PER CHI NE VUOLE SAPERE DI PIU` Che cosa succede dopo che

PER CHI NE VUOLE SAPERE DI PIU'
Che cosa succede dopo che è stato effettuato il Pap Test?
In genere il risultato del Pap Test arriva dopo due settimane.
Se le cellule sono normali, il Pap Test si dice che è Negativo e non è necessario nessun trattamento, si deve soltanto ripetere di
nuovo l’esame dopo il lasso di tempo indicato nella risposta o dallo specialista.
Se c'è un'Infezione, lo specialista prescrive la terapia adatta o un tampone vaginale per la ricerca di germi comuni e un tampone
cervicale per la ricerca di chlamydia e mycoplasmi/ureaplasmi.
In caso di Metaplasia non occorrono altri esami, si valuterà soltanto l'opportunità o meno di un trattamento medico/chirurgico. In
caso di cellule anomale, displastiche, (Displasia di Basso grado L-SIL oppure Displasia di alto grado H-SIL), possono essere
necessari altri esami come per esempio la colposcopia associata ad una biopsia mirata e la ricerca ed eventuale tipizzazione del
virus HPV (Human Papilloma Virus: Virus del Papilloma Umano).
Se invece risulta un ASCUS si dovrà effettuare una colposcopia ed eventuale biopsia e la ricerca e tipizzazione del virus HPV e gli
esami batteriologici vaginali e cervicali.
Nell’AGUS è consigliabile sottoporre la paziente a colposcopia e raschiamento endocervicale. Se il raschiamento e.c. permette la
diagnosi di adenocarcinoma si puo' consigliare alla paziente la conizzazione o l'isterectomia in base all'età' e parità (La parità
descrive l'esito della gravidanza). Se il raschiamento frazionato, previa isteroscopia, risulta negativo si controlla dopo 6 mesi. Se le
cellule AGUS sono endometriali, si deve effettuare isteroscopia e raschiamento. Se il raschiamento risulta negativo bisogna
pensare ad eventuale origine tubarica, ovarica o intestinale. Nel caso di cellule AGUS endocervicali probabilmente reattive, e'
possibile effettuare una tipizzazione virale oltre i controlli nel tempo. Infatti e' ormai documentata la presenza di HPV-DNA negli
adenocarcinomi, il 18 negli adenok, il 16 negli squamok. Va ribadito che di fronte ad AGUS endometriale va effettuato il
raschiamento endometriale.
La Metaplasia si può trattare chirurgicamente con diatermocoagulazione (DTC). La L-SIL si tratta chirurgicamente con una DTC,
mentre per la H-SIL occorre una conizzazione. (Microconizzazione con ansa /Leep).
Le terapie chirurgiche sono quelle più comunemente utilizzate con un successo terapeutico più o meno sovrapponibile tra loro.
La DTC si esegue, sotto guida colposcopica, nei casi di infezione virale da HPV (Human Papilloma Virus) della vulva, della vagina
e della cervice uterina. E' necessario eseguire prima del trattamento la biopsia (per conferma istologica) della sede da trattare.
La conizzazione consiste nella escissione di una porzione (solitamente conica, da qui il nome) del collo uterino (cervice) al fine di
asportare una lesione potenzialmente maligna o maligna ma ancora molto limitata nella sua estensione.
LEEP (Loop ElectroEscission Procedure): Elettroescissione con ansa diatermica.
E' una procedura chirurgica ambulatoriale che si effettua in anestesia locale (simile all'anestesia del dentista).
Consiste nell'asportazione dell'area di lesione evidenziata sotto guida colposcopica. Il pezzo asportato viene poi inviato
all'anatomo-patologo per l'esame istologico che confermerà la diagnosi e la riuscita dell'intervento (cioè l'asportazione completa
della lesione).
Quali sono i limiti ed i possibili errori del Pap Test Tradizionale?
Nonostante la sua indubbia utilità il Pap Test tradizionale può dar luogo a risultati falsamente negativi (cioè donne con lesioni sul
collo hanno una risposta normale) o falsamente positivi (donne sane hanno una risposta alterata).
Su 100 Pap Test (tradizionali) eseguiti vi possono essere un 20-30% di risposte falsamente negative ed un 5-15% di
risposte erroneamente positive.
Un Pap Test falsamente positivo si verifica quando ad una donna si dice che ci sono cellule anormali, su ed intorno alla sua
cervice, ma le cellule sono in effetti tutte normali. Un risultato falso positivo significa che si verifica un falso allarme.
Un Pap Test falsamente negativo si verifica quando ad una donna si dice che tutte le sue cellule sono normali, mentre, su ed
intorno alla sua cervice, ci sono cellule alterate, (risultato falsamente rassicurante).
Il risultato falsamente positivo, ovviamente, procurerà alla donna un inutile allarme ed ansia ed occorrerà eseguire numerosi
ulteriori esami per poter rassicurare la donna stessa, il tutto anche con aggravio di costi.
Il risultato falsamente negativo è ancora peggio, la donna rassicurata non farà nessun ulteriore esame, fino al successivo Pap Test
ma.... nel frattempo la lesione potrà progredire…
Cosa c'è oggi di nuovo per migliorare l'esattezza del Pap Test?
Al fine di migliorare ed affinare la tecnica, si sono analizzate le principali cause di errore nel Pap Test tradizionale. Si è visto che
molti errori venivano eseguiti nella fase del prelievo ed altri nella fase dello striscio sul vetrino e fissazione, altri nella fase di
trasporto-conservazione ed ancora nella fase di lettura. Pertanto sono stati messi a punto nuovi metodi per migliorare
l'esattezza del Pap Test, correggendo tutti questi errori. L'FDA americana (U.S. Food and Drug Administration) nel 1996, ha
approvato un nuovo tipo di Pap Test denominato su strato sottile (ThinPrep Pap Test) che prevede l’utilizzo di una tecnica
innovativa. Il materiale raccolto, anziché essere strisciato su un vetrino, viene inserito in un flaconcino contenente un liquido che
permette il “lavaggio” del materiale cellulare e quindi la separazione delle cellule dal sangue, muco, etc. Il risultato finale è un
vetrino
molto
più
“pulito”
che
permette
diagnosi
più
affidabili.
Se necessario, con il nuovo Pap Test è possibile ripetere l’esame senza sottoporre la paziente a nuovi fastidiosi prelievi; lo stesso
campione può essere usato per cercare il virus HPV (Human Papilloma Virus) responsabile delle lesioni sul collo dell’utero.
Si risolve così il problema degli artefatti della fase dello striscio e della fissazione, che hanno generato non pochi errori nei Pap
Test tradizionali. Le cellule vengono analizzate anche in modo diverso al microscopio in modo tale da rendere più precisa e più
facile la rilevazione delle cellule anormali, talvolta assistiti da un software al PC (Personal Computer) per visualizzare un numero
più elevato di cellule e cercare tra queste le cellule anormali. Per il prelievo si può adoperare un sistema diverso dalla spatola di
Ayre e dal Cytobrush che sono stati sostituiti da un'unica spatola speciale (Papette di Wallach) che esegue il prelievo in un unico
tempo. Si è visto che in tal modo si riducono anche gli errori dovuti al prelievo. Il Pap Test in fase liquida presenta una cellularità
più chiara senza fattori inquinanti ed oscuranti come muco ed artefatti ed è pertanto più preciso. Tutto ciò ha permesso di ridurre
notevolmente gli errori ed aumentare l'accuratezza diagnostica.
