losȱ pacientesȱ conȱ
epidermolisisȱasociadaȱaȱtratamientoȱconȱalopurinol,ȱfrenteȱalȱ20%ȱenȱpacientesȱ
queȱ noȱ presentabanȱ intolerancia,ȱ siȱ bienȱ noȱ seȱ aportanȱ datosȱ queȱ permitanȱ
estimarȱ lasȱ dosisȱ corregidasȱ deȱ alopurinolȱ aȱ lasȱ queȱ estuvieronȱ expuestosȱ losȱ
pacientes(HungȱSIȱ2005).ȱLosȱmismosȱautores,ȱsinȱembargo,ȱtambiénȱdescribenȱ
queȱenȱlosȱcasosȱasociadosȱaȱcarbamacepina,ȱlaȱsusceptibilidadȱpareceȱligadaȱaȱ
otroȱ aleloȱ HLAȬB,ȱ ȱ elȱ B*1502ȱ (Chungȱ WHȱ 2004).ȱ Porȱ ello,ȱ siȱ bienȱ enȱ distintasȱ
poblacionesȱ puedenȱ existirȱ factoresȱ deȱ predisposiciónȱ genética,ȱ losȱ datosȱ
aportadosȱ parecenȱ indicarȱ queȱ lasȱ dosisȱ deȱ alopurinolȱ debenȱ corregirseȱ porȱ laȱ
funciónȱ renalȱ oȱ suȱ estimaciónȱ eȱ incrementarseȱ lentamente,ȱ teniendoȱ enȱ cuentaȱ
queȱconȱdosisȱelevadasȱexisteȱunȱmayorȱriesgoȱdeȱtoxicidadȱ(VazquezȬMelladoȱJȱ
2001).ȱ
90
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CONCLUSIONESȱȱ
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1.ȬȱElȱaclaramientoȱrenalȱdeȱácidoȱúricoȱesȱelȱmejorȱmétodoȱparaȱclasificarȱaȱlosȱ
pacientesȱ conȱ gota,ȱ yaȱ queȱ noȱ dependeȱ deȱ laȱ cargaȱ filtrada.ȱ Losȱ límitesȱ deȱ laȱ
normalidadȱ paraȱ laȱ uricuria,ȱ debieranȱ estimarseȱ alȱ compararlosȱ conȱ sujetosȱ
normalesȱenȱsimilarȱsituaciónȱdeȱcargaȱfiltrada.ȱ
ȱ
2.Ȭȱ Aȱ lasȱ dosisȱ estándarȱ empleadasȱ enȱ laȱ prácticaȱ clínica,ȱ laȱ benziodaronaȱ esȱ
superiorȱ alȱ alopurinol,ȱ enȱ cuantoȱ aȱ laȱ capacidadȱ deȱ reducirȱ laȱ uricemiaȱ enȱ
pacientesȱ conȱ trasplanteȱ renalȱ enȱ tratamientoȱ conȱ ciclosporinaȱ A.ȱ Conȱ dosisȱ
bajasȱdeȱbenziodaronaȱseȱconsigueȱunaȱeficaciaȱsimilarȱaȱlaȱobtenidaȱconȱdosisȱ
estándarȱdeȱalopurinol.ȱ
ȱ
3.ȬȱLosȱnivelesȱmediosȱdeȱuricemiaȱduranteȱelȱtratamientoȱenȱpacientesȱconȱgotaȱ
tofáceaȱ seȱ correlacionanȱ inversamenteȱ conȱ laȱ velocidadȱ deȱ reducciónȱ deȱ losȱ
tofosȱsubcutáneos.ȱElȱnivelȱdeȱuricemiaȱaȱconseguirȱduranteȱelȱtratamiento,ȱporȱ
loȱtanto,ȱdependeráȱdeȱlaȱgravedadȱdeȱlaȱclínicaȱdelȱpaciente.ȱ
ȱ
4.Ȭȱ Laȱ valoraciónȱ deȱ losȱ nivelesȱ deȱ creatininaȱ careceȱ deȱ sensibilidadȱ paraȱ
detectarȱ insuficienciaȱ renalȱ enȱ losȱ pacientesȱ conȱ gota.ȱ Lasȱ correccionesȱ deȱ lasȱ
dosisȱ deȱ alopurinolȱ debenȱ realizarseȱ conȱ elȱ aclaramientoȱ deȱ creatininaȱ oȱ suȱ
estimación.ȱ Lasȱ dosisȱ corregidasȱ elevadasȱ seȱ asocianȱ aȱ unȱ mayorȱ riesgoȱ deȱ
toxicidadȱduranteȱelȱtratamientoȱconȱalopurinol.ȱ
91
92
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