Epatite cronica

Epatiti Virali Croniche nella Pratica
Clinica
Mantova, 17 maggio 2008
Diagnosi differenziale di epatite cronica
Barbara Morandini
Epatite cronica
• Ipertransaminasemia (necrosi
epatocellulare) per almeno 6 mesi
associata
• Infiammazione diffusa del fegato
Rizzetto, 2002
Ipertransaminasemia cronica:
definizione
• Persistenza per almeno 6 mesi, in un soggetto
adulto, di valori superiori alla norma di una o
entrambe le transaminasi
• L’intervallo fra i controlli dovrebbe rispettare le
4 settimane
• Controlli più ravvicinati per transaminasi
superiori a 5 volte il range
Consensus Conference, ISS 2005
Epatite cronica
• Le malattie croniche del fegato colpiscono il 10% della
popolazione italiana (Villa 2007)
• Nella maggioranza dei casi l’eziologia della malattia
cronica di fegato è virale (Gaeta, 2003)
• In progressivo aumento la steato-epatite non-alcolica
(NASH) quale espressione di disordini metabolici (2%
della popolazione generale) (Bellentani, 1994 - Pendino,
2005)
La diagnosi eziologica dell’epatite cronica
consente di formulare la prognosi e
l’intervento terapeutico per ridurre mortalità e
morbilità, modificando la storia naturale della
malattia
Epatite cronica: le cause
VIRALI
TOSSICHE
DISMETABOLICHE
GENETICHE
AUTOIMMUNI
Epatite cronica: le cause
HBV- HCV- HDV
Epatite alcolica
Steatosi
Steato-epatite non alcolica (NASH)
Epatite jatrogena
Celiachia
Epatite autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante
Emocromatosi
Malattia di Wilson
Deficit di alfa1-antitripsina
Epatite cronica
prevalenza dei fattori eziologici in Italia
(Fattovich 2007, Stroffolini 2004 )
HBV
12%
HCV
75%
Alcool
5%
altro
4%
NASH
4%
Epatite cronica: cosa indagare
• Anamnesi epidemiologica (comportamenti o
esposizioni a rischio)
• Sesso, età, peso (BMI)
• Consumo di alcool
• Assunzione di farmaci
• Anamnesi famigliare
Diagnosi presuntiva
Epatite cronica
cosa indagare in laboratorio per la
diagnosi eziologica
cosa indagare per la stadiazione di
malattia
Epatite cronica: diagnosi eziologica
•
•
•
•
•
•
Screening biochimico epatico
Screening metabolico
Screening sierologico
Screening autoimmune
Screening cinetica del ferro
Screening delle patologie da accumulo
EC: test di laboratorio di 1° livello
• Screening metabolico: glicemia, assetto lipidico
• Screening biochimico epatico: AST, ALT, GGT, ALP,
Bil, INR, emocromo, elettroforesi proteica,
immunoglobuline
• Screening sierologico:
HCV-Ab, HBsAg, HBsAb, HBcAb
Epatite cronica: i test di
laboratorio di 1° livello
consentono l’orientamento della
diagnosi eziologica nell’80-90%
dei casi
Stroffolini, 2004
Diagnosi di infezione da HCV
Diagnosi sierologica HCV-Ab
• Test di screening immunoenzimatici (Elisa) elevata
specificità e sensibilità
• Test di conferma RIBA (immunoblot) (c22, NS3 o antic33, NS4 o anti-c100, NS5 )
1°
L
I
V
E
L
L
O
2°
L
I
V
E
L
L
O
Diagnosi virologica
PCR= test di biologia molecolare reazione
polimerasica a catena
• HCV-RNA qualitativo
• HCV-RNA quantitativo
• HCV-RNA genotipo
Infezione da HCV
test di laboratorio di 1° livello
Screening sierologico
HCV-Ab negativo
HCV-Ab positivo
HCV-Ab indeterminato o dubbio
Iter diagnostico per l’infezione da HCV
HCV-Ab
ELISA-RIBA
Positivo
Infezione attiva?
Indeterminato
Infezione recente?
Infezione remota?
Falso positivo?