Oggi, dopo anni di intensa ricerca che ha impegnato tutta la comunità scientifica mondiale, c'è qualcosa di più: si può sapere
addirittura con anticipo se c'è maggior rischio di ammalarsi di cancro. E’ assodato che sia la displasia che il cancro sono causati dal
virus HPV (Human Papilloma Virus) o virus del papilloma umano.
L' eziologia del carcinoma cervicale è strettamente legato alla presenza di alcuni tipi di HPV. Il ruolo della infezione virale nella
carcinogenesi è avvalorato:
- dalla regolare presenza dell'HPV-DNA in studi retrospettivi su biopsie di carcinomi cervicali
- dalla dimostrazione dell'azione oncogenica di alcuni geni virali come E6 ed E7
- dalla capacità trasformante di tali geni
- dalla necessità della espressione di questi geni nel mantenere il fenotipo maligno nelle linee cellulari di cervicocarcinoma
- dall'interazione delle oncoproteine virali con la regolazione della crescita delle cellule dell'ospite (immortalizzazione)
- da numerosi studi epidemiologici
Strutture vitali del virus (il DNA) vengono praticamente riscontrate in tutti i tumori del collo dell'utero e in tutte le lesioni
precancerose esaminate in ogni parte del mondo.
GENOMA DELL'HPV: EARLY REGION
E1
E2
E4
E5
E6
E7
Responsabile del mantenimento del DNA extracromosomiale e dell'inizio della
replicazione cellulare
Regolazione della trascrizione e replicazione virale. Regola l'attività di E6 ed E7
Codifica una proteina strutturale detta NS tardiva la cui precisa finalità non è
nota. Essa agisce sul citoscheletro e danneggiando la rete cromatinica
citoplasmatica, concorre alla formazione dell'alone citoplasmatico responsabile
della coilocitosi
Codifica una proteina trasformante che interagisce con i recettori dei fattori di
crescita della membrana cellulare (PDGF)
Codifica una proteina trasformante che si lega alla p53 che regola la crescita
cellulare e l'azione di molti oncogeni
Codifica una proteina trasformante che si lega alla pRB e sregola la
proliferazione cellulare favorendo l'immortalizzazione cellulare impedendone la
differenziazione
Sono stati individuati finora oltre 100 tipi diversi di HPV
(di cui almeno 13 correlati al cancro del collo dell'utero)
divisi in due gruppi: più aggressivi e meno virulenti.
(Nota: vedi approfondimento HPV - Human Papilloma
Virus).
Da numerosi studi epidemiologici e clinici l'HPV è
universalmente riconosciuto come la principale concausa
non solo del cancro cervicale (collo uterino o portio),
della vulva e del pene, ma anche di altre neoplasie in
altri organi. In oltre il 90% delle neoplasie cervicali è
stato riscontrato il DNA del virus (Infect.Urol. 8(5):139145,1995). Il coinvolgimento nella genesi delle neoplasie
genitali è più frequente per alcuni tipi virali rispetto ad
altri per cui si suole catalogare tali virus in classi di
rischio in rapporto alla loro percentuale di riscontro nelle
neoplasie maligne (bassa, moderata o alta associazione). L'associazione al rischio oncogeno può variare per alcuni tipi virali da
autore ad autore in base alle singole esperienze, ma è ormai universalmente riconosciuto che i tipi 16 e 18 sono quelli ad alto
rischio, ed in particolare il 16 per la sua associazione ai carcinomi squamosi ed il 18 agli adencarcinomi.
La presenza dell'HPV è un fattore necessario, ma non indispensabile per l'insorgenza del cervicocarcinoma; infatti per la
realizzazione della carcinogenesi devono essere presenti altri cofattori in grado di accelerare l'azione cancerogena del virus. Questi
cofattori sono identificabili nei fattori di rischio da tempo conosciuti. Dall'analisi degli effetti che il virus produce nella cellula
infettata, possiamo ipotizzare che il "cofattore" più importante e che spesso viene ignorato, è il tempo; infatti, quando il virus altera il
ciclo della cellula immortalizzandola, crea i presupposti perchè tale cellula diventi neoplastica; prima o poi, infatti,si verificherà un
errore genetico "fisiologico"che produrrà una cellula neoplastica. Se il sistema immunitario non interverrà,come di solito avviene,
nella eliminazione del clone cellulare anomalo si avrà una incontrollata proliferazione neoplastica. Certamente tale evento sarà
accelerato dalla presenza dei classici fattori di rischio che direttamente o con meccanismi indiretti faciliteranno l'azione oncogena
virale.
HPV E RISCHIO ONCOGENO (IARC)
CATEGORIA
DI RISCHIO
ALTO RISCHIO
TIPO DI HPV
carcinogenici
16-18
probabilmente
carcinogenici
possibilmente
carcinogenici
BASSO
RISCHIO
31-33
35-39-45-51-52-56-58 ed
altri
6 - 11
I meccanismi della oncogenesi virale sono abbastanza complessi per cui specifici approfondimenti possono reperirsi nei siti
specialistici;qui ci limiteremo ad illustrare per sommi capi alcune nozioni basilari per meglio comprendere l'interazione virus-cellula.
Il DNA virale si compone di tre tratti o regioni: URR (upstream regulatory region), Early region, e Late region. La URR ha funzione
di regolazione sulla replicazione virale e di controllo di alcuni tratti delle regioni Early. La regione Early è così denominata perchè
interviene nelle prime fasi della replicazione virale. Essa è responsabile di mantenere alto il numero di copie di DNA virale e, nei tipi
di HPV ad alto rischio, della immortalizzazione della cellula infettata e di promozione della trasformazione neoplastica. Nella
regione Early si possono distinguere otto tratti ma di solo sei se ne conosce bene la funzione. La regione Late che interviene nella
fase tardiva della infezione virale,si compone di due tratti L1 ed L2 ed è responsabile della produzione delle proteine capside; cioè
dell'involucro virale,che sarà assemblato al DNA virale negli strati superficiali dell'epitelio cervicale. Come già espresso nella
sezione dedicata all' HPV, il DNA virale per poter esprimere la sua attività oncogena deve integrarsi con il DNA della cellula
infettata o ospite; perchè questo si verifichi occorre che esso da circolare divenga lineare con la rottura a livello dei tratti E1-E2.
Non tutti i tipi di HPV hanno tale capacità,infatti tale peculiarità è tipica degli HPV ad alto rischio. La rottura del DNA nei punti
suddetti comporta la perdita di controllo esercitata da E1 e soprattutto E2 sull'attività dei tratti E6 ed E7 che iniziano una
incontrollata codificazione di proteine inibenti l'azione di due importanti antioncogeni: p53 e pRB. Tali antioncogeni (la p53 è
denominata il guardiano del genoma),sono tratti del DNA cellulare che hanno il compito di controllare il processo di crescita e
proliferazione cellulare. Nel normale ciclo cellulare,in caso di errori o mutazioni del codice genetico cellulare, se non è possibile la
riparazione del danno genetico, la cellula viene avviata ad un processo di morte programmata detta apoptosi, eliminando così il
clone cellulare anomalo o aberrante. Quando tali antioncogeni non possono esprimere la loro azione si ha come risultato una
crescita cellulare incontrollata (immortalizzazione) che predisporrà all'accumulo di alterazioni genetiche (citotrasformazione) con il
risultato della realizzazione di cellule cancerogene. Al processo di citotrasformazione concorrono molti fattori di rischio, alcuni dei
quali noti nel loro meccanismo d'azione. Solo in caso di infezione persistente con la compartecipazione di alterati fattori
immunologici e fattori di rischio si può attuare la cancerogenesi cervicale alterando il processo di fisiologica riparazione che in
condizioni normali porta ad un normale epitelio di riparazione.
