Gli analoghi della insulina

DALLE INSULINE ANIMALI…..
…..ALLE INSULINE UMANE……
…FINO AGLI ANALOGHI
insulina
Secrezione insulinica in soggetti
normali ed in pazienti diabetici
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Insuline umane solubili
Insulina Regolare
Eli Lilly
Insulina Regolare
Novo Nordisk
Analoghi rapidi dell’insulina
Insulina Lispro
Eli Lilly
Insulina Aspart
Novo Nordisk
Insulina Glulisine
Sanofi Aventis
Insuline umane premiscelate
Insulina umana premiscelata 30/70 (30% insulina umana,
solubile, 70% insulina umana protaminata)
Eli Lilly, Novo Nordisk
Insulina umana premiscelata 50/50 (50% Insulina umana,
solubile, 50% Insulina umana protaminata)
Eli Lilly, Novo Nordisk
Analoghi bifasici dell’insulina
Insulina Lispro bifasica 25/75 (25% Insulina Lispro,
75% insulina Lispro protaminata)
Insulina Lispro bifasica 50/50 (50% Insulina Lispro,
50% insulina Lispro protaminata)
Insulina Aspart bifasica 30/70 (30% Insulina Aspart,
70% insulina Aspart protaminata)
Insulina Aspart bifasica 50/50 (50% Insulina Aspar,
50% insulina Aspart protaminata)
Insulina Aspart bifasica 70/30 (70% Insulina Aspart,
30% insulina Aspart protaminata)
Eli Lilly
Eli Lilly
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Insuline umane ad azione intermedia
NPH
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Analoghi dell’insulina ad azione intermedia
NPL
Eli Lilly
Analoghi dell’insulina ad azione protratta
Insulina Detemir
Novo Nordisk
Insulina Glargina
Sanofi Aventis
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Profilo Insulina umana solubile
Secrezione fisiologica
Insulinemia
Insulina Umana R
Iperinsulinizzazione
Ipoinsulinizzazione
Tempo
Colazione Pranzo
Cena
Limiti dell’Insulina Umana Regolare
• Glicemia postprandiale
a causa dei livelli di insulina che aumentano troppo lentamente si osservano picchi
eccessivi di glicemia post-prandiale anche in seguito alla somministrazione
della corretta dose di insulina
• Aumentato rischio di ipoglicemia
se il pasto avviene in ritardo dopo la somministrazione dell’insulina, i suoi livelli
aumentano prima dell’aumento di glicemia dovuto al pasto; i livelli di insulina
possono rimanere elevati anche dopo che la fase d’iperglicemia post-prandiale è
passata
• Tempistica di somministrazione delle insuline umane solubili
dopo iniezione sottocutanea, il processo di dissociazione degli esameri e di
assorbimento dal sito di iniezione richiede approssimativamente 30 minuti,
limitando l’autonomia dei pazienti che sono costretti ad attendere 30 minuti fra la
somministrazione ed il pasto
CG
:
L'iperglicemia postprandiale è un fattore di rischio indipendente per le
malattie macrovascolari
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Profilo Analogo Rapido
Insulinemia
Secrezione fisiologica
Simulazione Umana R
Simulazione Analogo Rapido
Tempo
Colazione Pranzo
….si ottiene l’analogo
Cena
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Colazione Pranzo
4:00
8:00
12:00
Cena
16:00
20:00
Tempo
= somministrazione insulinica
24:00
4:00
8:00
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Introdotta negli USA nel 2001, al pH neutro (pH 7.4) del sottocute la
molecola si aggrega in esameri e forma microprecipitati di cristalli
composti da più esameri.
I microprecipitati sono scarsamente solubili e rallentano la liberazione dei
monomeri a livello dei capillari.
Insulina glargine
Heinemann L et al. Diabetes Care 2000; 23: 644-649
McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: 1599-1624.
Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52-S61.