Negativo
Infezione assente
HCV- RNA
qualitativo
Positivo
Infezione attiva
Attivare FU
Negativo
Ripetere la ricerca
Infezione assente
Per la diagnosi di EC da HCV
sono indispensabili
un test sierologico
un test HCV-RNA qualitativo
HCV-RNA qualitativo o quantitativo?
QUALITATIVO:
 per formulare la diagnosi di infezione attiva
 durante il trattamento anti-virale per verificare la risposta virologica
precoce al 1° mese e successivamente ogni 3 mesi
 per formulare la diagnosi di avvenuta guarigione post-terapia dopo almeno
6 mesi dalla sua conclusione
QUANTITATIVO:
 prima di iniziare il trattamento anti-virale
 durante il trattamento anti-virale per verificare la risposta virologica (al
3° mese abbattimento della carica virale di almeno 2 Log)
GENOTIPO
 Prima di iniziare il trattamento anti-virale per orientamento terapeutico
HCV-RNA quantitativo
NON FORNISCE INDICAZIONI SULLA GRAVITA’
O LO STADIO DELLA MALATTIA EPATICA
HCV-RNA sia qualitativo che quantitativo
NON E’ INDICATO NEL FU IN ASSENZA DI TERAPIA
E’ NECESSARIO NEL FU DEL PZ IN TRATTAMENTO
Linee guida AISF
Infezione acuta da HBV
•
•
•
•
•
Sintomatica/asintomatica
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBcIgM positivo ad alto titolo
HBV-DNA positivo(109-1010 copie/ml)
Infezione cronica da HBV
persistenza di HBsAg per oltre 6 mesi
dall’esposizione al virus
HBV: test sierologici
Screening di 1° livello: HBsAg
• HBsAg - HBcAb - HBsAg • HBsAg - HBcAb - HBsAb +
• HBsAg - HBcAb+ HBsAb +
• HBsAg – HBcAb + HBsAb –
• HBsAg+ HBcAb+ HBsAb –
HBcAb
HBsAb
 suscettibile all’infezione
 protezione vaccinale
 immunità acquisita con
guarigione
 pregressa infezione con Ag o
Ab non dosabili
 infezione cronica
In questo caso sono indicati i test siero-virologici di
2° livello: HBeAg, HBeAb, HDV-Ag, HDV-Ab, HBV-DNA
Infezione cronica da HBV
• Si verifica nel 90% nell’infezione perinatale
• Si verifica nel 30% nell’infezione acquisita nella prima infanzia
• Si verifica nel 5% nell’infezione acquisita in età adulta
La malattia è il risultato fra replicazione virale e risposta
immunitaria dell’ospite (HBV-DNA/ transaminasi);
si possono identificare 4 fasi :
Immunotolleranza- ImmunoeliminazionePortatore cronico inattivo-Riattivazione
Fattovich, 2008
Infezione cronica da HBV
Immunotolleranza
•
•
•
•
•
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo (>109 copie/ml)
Transaminasi costantemente normali
Biopsia epatica: minima attività necro-infiammatoria,
fibrosi assente
La fase di immunotolleranza è tipica dell’infezione perinatale
e può durare dai 10-30 anni
Infezione cronica da HBV
Immunoeliminazione
•
•
•
•
•
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo (>105 copie/ml)
Transaminasi elevate
Biopsia epatica: ECA
Si verifica in un periodo variabile dopo l’infezione acuta, nei soggetti che hanno
acquisito l’infezione orizzontalmente ma anche, seppur tardivamente, in coloro
che hanno acquisito l’infezione verticalmente.
Infezione cronica da HBV
Portatore cronico inattivo
•
•
•
•
•
HBsAg positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA negativo (< 103 copie/ml)
Transaminasi normali
Biopsia epatica: necroinfiammazione assente, minima
fibrosi
Rappresenta il risultato che segue l’immunoeliminazione con la
scomparsa di HBeAg e la sieroconversione anti-e.