Questo virus determina una comune infezione virale trasmissibile soprattutto ma non esclusivamente per via sessuale. La maggior
parte delle persone è portatrice inconsapevole (e senza disturbi) di HPV. A volte la sua presenza non è evidenziata né dal Pap test
né dalla Colposcopia.
Quindi, ai due esami fondamentali (Pap test e Colposcopia), si aggiunge il test per l'HPV. Il prelievo può essere eseguito al
momento del Pap test o dell'esecuzione della Colposcopia. Il test può rilevare la presenza del virus prima che vi siano segni visibili
di variazione nelle cellule del collo dell'utero; ciò significa che le donne a rischio di tumore possono essere identificate più
precocemente e controllate più assiduamente.
Numerosi studi recenti hanno dimostrato il valore del test HPV nelle seguenti condizioni:
1- Come integrazione nello screening di donne con più di 35 anni. E' molto probabile che la presenza di virus HPV aggressivi in
donne oltre i 35 anni siano indice di infezione persistente ad alto rischio di degenerazione verso lesioni gravi del collo.
2- Quando si hanno risposte del Pap test dubbie o lievemente alterate le cui cause, a volte, non sono chiare nemmeno con la
Colposcopia.
3- Per un controllo nel tempo (il cosiddetto follow up) di donne che hanno ricevuto trattamenti medici o chirurgici per lesioni del
collo. In questo caso il test HPV è veramente indispensabile.
Dal marzo 2003 l’FDA ha esteso a tutte le donne sopra i 30 anni l’indicazione a ricercare il DNA del virus del papilloma umano sulle
cellule cervicali, in associazione al Pap test.
Il ruolo di alcuni sierotipi di papillomavirus umano nello sviluppo del carcinoma della cervice è ormai assodato ed è oggi possibile
tipizzare il DNA dei 13 sierotipi ritenuti a più alto rischio, utilizzando il test HC2 High Risk HPV-DNA test, fabbricato dalla Digene
Corporation.
Quindi, dai 30 anni in poi, quando il rischio di sviluppare l’infezione inizia a diminuire, al Pap Test può essere associato il test HPV.
L’approvazione all’utilizzo del Test HPV (hc2) in combinazione al Pap Test come esame di screening nelle “over 30” è stata data
anche dalla FDA americana (U.S. Food and Drug Administration), sulla base dei risultati di diversi studi clinici. Un Pap Test
negativo insieme a un Test HPV (hc2) negativo, garantiscono infatti al 99% di non avere né la presenza, né la predisposizione allo
sviluppo di un tumore del collo dell’utero oppure una lesione pre-cancerosa grave.
A tutte le età, invece, come ricordano le maggiori società scientifiche del settore, compresa la Società Italiana di Colposcopia
(SICPCV), il Test HPV (hc2) è indicato in particolare per chiarire l‘esito di un Pap-Test dubbio (ASCUS - Atypical Squamous Cells
of Undetermined Significance)
Pertanto il Pap test tradizionale viene sempre più integrato con la ricerca del virus HPV. I nuovi Pap Test denominati DUOPAP e
DNAPAP uniscono la maggiore precisone del Pap Test su strato sottile (ThinPrep Pap Test) alla ricerca ed eventuale tipizzazione
del virus HPV (Human Papilloma Virus).
il Test HPV (hc2) è più sensibile della citologia convenzionale per la fascia di età di donne compresa tra i 35 e i 60 anni. La
sicurezza di un Test HPV (hc2) negativo è significativamente superiore a quella del Pap Test.
Vi ricordo che:
•
•
•
l’HPV è un virus molto comune, non bisogna allarmarsi se il test fosse positivo;
il cancro del collo dell’utero è una malattia molto rara, grazie anche alle misure di prevenzione che è possibile attivare
(Pap Test, Citologia su strato sottile, DNAPAP);
se le anomalie vengono rilevate precocemente il trattamento ha successo nel 100% dei casi.
Approfondimenti
- La citologia cervicovaginale, più comunemente conosciuta come striscio vaginale o Pap test fu ideata nel 1945 da George
Papanicolau. L'esame ha varie finalità:
Svelare lesioni citologiche precursori di neoplasie cervicali, in modo da attuare prevenzione e diagnosi precoce;
Evidenziare
le
infezioni
cervicovaginali
(virali,
batteriche,
micotiche,
protozoarie);
Valutare il clima ormonale.
Il Pap test viene eseguito durante la visita ginecologica quando, in maniera del tutto indolore, vengono prelevate dalla cervice
uterina con apposite spatole o spazzolini, delle cellule frammiste a muco che, strisciate su di un vetrino ed appositamente colorate,
vengono poi osservate al microscopio. Questa è la modalità convenzionale e classica dell'esecuzione del pap test; esiste, infatti,
un'altra modalità di prelievo o campionamento: pap test in fase liquida. In questo caso il prelievo cellulare avviene in maniera
analoga e successivamente tali cellule vengono raccolte in un apposito contenitore con una soluzione di trasporto. Dopo
centrifugazione della soluzione si effettuerà la lettura su vetrino delle cellule prelevate. Il pap test in fase liquida presenta una
cellularità più chiara senza fattori inquinanti ed oscuranti come muco ed artefatti ed è pertanto più preciso. Le classificazioni
terminologiche per classificare le alterazioni del pap test sono state diverse
- BETHESDA SYSTEM 2001
BETHESDA SYSTEM 2001
TIPO DI CAMPIONE: Specificare se pap test convenzionale, in fase liquida o altro
ADEGUATEZZA DEL CAMPIONE
Soddisfacente per la valutazione (segnalare la presenza\assenza di cellule cilindriche endocervicali e di componenti della zona
di trasformazione e di altri indicatori di qualità come sangue parzialmente oscurante, infiammazione)
Insoddisfacente per la valutazione (specificare la ragione)
Rifiutato/non processato (specificare la ragione)
Processato ed esaminato ma non soddisfacente per valutare anormalità di cellule epiteliali (specificare la ragione)
CATEGORIZZAZIONE GENERALE (opzionale)
Negativo per lesioni intraepiteliali o malignità
Anormalità delle cellule epiteliali squamose o ghiandolari (v. interpretazione risultato)
Altro (v. interpretazione risultato)
INTERPRETAZIONE DEL RISULTATO
Negativo per lesioni intraepiteliali o di malignità
Organismi:
Trichomonas vaginalis, Microorganismi fungini compatibili con il genere Candida, Flora batterica suggestiva per vaginosi batterica,
Batteri morfologicamente compatibili con Actynomices, Modificazioni cellulari suggestive per Herpes simplex virus
Altri reperti non neoplastici (opzionale):
Cellule reattive associate ad infiammazione (inclusa la riparazione tipica), Terapia radiante, IUD, Cellule ghiandolari in paziente
isterectomizzata, atrofia
Altro
Cellule endometriali in donne di 40 anni o > (specificare se negativo per lesioni squamose)
Anormalità delle cellule epiteliali
CELLULE SQUAMOSE
Cellule squamose atipiche (ASC)
Cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC-US)
Cellule squamose atipiche che non possono escludere HSIL (ASC-H)
Lesione intraepiteliale di basso grado (LSIL) comprendente HPV/displasia lieve, CIN1
Lesione intraepiteliale di alto grado (HSIL) comprendente displasia moderata e grave,carcinoma in situ, CIS, CIN2, CIN3
Con quadri sospetti per invasione
Carcinoma squamoso
CELLULE GHIANDOLARI
Cellule ghiandolari atipiche (AGC) - specificando se endometriali, endocervicali, ghiandolari o non altrimenti specificate
not otherwise specified)
( NOS:
Cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia (AGC vs. neoplasia o favor neoplastic) - specificando se endocervicali,
ghiandolari
Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS)
Adenocarcinoma :endocervicale, endometriale, extrauterino o non altrimenti specificato (NOS)
Altre neoplasie maligne (specificare)
NOTE EDUCAZIONALI E SUGGERIMENTI (opzionale)
La percentuale di pap test anormali è di circa il 7% (Percentuale calcolata fra il 1996/97 negli USA (Jones BA. et al 2000).