I tempo medio d’inizio d'azione è di circa 1,5 ore, la
Il
durata si aggira intorno alle 20 ore.
d
N
Non ha un picco di concentrazione, somministrata una
v
volta al giorno il suo effetto dovrebbe essere simile a
q
quello dell'infusione continua di insulina.
P
Può essere somministrata a colazione, pranzo o cena.
Glargine
Profilo fisiologico
M
O
Q
S
U
NM
NO
NQ
NS
NU
OM
OO
OQ
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Sottocute
• Rallentato passaggio nei capillari
Si lega all’albumina nel sottocute, nel
torrente circolatorio e nell’interstizio.
Il complesso meccanismo assicura
un’azione insulinica prolungata e
soprattutto costante.
Plasma
• Ridotta quota libera
• Ridotta variabilità
Interstizio
• Ridotta e prolungata cessione
In virtù della numerosità dei siti di
legame l’azione di detemir non è
modificata in caso di ipoalbuminemia
o in presenza di farmaci che si
legano all’albumina.
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: 1107-1112
Gabriele Perriello http://www.portalediabete.org/diabete1/terapia_cura/detemir.html
Il tempo d’inizio d'azione 0,8-2 ore, la durata è minore
ris
rispetto all’insulina glargine, in media 16-18 ore.
Il ttempo d’inizio e la durata d’azione sono dose
di
dipendenti.
An
Anche l’insulina detemir non ha un picco di
co
concentrazione, il legame con l’albumina rende la sua
az
azione molto stabile.
Detemir
Profilo fisiologico
M
O
Q
S
U
NM
NO
NQ
NS
NU
OM
OO
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: 1107-1112
OQ
Levemir: meccanismo d’azione
Sottocute
- autoassociazione
- legame rev. all’albumina
•aumenta il tempo di
permanenza nel
sottocute
• passaggio in circolo
lento e graduale
Circolo ematico
- legame all’albumina
• assorbimento indip. da
variazioni di flusso
•effetto “tampone“ verso
eventuali variazioni di
assorbimento
Tess. bersaglio
-affinità per albumina vs
affinità per recettore insulina
• prevale il legame con il
recettore e quindi l’effetto
sul tessuto bersaglio
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Variazione madia del peso (kg)
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Detemir
NPH
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N
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M
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L
K;P
K
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> 29–31
BMI basale
Fonte: Hermansen K et al. Diabetes Care 29: 1269-74, 2006
> 31
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Colazione Pranzo
4:00
8:00
12:00
Cena
16:00
= somministrazione insulinica
20:00
24:00
4:00
8:00
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L lispro-protamina è un insulina ritardo con inizio
La
sua durata d’azione è di
d’azione in circa 1-2 ore, la s
d
16-18 ore.
1
L miscele con analoghi + analoghi
Le
an
protaminati hanno
una cinetica che dipende dai rapporti delle loro
u
concentrazioni nella miscela e dalle dose.
c
Lispro-protamina
Profilo fisiologico
Lispro 25% + Lispro-protamina 775%
M
O
Q
S
U
NM
NO
NQ
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OM
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4
8
12
16
Time (hours)
* P<0.01 GIR
max
† P<0.05 tra le formulazioni (escluso IAsp)
Rave K, Heise T et al. ALFEDIAM March 2007
2
0
24
2
8
Azione
Insulina
Inizio
Picco (h)
Durata
(h)
Nome commerciale
Regolare
15-30 min
3
6-8
Humulin R (LILLY)
Actrapid (NOVO)
90 min
4-6
12-20
NPH
Humulin I (LILLY)
Protaphane (NOVO)
Lispro
10-15 min
3-4
Humalog
Aspart
10-15 min
3-4
Novorapid
Glulisine
10-15 min
3-4
Apidra
NPL
> 15
(LILLY)
(NOVO)
(AVENTIS)
Humalog Basal
Glargine
1.5-2 h
24
Lantus
Detemir
1.5-2 h
20
Levemir
(AVENTIS)
(NOVO)
(LILLY)
Elliot Joslin (1923)