Infezione cronica da HBV
Riattivazione/Immunoeliminazione
•
•
•
•
•
HBsAg positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA positivo (104-105 copie/ml)
Transaminasi fluttuanti
Biopsia epatica: ECA
In alcuni pazienti, nonostante la sieroconversione anti-e, si può
ripresentare la fase di immunoeliminazione
Il 76% dell’epatite cronica da HBV è sostenuta dalla variante
HBeAg negativa
Infezione cronica da HBV:
pattern siero-virologico
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA negativo
Transaminasi
normali
Transaminasi
elevate
Transaminasi
fluttuanti
Transaminasi
normali
Previsto intervento terapeutico
Immunotollerante
Immunoattività
Immunoattività
Portatore
inattivo
Quando e perché richiedere
HBV-DNA quantitativo
• In tutti i pazienti HBsAg positivi
• Per formulare la diagnosi di infezione attiva
• Per definire in quale fase dell’infezione si trova il pz; non è
sufficiente una singola osservazione
• Per monitorare la fase di portatore inattivo
• Per selezionare il paziente che merita il trattamento
• Per monitorare l’efficacia della terapia (ogni 2-3 mesi)
• La viremia HBV è necessariamente da associare al valore
delle transaminasi e al danno istologico
Brunetto, 2005
Per la diagnosi di EC da HBV
sono indicate
ripetute e seriate
valutazioni siero-virologiche
HBeAg HBeAb HBV-DNA
Il pz HBsAg positivo (*)
deve necessariamente essere
sottoposto periodicamente alla ricerca
di HDV-Ab
(*) HDV-Ab positivo 7% (Stroffolini, 2004)
Epatite cronica: le cause
HBV- HCV- HDV
Epatite alcolica
Steatosi
Steato-epatite non alcolica (NASH)
Epatite jatrogena
Celiachia
Epatite autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante
Emocromatosi
Malattia di Wilson
Deficit di alfa1-antitripsina
Epatite alcolica
• Consumo di alcol a rischio
(> 24g/die nell’uomo; > 12 g/die nella donna)
• Transferrina desialata
• IgA
• Macrocitosi
• GGT
• GOT > GPT
• Ecografia epatica (fegato brillante)
• Istologia epatica (steatosi micro/macro
vescicolare, steatoepatite, corpi di Mallory)
Epatite cronica
prevalenza dei fattori eziologici in Italia
(Fattovich 2007, Stroffolini 2004 )
HBV
12%
HCV
75%
Alcool
5%
altro
4%
NASH
4%
EC non-virus, non-alcol correlata
le cause più frequenti (45-90%)
Steatosi epatica
Steato-epatite non alcolica
le cause meno frequenti ma non rare
Celiachia
Emocromatosi
le cause decisamente rare
Epatite autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante
Malattia di Wilson
Deficit di alfa1-antitripsina
Consensus Conference ISS 2005
EC non-virus, non-alcol correlata
test di laboratorio di 2° livello
• glicemia, assetto lipidico
• sideremia, ferritina, transferrina
• anti-transglutaminasi
A seguire
• Ceruloplasmina
• alfa1antitripsina, cupremia, cupruria
• ANA, AMA, ASMA, antiLKM, pANCA
Steato-epatite non alcolica
• Diagnosi di esclusione (virus, autoimmunità, alcol,
farmaci, emocromatosi, M di Willson)
• Si associa spesso all’incremento di BMI,
dislipidemia, diabete tipo 2, insulino-resistenza
• Biopsia epatica utile per la diagnosi differenziale
con la steatosi semplice ma non utile per la diagnosi
differenziale con steatoepatite alcolica
Steatosi epatica e
steato-epatite non alcolica
• La steatosi semplice equivale ad accumulo di grasso nell’epatocita
senza reazione infiammatoria