Le alterazioni delle cellule squamose possono essere definite utilizzando altre terminologie equivalenti che qui vengono riportate e
comparate :
Tabella comparativa sulle terminologie utilizzate nelle alterazione delle cellule squamose
SISTEMA
DI CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA
CLASSIFICAZIONE
Bethesda System
Normale
Infezione
o ASCUS Lesione squamosa intraepiteliale
reattivo\riparativo
(SIL)
LSIL
HSIL
Richart
CIN
HPV Neoplasia
cervicale
Grading
intraepiteliale (CIN)
CIN CIN II
CIN III
I
Regan (WHO)
Atipia
Displasia
Displasia Displasia
lieve
moderata severa\ca
in situ
Papanicolau
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
Carcinoma
invasivo
ClasseV
Da: "Accuracy of the Papanicolau test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic
review " Kavita et al. Mod.
Il termine displasia fu introdotto da Reagan negli anni 50 (Reagan JW,Seidemand IL,Saracusa Y:The cellular morphology of
carcinoma in situ and dysplasia or atypical hyperplasia of the uterine cervix. Cancer 1953;6:224-235), mentre Il concetto di CIN fu
usato da Richart agli inizi degli anni 70 per enfatizzare l'unicità del processo che include displasia e carcinoma in situ (Richart RM:
Cervical intraepithelial neoplasia. Pathol Annu 1973;8:301-308). Meisels alla fine degli anni 70 introdusse,nell'ambito della CIN
l'infezione da HPV o atipia coilocitica con il termine CIN1-HPV (Meisels A.,Fortin R, Roy M:Condylomatous lesions of the cervix.
Cytologic,colposcopic and histopathologic study. Acta Cytol 1977;21:379-390).
PAP TEST ANORMALE
ASC-US
ASC-H
SIL: LSIL - H-SIL
CARCINOMA SQUAMOSO
AGC : AGC(NOS), AGC vs neoplasia, AIS
ADENOCARCINOMA
Il pap test va eseguito periodicamente nel corso dei controlli ginecologici con cadenza generalmente annuale (tre anni negli
screening organizzati). Per definizione il termine pap test anormale va riferito alla presenza di importanti anomalie delle cellule
epiteliali squamose o ghiandolari. Il passo successivo, in presenza di un pap test anomalo, è quello di eseguire approfondimenti
diagnostici come la colposcopia, la biopsia mirata e ove indicato la tipizzazione virale. La biopsia mirata consiste nel prelievo di un
piccolo frammento di tessuto sotto la guida visiva colposcopica nell'area più significativa. La tipizzazione virale svela o meno la
genesi virale della lesione ed il tipo di HPV coinvolto (alto o basso rischio). Dall'esito di questi esami si deciderà il tipo di terapia o
ulteriori approfondimenti diagnostici. Le terapia usualmente adottate in caso di pap test anomalo possono essere mediche e\o
chirurgiche. Le terapie mediche sono indicate nelle flogosi da microrganismi o altre cause, o in caso di intensa atrofia (che può
simulare alterazioni displastiche); le terapie chirurgiche si utilizzano per distruggere (metodiche distruttive) od asportare (metodiche
escissionali) le lesioni virali e displastiche preneoplastiche e neoplastiche. Per effettuare le terapie distruttive si usano diverse
apparecchiature come il diatermocoagulatore, la radiofrequenza, il laser CO2, il criocoagulatore. L'intervento escissionale consiste
nella conizzazione o in interventi maggiori come l'isterectomia. La conizzazione consiste nell'asportazione di una porzione del collo
uterino, mentre l'isterectomia prevede l'asportazione dell'utero. La conizzazione può essere effettuata con il bisturi a lama fredda
tradizionale, notevolmente rivalutato negli ultimi anni specie per le lesioni di origine ghiandolare, o con altre apparecchiature, già
menzionate, come laser CO2 e radiofrequenza. L'intervento con la radiofrequenza viene anche denominato LEEP (loop electrical
excision procedure) o LLETZ (large loop excision transformation zone). Le stesse strumentazioni e loro applicazioni vengono
utilizzate anche in molte patologie vulvari.
FATTORI DI RISCHIO PER IL CERVICOCARCINOMA
Precoce coitarca o rapporti sessuali entro un anno dal menarca
Partners multipli
Partner ad alto rischio
Nessun esame di screening
Basso livello socioeconomico
Scarsa igiene personale
Fumo di sigaretta
Infezioni genitali
Infezione da HPV ( in rapporto al tipo)
Pap test con displasia moderata entro gli ultimi 5 anni
Immunodepressione, HIV
Contraccezione orale da giovane età
Razza nera (comparata con la razza bianca)
Fattori genetici
Lo studio della storia naturale del cervicocarcinoma ha palesato i fattori di rischio che concorrono a determinare questa patologia.
Nella tabella accanto sono elencati quelli più conosciuti. Fra questi alcuni tipi di Papillomavirus (HPV) sono ad oggi considerati
come i fattori percentualmente maggiormente rappresentati, essendo nota la loro azione oncogena.
Nella pratica clinica, di fronte ad un pap test o ad una istologia anomala bisogna attuare idonee misure seguendo linee guida che
fondano il loro razionale sulla storia naturale ed epidemiologia di tali lesioni. Per questo verranno riportati alcuni sintetici riferimenti
fra quelli di maggiore rilevanza. I risultati dei lavori statistici, sotto riportati, risentono fortemente di variabili come l'età, e la presenza
o meno di fattori di rischio ed il tipo di studio, pertanto questi dati,anche se meticolosamente riportati, salvo errori di trascrizione,
devono servire per comprendere a grandi linee il significato delle singole lesioni. Nella tabelle seguenti sono riportate le percentuali
di progressione e regressione delle lesioni citologiche squamose osservate senza eseguire alcun trattamento, da dove si evince
che la regressione verso la normalità è più frequente per le alterazioni citologiche minori, mentre decresce per le lesioni maggiori.
PROGRESSIONE E REGRESSIONE NATURALE DELLE LESIONI SQUAMOSE
CITOLOGIA INIZIALE
RITORNO ALLA PROGRESSIONE
VERSO PROGRESSIONE VERSO IL
NORMALITA'
LESIONE
DI
PIU'
ALTO CANCRO INVASIVO
GRADO
A 6 mesi
A 24 mesi
A 6 mesi
A 24 mesi
ASCUS
68,2%
1,9%
7,2%
0,06%
0,25%
LSIL
47,4%
6,6%
20,8%
0,04%
0,15%
HSIL
35,0%
6,8%
23,4%
0,15%
1,44%
Melnikow J., Nuovo J., Willan AR et al: Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet.Gynecol.
1998;92:727-735. Mod.
A seguire, una tabella riassuntiva, di una review, con la frequenza delle citologie anormali, i risultati dopo biopsia e la percentuale
della presenza di HPV-DNA. La ricerca dell'HPV-DNA consiste nel rivelare la presenza del DNA dell' Human PapillomaVirus nelle
cellule dell'epitelio cervicovaginale. Tale ricerca può essere effettuata sia sulla citologia (Pap test), sia sulla istologia (tessuto da
biopsia). Questo esame ci permette di svelare la presenza del virus e di tipizzarlo in modo da sapere, se presente, se siamo di fronte
ad un HPV a basso o ad alto rischio oncogeno. Questa metodica nel futuro entrerà certamente negli screening di prevenzione. Allo
stato attuale viene utilizzata a scopo prognostico: a) per selezionare le citologie con ASCUS, che meritano un follow-up più attento,
in ragione o meno della presenza di HPV ad alto rischio; b) per seguire le LSIL persistenti; c) come follow-up dopo terapie
escissionali , specie per alterazioni di alto grado.
DATI RIGUARDANTI ANOMALIE CITOLOGICHE NEGLI USA
CATEGORIA
%
Range
Risultato dopo biopsia
ASC TOTALI
3-10%
5-17% CIN2-CIN3 / 0,1-0,2% CA INV.
HPV-DNA
Alto rischio
31-60%
5-10% di tutti gli
ASC
0,7-4,3%
15% di tutte le L-SIL
0,3-0,5%
24-94% CIN2-CIN3
70%
ASC-H
4,4%
L-SIL
1,6%
15-30% CIN2-CIN3 / 0,1% CA INV.
82-85%
H-SIL
0,45%
70-75% CIN2-CIN3 / 1-2% CA INV.
90%
AGC TOTALI
0,3%
9-54% CIN / 0-8% AIS / 1-9% CA INV.
AGC NOS
0,2-0,8%
9-41% CIN2,CIN3,AIS,CA INV.
AGC Favour Neoplasia
27-96% CIN2,CIN3,AIS,CA INV.
AIS
0-8% di tutte le AGC 48-69% AIS / 38% Adenoca INV.
100%
Dati in parte tratti da: 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Cytological Abnormalities Jama
April 24,2002-vol.287,No16 Mod.
Prendiamo ora più dettagliatamente in considerazione alcuni dati per le singole categorie anomale. La terminologia che deriva dalle
classificazioni americane è tradotta anche in italiano. La fonte di consultazione di gran parte dei dati riportati è l'ASCCP (American
Society for Colposcopy and Cervical Patholoy).
- ASC: ASC-US, ASC-H
La percentuale dell'ASC (Atypical Squamous Cells o cellule squamose atipiche) nel 1997 in USA è stata del 4,4,%. Generalmente
la sua presenza non dovrebbe essere superiore al 5%. Tale dato è considerato uno degli indici di qualità negli screening di massa.
Nell'ambito dell'ASC distinguiamo l'ASC-US (Atypical Squamous Cells -Undetermined Significance o cellule squamose atipiche di
significato non determinato) e l'ASC-H (Atypical Squamous Cells cannot exclude Hight grade SIL o cellule squamose atipiche a
favore di neoplasia, o che non possono escludere SIL di alto grado); queste ultime rappresentano il 5-10% di tutte le ASC. Per
definire la categoria ASC-US Richart usa la dizione " I don't know " riferendosi a quelle alterazioni cellulari squamose che
rappresentano qualcosa in più della semplice reattività flogistica, ma che non si possono inquadrare come atipie maligne. Il
rapporto ASC/SIL è di 2:1 - 3:1. L'ASC ha una scarsa riproducibilità e da ricontrolli citologici la sua riconferma si è avuta solo nel
55% dei casi, mentre nel 31% e nel 14% dei rimanenti casi sono stati rispettivamente considerati normali o classificati come SIL. La
percentuale di HPV ad alto rischio nelle ASC si colloca fra il 31 e 60% ed aumenta sino al 70% nell' ASC-H. Tale percentuale
risente fortemente dell'età diminuendo considerevolmente con la sua progressione. La ricerca dell'HPV-DNA trova applicazione
nell'ASC per identificare la paziente a rischio negli screening di massa. In caso di ASC le opzioni diagnostiche sono: la ripetizione
del pap dopo eventuale terapia, la colposcopia, la ricerca dell'HPV-DNA. Nell'ASC con lesione colposcopica è consigliabile la
biopsia mirata. In caso di ASC ripetuto e con giunzione non visibile, bisogna prendere in considerazione una biopsia conica, oggi
meno
“invasive”
con
le
nuove
apparecchiature
a
radiofrequenza.
- SIL: L-SIL, H-SIL
SIL significa Squamous Intraepithelial Lesion o lesione squamosa intraepiteliale. La L-SIL (Low-Grade Squamous Intraepithelial
Lesion o lesione squamosa intraepiteliale di basso grado) è presente con una media dell'1,6% con un range tra 0,7 - 4,3% e con
una rappresentatività di circa il 7,7% nella popolazione ad alto rischio. Si è constatato che circa l'83% di L-SIL è positiva per la
presenza di HPV ad alto rischio per tale motivo la ricerca dell'HPV-DNA come screening nella LSIL è sconsigliata. Nelle donne con
meno di 35 anni la presenza di HPV può giungere sino al 93%. Approssimativamente 3/4 delle pazienti con diagnosi citologica di LSIL, dopo accertamento bioptico,hanno confermato la diagnosi di CIN / displasia e di questa percentuale 1/5 era CIN2- CIN3 e solo
due casi su 1000 si sono rivelati come carcinoma; per 1/4 del totale la L-SIL non è stata confermata (Jones and Davey 2000). La LSIL ha una regressione spontanea senza trattamento di circa il 50% con un range tra il 60 e 78%. Su questa considerazione si
basa il razionale dell'attesa e della tendenza,ormai assodata alla terapia conservativa in caso di lesioni di basso grado. In uno
studio, condotto in una popolazione di giovani donne comprese fra 13 e 22 anni, si è constatato che il 70% dei casi L-SIL con HPVDNA ad alto rischio si negativizza dopo tre anni, mentre l'HPV a basso rischio si negativizza in oltre il 90% entro due anni. In un
altro studio si è notata la persistenza dell'HPV-DNA nel 6% dei casi, ed in un'altro ancora, condotto fra adolescenti, si è constatata
la progressione verso l'H-SIL nel 3% nell'arco di tre anni delle L-SIL HPV positive (Moscick et al 2002). In un lavoro di Bauer et al.
del 1993 si è constatata la positività di HPV-DNA: nel 32,1% in donne comprese fra 16 e 24; nel 19,7% fra 40 e 44 anni; e solo nel
4,4% in donne oltre 45 anni; questo conferma quanto già espresso e che la presenza dell'HPV-DNA decresce con l'avanzare degli
anni. Da altre esperienze su L-SIL sottoposte a biopsia nel 15-30% hanno dato come risultato CIN2, CIN3 e solo nello 0,1%
carcinoma invasivo (Jones BA et al. 2000.Lonki NM et al. 1999). L'H-SIL (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion o lesione
squamosa intraepiteliale di alto grado) costituisce meno dell'1% dei pap test (la sua percentuale nel 1996 negli USA è stata dello
0,45%), ed è rappresentata con un range di grande variabilità nell'ambito delle lesioni squamose: fra il 9 e 70%. La probabilità di
avere la conferma istologica della presenza di CIN2, CIN3 si aggira fra il 70-75%, mentre il carcinoma invasivo è presente fra l'12% dei casi. La colposcopia con biopsie sono le tappe necessarie e successive in casi di SIL. I trattamenti tendono generalmente
ad essere conservativi. Nelle SIL di basso grado, se dopo un periodo di osservazione non vi è una spontanea regressione, si può
utilizzare la terapia distruttiva. Un requisito indispensabile per effettuare la terapia distruttiva consiste nella totale visualizzazione
della lesione e della giunzione squamocolonnare. Nelle SIL di alto grado si preferisce la tecnica escissionale, eccetto in casi
particolari come in pazienti giovanissime dove è giustificabile una terapia di attesa con stretti follow-up.