• Nella steato-epatite oltre ai depositi di lipidi vi è flogosi
• Le indagini di laboratorio e l’indagine ecografica non sono in grado di
differenziare le due entità cliniche
• Solo l’esame istologico (biopsia epatica) autorizza a formulare la
diagnosi
• La steatosi semplice può evolvere verso la steato-epatite
• La steato-epatite (NASH) può evolvere a cirrosi
• La steatosi è molto diffusa nei Paesi industrializzati (20% della
polazione adulta), può essere primitiva, secondaria o coesistere con
epatopatie di altra natura
Celiachia
• La prevalenza della celiachia come causa di
ipertransaminasemia non-virus non-alcol correlata, è
stimata tra il 2% e 11% (Volta, 2001)
• Disturbo giovanile
• Riconosciuta in genere prima di 30-40 aa
• Anticorpi anti-endomisio EMA
• Anticorpi anti-gliadina (AGA) *
• Anticorpi anti- transglutaminasi tessutale
(a-t-TG IgA)
* Meno raccomandato scarsa sensibilità
Emocromatosi ereditaria
• Malattia prevalentemente del sesso maschile
• Malattia metabolica autosomica recessiva (gene
HFE)
• Diagnosi nell’età adulta (40-60 aa)
• Alterazioni di laboratorio:  saturazione della
transferrina,  ferritina,  sideremia
• Test genetici (mutazione C282Y, H63D)
• L’emocromatosi ereditaria va distinta dal
sovraccarico secondario di Ferro
Morbo di Wilson
•
•
•
•
•
•
•
Malattia rara
Malattia dei giovani (8-16 anni)
Malattia genetica (autosomica recessiva)
Prevalenza negli USA 1:40.000
Prevalenza in Europa 1:30.000 1: 300.000
Deficit congenito di ceruloplasmina (95%)
Accumulo di rame nel fegato (biopsia epatica
diagnostica), nel cervello, nella cornea (anello di
Kayser Fleischer).
Morbo di Wilson- test diagnostici
• Bassi livelli di ceruloplasmina sierica
• Cupremia bassa
• Cupruria elevata
• Contenuto epatico di rame elevato
• Anello di Kayser Fleischer
• Sintomi neurologici tipici
(< 20mg/dl)
Epatite autoimmune (AH)
• Colpisce prevalentemente il sesso femminile (70-80%)
• Può presentarsi come epatite acuta (30% dei casi)
• Spesso sono presenti manifestazioni extraepatiche
• Ipergammaglobulimemia di tipo IgG
• Tipo 1 ANA e/o ASMA positivi (due picchi d’età 10-25 e 45-70 aa)
• Tipo 2 anti-LKM positivi (50% in bambini, 50% in adulti)
• Tipo 3 anti SLA /LP positivi (rara in Italia, adulti 30-50 aa)
Criteri diagnostici
International Autoimmune Group for the Diagnosis of
AH
Cirrosi biliare primitiva (PBC)
Colangite sclerosante primitiva (PSC)
Cirrosi biliare primitiva
• colpisce giovani donne
• AMA positivi nel 95%
• Sintomo più frequente prurito
• Alterazioni di GGT, ALP, IgM, Bil
• Diagnosi di conferma con istologia
Colangite sclerosante primitiva
• colpisce giovani di sesso maschile
• si associa nel 70-80% dei casi alla rettocolite ulcerosa o al morbo di
Crohn in questi pz p-ANCA positivo
• Colestasi cronica con ittero e prurito
• Diagnosi istologica e/o strumentale (ERCP – colangioRM)
Deficit di alfa1antitripsina
• Il deficit rappresenta una causa molto rara
di ipertransaminasemia
• Malattia genetica omozigote
• Il deficit viene solitamente diagnosticato
nella prima infanzia
• L’eterozigosi è stata trovata nel 14% dei
pz con NAFLD
Epatite jatrogena
•
•
•
•
Non esistono studi di prevalenza
Tossicità acuta e cronica da farmaci
Tossicità di prodotti di erboristeria
Meccanismi patogenetici diversi
(tossicità diretta prevedibile - tossicità