- AGC
Le AGC (Atypical Glandular Cells o cellule ghiandolari atipiche), circa lo 0,34% nel 1996 negli USA, possono essere suddivise in
AGC (NOS) o cellule ghiandolari atipiche non altrimenti specificate (Not Otherwise Specified), in AGC a favore di neoplasia (favour
neoplasia) ed in AIS (adenocarcinoma in situ). In oltre il 50% dei casi le AGC sono associate a lesioni squamose; anche il 50%
degli AIS biopticamente confermato, è associato a lesioni squamose con un range < 46 - 72% >. In caso di AGC la percentuale di
lesioni di alto grado è alta anche se si ha una grande variabilità. Bisogna sottolineare che il pap test risulta essere specifico nelle
alterazioni delle lesioni squamose ma non nelle alterazioni ghiandolari ed endometriali; il pap test infatti non è un test di screening
per le patologie endometriali. Le ACG possono avere origine cervicale, endometriale, tubarica, ma, anche se molto raramente,
possono essere espressioni di patologie extrauterine (ovariche, intestinali, peritoneali, ecc.). Le donne con diagnosi citologica di
AGC presentano percentuali per CIN2,CIN3 ed AIS in rapporto all'età, essendo più a rischio la donna in premenopausa 22-30,4%
rispetto a quella in menopausa 5,5-7,4% (Zwezig S. et al 1997.Kinney Wk et al 1998). I risultati della ricerca dell'HPV-DNA, nelle
AGC, non sono ben consolidati ed è incerta l'utilità dell'esecuzione dell'HPV-DNA, mentre può essere di giovamento in casi
selezionati. E' comprovato che circa il 100% degli AIS presenta HPV-DNA con maggiore rappresentatività del tipo 18 (Ronnett BM
et al 1999). Per quanto riguarda la storia naturale dell'AIS (non vi sono molti studi in questo senso) l'età media di diagnosi di AIS è
di 38.8 anni, mentre l'età media dell'adenocarcinoma invasivo è di 51,4 anni ( 13 anni più tardi). In caso di AGC la ripetizione della
citologia non trova razionale nelle esperienze acquisite, mentre d'obbligo è la colposcopia, e l'approfondimento delle indagini nel
canale cervicale ed in rapporto all'età (>35-40 anni) e sintomatologia (sanguinamenti anomali, indipendentemente dall'età) anche lo
studio endometriale, meglio se con biopsia mirata isteroscopica. L'indagine colposcopica nelle donne in perimenopausa e
menopausa risulta spesso insoddisfacente per la mancata visualizzazione della giunzione squamocolonnare, inoltre le alterazioni
colposcopiche dell'epitelio ghiandolare, di difficile identificazione, sono da riservare ai centri colposcopici di secondo livello. Si
affianca bene alla colposcopia un'altra indagine diagnostica di grande utilità sia nelle AGC, sia in tutti i casi di mancata
visualizzazione della giunzione: la endocervicoscopia. Essa consiste nell' osservazione del canale cervicale, dopo applicazione di
ac. acetico, tramite un comune isteroscopio. In caso di conizzazione diagnostica per lesioni dell'epitelio ghiandolare, d'obbligo è la
conizzazione a lama fredda per evitare alterazioni termiche nel tessuto da esaminare. Il cono deve coinvolgere per non meno di 2,5
cm il canale cervicale nella sua lunghezza.
- CIN
Il termine CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia), è in pratica il sinonimo di SIL. Coniato da Richart, dovrebbe essere riservato alla
istologia ed non alla citologia cui spesso si correla; infatti dall'esame citologico non è possibile graduare in maniera precisa il
coinvolgimento in profondità dell'epitelio riguardo le atipie citologiche. Le anomalie citologiche nella CIN1 interessano il terzo
inferiore dell'epitelio pavimentoso cervicale; nella CIN2 ne interessano i due terzi, mentre nella CIN3 sono coinvolti tutti gli strati
epiteliali ma non la membrana basale. Gli stadi successivi alla CIN3 sono il carcinoma microinvasivo e quello invasivo. Nella tabella
sottostante è riportata la storia naturale della CIN. Sudi prospettici hanno confermato che pazienti con CIN1, che vengono
osservate nel tempo, hanno la stessa probabilità di sviluppare un CIN2,CIN3 delle pazienti con ASCUS: 9-16% (NasiellK et al
1986. Weaver MG et al 1990). La CIN1 come per l'ASCUS e L-SIL (questa ultima considerata sinonimo di CIN1) presenta un alto
tasso di regressione spontanea, per cui è lecito in molti casi una condotta conservativa e di attesa, a meno di un coinvolgimento di
due quadranti cervicali e/o persistenza per due anni. Bisogna però sottolineare che in alcuni studi, circa il 15% di CIN1 dopo due
anni progredisce verso CIN2,CIN3, pertanto l'osservazione va riservata a pazienti che accettano un periodico follow-up per l'
inevitabile il rischio di abbandono dei controlli. Va ricordato che il periodo medio di progressione da CIN3 a carcinoma invasivo è di
circa 15 anni e l'età media di questa ultima patologia è di 40-45 anni. Gli accertamenti diagnostici comprendono la colposcopia, la
biopsia mirata e lo studio del canale cervicale ( citologia o istologia endocervicale). In caso di CIN1 con colposcopia
insoddisfacente (giunzione non visibile) l'accertamento diagnostico successivo è la biopsia conica,questa può essere evitata e
sostituita con follow-up citologico nelle pazienti gravide, adolescenti e nelle immunosoppresse. La terapia della CIN, come nella
SIL, è conservativa riservando le tecniche distruttive alle CIN1 e preferendo le ablative (biopsia conica) nelle CIN2 e CIN3. Un
piccolo accenno sulle VIN e riportato nelle pagine seguenti.
PROGRESSIONE E REGRESSIONE NATURALE DELLE LESIONI SQUAMOSE DA ISTOLOGIA
CATEGORIA
REGRESSIONE
PERSISTENZA
PROGRESSIONE A
CIN3
CIN 1
57%
32%
11%
CIN 2
43%
35%
22%
PROGRESSIONE
INVASIVO
1%
5%
A
CA
CIN 3
32%
< 56%
>12%
Oster AG: Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Critical Review. Int.J. Gynecol. Pathol. 1993;12:186-192. Mod. Si
prendono in considerazione 64 studi con 15.473 casi di CIN con un follow-up <1-12 anni>
E' interessante osservare quali sono i risultati istologici eseguiti sulla scorta delle citologie anormali, che qui sotto sono riportati:
CITOLOGIA INIZIALE
ASC TOTALI
ASCUS
ASC-H
LSIL
HSIL
AGC
AGC (NOS)
AGC (FAVOUR NEOPLASIA)
AIS
RISULTATO DELLA BIOPSIA
< 0,1 - 0,2% > CARCINOMA INVASIVO
< 5 - 17% > CIN2 - CIN3
< 24 - 94% > CIN2 - CIN3
< 15 - 30% > CIN 2 CIN3
< 70 - 75% > CIN2 CIN3 ; <1 - 2% > CARCINOMA INVASIVO
< 9 - 54% > CIN
< 0 - 8% > AIS
< 1 - 9% > CARCINOMA INVASIVO SQUAMOSO O ADENOCARCINOMA
< 9 - 41% > CIN2 CIN3 AIS CARCINOMA INVASIVO
< 27 - 96% > CIN2 CIN3 AIS CARCINOMA INVASIVO
< 48 - 69% > AIS
38% ADENOCARCINOMA CERVICALE INVASIVO
Tratto da:"2001 consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities" di Thomas C. Wright
et al. Mod.