immunomediata imprevedibile)
• Quadri clinico-patologici diversi (steatosi,
steatoepatite, epatite dell’interfaccia, epatite
granulomatosa, fibrosi , colangite, colostasi)
Epatite cronica:
stadiazione di malattia
•
•
•
•
•
•
Esame obiettivo
Indagini di laboratorio (test funzionali)
Indagine ecografica
Biopsia epatica
EGDS
Test non –invasivi per fibrosi
Biopsia epatica
 Gli esami di laboratorio consentono di definire la diagnosi
eziologica nella maggioranza dei pazienti con EC
 La biopsia epatica è utile per la stadiazione della malattia
 Consente di esprimere la prognosi e spesso è essenziale
per le scelte terapeutiche
 E’ indicata nell’EC non definita eziologicamente
(ep granulomatosa, duttopenia, amiloidosi, steatoepatite
non alcolica)
Biopsia epatica vs test non invasivi
• La biopsia resta il gold-standard per la valutazione
della fibrosi
• La biopsia, tecnica invasiva non esente da rischi, non
può essere adottata nel monitoraggio della malattia
• Test non invasivi alternativi:
Marcatori sierologici
Test strumentali
Fibrosi epatica: marcatori sierologici
• AST/ALT
sensibilità 53%
• APRI (AST-to-platelets ratio index) sensibilità 41%
• FibroTest – ActiTest (GGT, ALT, Bil t, aptoglobina,
apolipoproteina A1, alfa2macroglobulina) sensibilità 87%
• Indice di PGA (PLT, GGT, Apolipoproteina A, INR)
sensibilità 91%
I biomarcatori sono stati applicati quasi esclusivamente sui
pz con ECA da HCV
Fibrosi epatica: test strumentali
 Ecografia standard è in grado di diagnosticare fibrosi
avanzata (F4 ) segni parenchimali, segni vascolari
 Ecografia con Doppler migliora l’accuratezza diagnostica
rilevando i segni di IP
 Elastografia transitoria (Fibroscan) è in grado di
diagnosticare F1 F2 F3 F4, minor accuratezza diagnostica
per gli stadi intermedi
FibroScan
•
•
•
•
LIMITI
Operatore dipendente
Costituzione fisica del pz
Presenza di ascite
Costi
VANTAGGI
• Manovra non invasiva
ambulatoriale
• Ben accettata dal pz
• Ripetibile nel FU
Ipertransaminasemia
Anamnesi/esame fisico
Test laboratorio 1° livello
Diagnosi presuntiva
Mancata diagnosi
nell’80% 90%
nel 10% 20%
Test di laboratorio 2° livello
Diagnosi eziologica di EC
Test funzionali (entità della malattia)
Stadiazione della malattia
Indagini strumentali
Biopsia epatica
Test non invasivi per fibrosi
EC: test di laboratorio di 1° livello
• Screening metabolico: glicemia, assetto lipidico
• Screening biochimico epatico: AST, ALT, GGT, ALP,
BIl, INR, Elettroforesi proteica, immunoglobuline,
emocromo
• Screening sierologico: HCV-Ab, HBsAg, HBsAb,
HBcAb
EC: test di laboratorio di 2° livello
• Screening siero-virologico: HCV-RNA, HBV-DNA,
HBeAb, HBeAg, HDV-Ab, HDV-RNA
• Screening della cinetica del ferro: Sideremia,
ferritina, transferrina
• Screening delle patologie da accumulo: Ceruloplasmina,
alfa1antitripsina, cupremia, cupruria
• Screening autoimmune: ANA, AMA, ASMA, antiLKM,
anti-transglutaminasi, pANCA
Epatite cronica: storia naturale
• Spesso manca episodio acuto
• Decorso sub-clinico variabile
• Epatite cronica evolutiva periodo variabile
• Cirrosi compensata
• Cirrosi scompensata
• Epatocarcinoma
Il lungo periodo di asintomaticità e i provvedimenti terapeutici
efficaci solo nelle fasi precoci ci autorizzano ad indagare
l’eziologia sulla base dello screzio di laboratorio:
ipertransaminasemia.