Dalla osservazione ed elaborazione dati riportati,tratti principalmente dai lavori che hanno ispirato le linee guida americane nasce il
razionale che consiglia la migliore condotta da tenere in caso di pap anomalo. La condotta da seguire sarà influenzata dalla
presenza o meno dei fattori di rischio per il cervicocarcinoma. Dettagliate linee guida sono previste per ogni singolo caso che va
comunque attentamente valutato nella sua singolarità in relazione al fatto che le linee guida presentano flessibilità e variazioni
applicabili dal clinico. Per la lettura di alcune linee guida fra le più autorevoli si rimanda ai seguenti siti, dove esse sono esposte al
meglio:
- HPV (Human Papilloma Virus)
Con il termine HPV (Human Papilloma Virus) si indica un gruppo di oltre 100 DNA-virus appartenenti al genere A della famiglia
delle Papovaviridae che infettano la cute (epiteliotropici) e le mucose (mucosotropici) degli esseri umani. Il termine Papilloma
deriva dalla fusione del termine latino "papilla" che significa pustola e dal termine greco "oma" che significa tumore. Di oltre 70 se
ne conosce per intero il codice genetico e di anno in anno cresce il numero di nuovi tipi, sottotipi e varianti . Oltre a prediligere cute
o mucose essi sono anche sito specifici preferendo specifici epiteli o mucose. Circa 77 infettano il tratto genitourinario e sono
responsabili della comparsa di lesioni elementari come i condilomi o verruche genitali e di lesioni complesse pretumorali e tumorali.
TIPI DI HPV E PATOLOGIE ASSOCIATE
PATOLOGIE CUTANEE NON GENITALI
TIPO DI HPV
Verruca volgare o comune
1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57, 65
Verruca plantare
1, 2, 4, 63
Verruca piana
3, 10, 27, 28, 38, 41, 49
Verruca del macellaio
1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
Carcinoma squamoso ungueale
16
Epidermodisplasia verruciforme (benigna)
2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47, 50
Epidermodisplasia verruciforme (maligna o benigna)
5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 37, 38
Lesioni cutanee non rilevate
37, 38
PATOLOGIE DELLE MUCOSE NON GENITALI
TIPO DI HPV
Papillomatosi respiratoria
6, 11
Carcinoma squamoso cellulare del polmone
6, 11, 16, 18
Papilloma laringeo
6, 11, 30
Carcinoma laringeo
16, 18
Papilloma del seno mascellare
57
Carcinoma squamoso dei seni cranici
16, 18
Papilloma congiuntivale
6, 11
Carcinoma congiuntivale
16
Iperplasia epiteliale focale della bocca ( Malattia di Heck)
13, 32
Carcinoma orale
16, 18
Leucoplachia orale
16, 18
Verruca della lingua
2
Carcinoma squamoso dell'esofago
16, 18
PATOLOGIE DELLA CUTE E MUCOSE ANOGENITALI
Condilomi acuminati o floridi
Papulosi Bowenoide
TIPO DI HPV
6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54
16, 18, 34, 39, 42, 45
Condilomatosi gigante di Buscke-LÖwenstein
6, 11
Carcinoma della vulva
6, 11, 16, 18
Carcinoma della vagina
16
Carcinoma della cervice
Elevata Associazione: 16, 18
Moderata Associazione: 30, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 66
Bassa Associazione: 6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 55
Carcinoma dell'ano
16, 31, 32, 33
Carcinoma in situ del pene (eritroplasia di Queyrat)
Carcinoma del pene
16
16, 18
- MODALITA’ DI TRASMISSIONE
L'infezione da HPV si trasmette principalmente per via sessuale; più rara,ma possibile,è la diffusione con fomiti o oggetti inanimati.
Da considerare,anche se meno frequente,la possibilità di auto od eteroinoculazione da verruche cutanee. In gravidanza l'infezione
si può trasmettere al neonato al momento del transito nel canale da parto, mentre è sospettata la trasmissione per via
sieroematica. Nel neonato l'infezione da HPV, generalmente causata dai tipi 6 ed 11,può provocare la Papillomatosi Respiratoria
Ricorrente (Recurrent Respiratory Papillomatosis) o Papillomatosi Laringea Giovanile (Juvenile Laryngeal Papillomatosis) che in
genere si manifesta entro il quinto anno di età. Questa patologia, a differenza della Papillomatosi Respiratoria dell'Adulto (Adult
Recurrent Respiratory Papillomatosis) risulta molto aggressiva e di difficile risoluzione. L'incidenza della Papillomatosi Laringea
Giovanile è di circa 1\1500 nati vivi, quindi fortunatamente molto bassa. Il ruolo del taglio cesareo, proposto per prevenire tale
patologia, non azzera il rischio della stessa; infatti HPV DNA è stato riscontrato nel liquido amniotico ed in prelievi orofaringei di
neonati le cui madri erano state sottoposte a taglio cesareo prima della rottura delle membrane. Quanto sopra, anche in relazione
alla rarità di questa patologia respiratoria, rispetto alla incidenza dell'HPV nella popolazione, ha portato al convincimento,anche se
non generale, di ricorrere al taglio cesareo solo nei casi in cui le lesioni virali sono tali da impedire meccanicamente il transito del
feto attraverso il canale da parto (Guidelines of Center of Deseases Control). La modalità del parto va comunque concordata con la
paziente che deve essere a conoscenza di tutte le informazioni a riguardo.
- EPIDEMIOLOGIA
Si calcola che circa il 75% della popolazione adulta sessualmente attiva è infettata nel corso della vita da uno o più tipi di HPV, con
un picco tra i 20 e 25 anni di età ma solo l'1% sviluppa le classiche lesioni floride condilomatosiche, mentre gran parte delle lesioni
sono subcliniche (L.Kousky 1997). Circa il 2-5% dei pap test presenta alterazioni suggestive per infezione da HPV (ARHP'S 40°
Annual Conference Reproductive Health 2003). In donne che non presentano alterazioni citologiche si è riscontrata la presenza
dell'HPV-DNA fra il 14 e 35%. Il tipo di HPV 16 è risultato il più rappresentato nelle lesioni sia di basso che di alto grado
(Viscidi,Raphalel Epidemiology of genital tract HPV infections Apgar, Barbara et al Colposcopy.WB Saunders 2002)
- MANIFESTAZIONI CLINICHE E PATOGENESI
L'infezione può avere tre diverse manifestazioni: infezione clinica, subclinica e latente. Generalmente l'infezione clinica è svelata
con la semplice ispezione clinica, cioè ad occhio nudo, l'infezione subclinica è svelabile con l'ausilio del colposcopio, mentre la
lesione latente è confermata solo con la ricerca dell'HPV-DNA in quanto colposcopia, citologia ed istologia sono negative ( Ferris,
Daron ASCCP 2000). Ma come per ogni "umana" classificazione anche per questa, che è poi la più comunemente usata, non vi è
unanime accordo; infatti autorevoli studiosi come K.J. Syrjanen intendono come infezione subclinica una infezione con colposcopia
negativa che presenta alterazioni epiteliali non soddisfacenti a pieno i criteri della classica infezione da HPV e confermata solo
dalle tecniche di ricerca dell'HPV-DNA come la PCR (Polymerase Chain Reaction) o la Ibridizzazione.