Epatite cronica: storia naturale
•
•
•
•
Spesso manca episodio acuto
Decorso sub-clinico variabile
Epatite cronica evolutiva periodo variabile
Cirrosi compensata
Cirrosi scompensata
 1/3 dei pz con cirrosi scompensata non sa di essere affetto da
epatite cronica - AISF-EPASCO Study, 2007
Epatocarcinoma
 il 50% degli HCC su cirrosi sono diagnosticati in stadio avanzato
in assenza di FU clinico-ecografico
Infezione da HCV: storia naturale
•
•
•
•
•
Infezione acuta asintomatica nel 95%
Guarigione spontanea nel 25%
Infezione cronica nel 75%
Evoluzione fibro-cirrotica nel 20%
Rischio di HCC 3%-10% anno
L’EC è sostenuta nel 60% - 70% dei casi
dall’infezione del virus C
Infezione cronica da HBV
•
•
•
•
•
HBsAg positivo
HBeAg positivo o negativo
HBeAb negativo o positivo
HBcAb positivo
HBV-DNA variabile
replicazione virale:
alta
media
bassa
Immunotolleranza - immunoattività - portatore inattivo
Infezione cronica da HBV:
pattern siero-virologico
VIRUS
SELVAGGIO
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
VIRUS
SELVAGGIO
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
VIRUS
e-MINUS
HBsAg positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA positivo
HBsAg positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA negativo
Transaminasi
normali
Transaminasi
elevate
Transaminasi
fluttuanti
Transaminasi
normali
Immunotollerante
Immunoattività
Immunoattività
VIRUS
Portatore
inattivo
Infezione cronica da HBV:
pattern siero-virologico
VIRUS
SELVAGGIO
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
VIRUS
SELVAGGIO
HBsAg positivo
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
VIRUS
e-MINUS
HBsAg positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA positivo
HBsAg positivo
HBeAb positivo
HBV-DNA negativo
Transaminasi
normali
Transaminasi
elevate
Transaminasi
fluttuanti
Transaminasi
normali
Immunotollerante
Immunoattività
Immunoattività
VIRUS
Portatore
inattivo
EC: test di laboratorio di 1° livello
• Screening metabolico: glicemia, assetto lipidico
• Screening biochimico epatico: AST, ALT, GGT, ALP, BIl, INR,
Elettroforesi proteica, immunoglobuline, emocromo
• Screening sierologico: HCV-Ab, HBsAg, HBsAb, HBcAb
• Screening della cinetica del ferro: Sideremia, ferritina,
transferrina
• Screening delle patologie da accumulo: Ceruloplasmina,
alfa1antitripsina, cupremia, cupruria
• Screening autoimmune: ANA, AMA, ASMA, antiLKM, antitransglutaminasi, pANCA
Infezione cronica da HBV:
pattern siero-virologico
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
>109 copie/ml
Biopsia epatica:
Necroinfiamm. e
fibrosi assenti
HBeAg positivo
HBV-DNA positivo
>105 copie/ml
Biopsia epatica:
Necroinfiamm. e
fibrosi presenti
HBeAb positivo
HBV-DNA positivo
104 – 105 copie/ml
Biopsia epatica:
Necroinfiamm. e
fibrosi presenti
HBeAb positivo
HBV-DNA negativo o
<103 copie/ml
Biopsia epatica:
Necroinfiamm. e
fibrosi assente
Non richiede
intervento
terapeutico
Previsto intervento
terapeutico
Previsto intervento
terapeutico
Non richiede
intervento
terapeutico
Immunotollerante
ECA
ECA
Portatore
inattivo
Epatite cronica da HBV
HBeAg negativa/ HBeAb positiva
• Nel 1980 viene descritta EC da virus B caratterizzata dalla presenza di
HBeAb con HBV-DNA positivo
• Viene identificata una mutazione della regione pre-core che impedisce al
virus di produrre HBeAg
• Questa mutazione (virus minus) può avvenire nei genotipi B, C, D, E.
Questo spiega l’alta prevalenza della variante anti-e nel Bacino del
Mediterraneo dove predominano i genotipi non-A ed in particolare il
genotipo D.
• In Italia, l’epatite cronica HBsAg positiva è sostenuta nel 76% dei casi
dal virus mutante
HCV-RNA nei pz in trattamento
• Risposta Sostenuta: negativizzazione di HCV-RNA qualitativo e
transaminasi normali a 6 mesi dalla sospensione della terapia
• Risposta virologica precoce: negativizzazione di HCV-RNA qualitativo a 4
settimane di terapia, fattore prognostico di SR
• Non –responder: HCV-RNA positivo o viremia quantitativa non abbattuta
di 2 log al 3° mese di trattamento.
• Responder con relapse : HCV-RNA qualitativo negativo a fine
trattamento successiva positivizzazione a 6° mese di FU