DIFFUSIONE DELLA INFEZIONE DA HPV NELLA POPOLAZIONE USA
1%
Condilomi genitali svelabili clinicamente (evidenti alla ispezione ginecologica)
4%
Infezione subclinica svelabile con l'indagine colposcopica o citologia
10% Infezione subclinica svelabile con le tecniche di ricerca dell'HPV - DNA e non evidenziabili con l'ispezione ginecologica e
con la colposcopia
60% Infezione pregressa svelabile con la ricerca degli anticorpi
25% Nessuna infezione in atto e pregressa
Da Koutsky Am. J. 1997 mod.
Il virus colonizza diffusamente le basse vie genitali femminili (la condilomatosi genitale va considerata una malattia "sistemica"
genitale), ma predilige le aree di epitelio giovane di riparazione o epitelio metaplasico, che si trovano principalmente nella
cosiddetta zona di trasformazione, quell'area posta fra l'epitelio pavimentoso, che riveste la vagina e l'esocervice e l'epitelio
cilindrico pseudoghiandolare, che riveste la cavità uterina. L'epitelio pavimentoso o squamoso è un epitelio di rivestimento formato
da più strati di cellule, mentre l'epitelio cilindrico è formato da un singolo strato di cellule dette colonnari. Il confine fra questi due
epiteli è rappresentato dalla giunzione squamocolonnare. La localizzazione di questa giunzione è fondamentale nella esecuzione
del pap test e nella visione colposcopica. Nella realtà ,come già esposto,fra questi due epiteli si trova un'area denominata zona di
trasformazione. Tale zona,in continuo rimaneggiamento è inizialmente occupata da cellule colonnari che a seguito dell'acidità
vaginale, flogosi e microtraumi,vengono danneggiate e continuamente rimpiazzate da giovani cellule di riparazione, dette di riserva,
le quali rappresentano un fertile terreno di crescita per il papillomavirus. Il virus, una volta venuto a contatto con cute e
mucose,penetra nelle giovani cellule dello strato basale dell'epitelio pavimentoso, ed ancor più facilmente nelle cellule di
riparazione (dette anche di riserva o metaplasiche),perde l'involucro proteico,e posiziona nel citoplasma il suo DNA o codice
genetico che servirà per la sua replicazione. Il DNA virale è di forma circolare ed almeno in questa fase, non si integra con il DNA
della cellula infettata. Tale condizione è detta episomica e si può identificare con la fase clinica di latenza. Il DNA virale, in unica
copia per cellula, rimane in tale stato sino a quando progredisce nella infezione produttiva. Nella fase latente non abbiamo nessun
segno clinico, citologico ed istologico della infezione, che può essere solo svelata con la ricerca dell'HPV-DNA, sempre che vi sia
una quota tale da essere rilevata. In tale fase non producendosi virioni completi non dovrebbe esserci contagio. Se facciamo
coincidere la fase di latenza con la fase di incubazione possiamo dire che la sua durata è in media tre mesi. Successivamente il
DNA virale inizia la sua replicazione, riproducendosi in più copie, e man mano che le cellule maturando raggiungono gli strati più
superficiali provvede anche alla produzione del capside, cioè il suo involucro esterno che, viene assemblato negli strati più
superficiali dell'epitelio. Si avrà così il virus completo formato dal capside contenente al suo interno il codice genetico virale. Il virus,
ora completo,potrà infettare altre cellule. La fase attiva della replicazione conduce alla proliferazione epiteliale ed all'accrescimento
stromale e vascolare, dando origine alle lesioni subcliniche e\o condilomatosiche floride. Tali lesioni oltre che cervicali, sono spesso
visibili nella aree più sollecitate durante il coito (pareti vaginali, introito) dove è più facile la creazione di microtraumi. Il microtrauma
determina piccole abrasioni che successivamente riparano con epitelio di riparazione o metaplasico simile a quello della zona di
trasformazione. La manifestazione clinica può essere molto diversa da individuo ad individuo in rapporto allo stato immunitario, al
sierotipo virale ed ai numerosi altri fattori che direttamente od indirettamente regolano la risposta immunitaria. Le lesioni floride
sono le più caratteristiche, ma le meno frequenti; infatti possiamo avere quadri morfologici corrispondenti a condilomi piatti ( con
epitelio bianco e mosaico), microfloridi, colpiti focali a punti bianchi ecc. (vedi scheda colposcopica) L'infezione,quindi, dallo stato
latente passa allo stato clinico,transitando nella fase subclinica. Successivamente, in rapporto alla risposta immunitaria dell'ospite,
l'infezione può scomparire del tutto, rimanere allo stato latente, subclinico e\o riattivarsi. Se il DNA virale rimane isolato allo stato
episomiale la capacità oncogenica del virus non si appalesa, mentre se tale DNA si integra con il DNA della cellula infettata o
cellula ospite si avranno alterazioni del patrimonio genetico cellulare che con la partecipazione di altri cofattori potranno
determinare l'insorgenza di lesioni complesse pretumorali e tumorali. L' alterazione citologica caratteristica della infezione da HPV
è la Coilocitosi che è caratterizzata dall'accumulo nel citoplasma della cellula infettata di virioni e proteine virali,che è responsabile
del caratteristico alone perinucleare. Altre alterazioni di frequente riscontro sono le alterazioni nucleari (atipie e multinucleazioni),
l'acantosi, la discheratosi, l'ipercheratosi, la paracheratosi.
TERAPIA DELLE LESIONI VIRALI DA HPV
CHIRURGICHE
FARMACOLOGICHE
Diatermocoagulazione
Crioterapia
Laser a CO2
Asportazione chirurgica
Podofillina
5-Fluorouracile
Acido Tricloroacetico
Isoprinosina
Imiquimod al 5%
Interferone (alfa e beta)
- TERAPIA
Le terapie delle lesioni virali sono chirurgiche o farmacologiche. Le terapie chirurgiche sono quelle più comunemente utilizzate con
un successo terapeutico più o meno sovrapponibile tra loro. Le terapie farmacologiche possono essere topiche per uso esterno,
con prodotti che causticano chimicamente le lesioni virali (Podofillina, 5-fluorouracile, Ac. tricloroacetico), o con immunostimolanti
topici. Di questi prodotti topici quello che è più frequentemente utilizzato è l'Imiquimod crema al 5% che si applica tre volte a
settimane per un massimo di 16 settimane e che ha mostrato avere successo specialmente nelle recidive. Le altre terapie
farmacologiche sono poco utilizzate per uno svantaggioso rapporto costo-benefici. Fra le terapie chirurgiche quella di uso più
comune è la diatermocoagulazione che con le moderne apparecchiature a radiofrequenza ha prodotto risultati sovrapponibili al
Laser CO2 ma con costi notevolmente inferiori. La radiofrequenza, inoltre è utilizzata non solo per la distruzione delle lesioni, ma,
con apposite anse diatermiche, per la terapia escisionnale (conizzazione LEEP ). La scelta terapeutica, comunque, dipende da
numerosi fattori come la sede delle lesioni, l'associazione o meno con SIL, la compliance della paziente e l'esperienza
dell'operatore. Si coglie l'occasione per sottolineare che alcuni tipi di HPV ad alto rischio per le neoplasie genitali lo sono anche per
altri distretti dell'organismo, ma vi sono alcuni tipi come il 6 e l'11, a basso rischi per le aree genitali, che sono responsabili di
neoplasie in altri distretti come il polmone. Tutto questo per rimarcare che bisogna porre grandissima attenzione, da parte degli
operatori sanitari, durante il trattamento fisico delle lesioni virali (laser, DTC ecc.) perchè è cosa ormai nota e comprovata che i fumi
derivanti dalla distruzione delle lesioni virali contengono particelle virali attive, oltre a chimici cancerogeni, che se inalate, possono
determinare gravi conseguenze all'albero respiratorio.