Carcinoma triplo negativo e basaloide della mammella:definizioni

Carcinoma triplo negativo e basaloide
della mammella: definizioni ed
Implicazioni cliniche
Luca Mazzucchelli
Seminario CSSI 24 settembre 2008
Classificazione del carcinoma della
mammella (OMS 2003)
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Carcinoma duttale invasivo
Carcinoma lobulare invasivo
Carcinoma tubulare
Carcinoma invasivo cribriforme
Carcinoma midollare
Carcinoma mucinoso
Carcinoma invasivo papillare
Carcinoma invasivo micropapillare
Carcinoma metaplastico
Carcinoma apocrino
Altri
„
„
„
„
„
„
„
„
Basal-like breast cancer
Basal carcinoma
Basaloid
Carcinoma with basal/myoepithelial phenotype
Carcinoma basaloide
Carcinoma duttale di tipo basaloide
Carcinoma di tipo basaloide
Carcinoma di tipo „basal-like“
Gene expression profiling to sub-classify
breast cancer (2000-01)1,2
Molecular taxonomy
(class discovery
in breast cancer)
Expression profiling
technology
Immunohistochemistry as
surrogate marker for
molecular classification
Medullary
carcinoma
Triple negative
carcinoma
Basal-like
breast cancer
Familial cancer
(BRAC1)
Metaplastic
carcinoma
1) Perou CM et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000.
406:747
2) Sorile T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish
tumorsubclasses with clinica implications. PNAS 2001, 98:10869
Carcinoma di tipo basaloide
Istopatologia:
„ Margini con crescita di
tipo espansivo
„ Necrosi centrale
„ Cicatrice centrale
„ Infiltrato linfocitico
peritumorale
Carcinoma di tipo basaloide
Istopatologia:
„ Grado 3
„ Nuclei di taglia grande,
nucleoli prominenti,
citoplasma non
aprezzabile
„ Cellule basaloidi, cellule
chiare, cellule fusate o
metaplasia
squamocellulare
„ Crescita sinciziale
Carcinoma di tipo basaloide
Immunofenotipo
„ ck5/6, ck14, ck17
(citocheratine pesanti)
„ S100, SMA, p63
(mioepiteli)
„ ER and PR negativi
„ Her-2 negativi
„ Ki-67 alto (>20%)
„ EGFR sovraespresso
(60%)
„ Nestin, Caveolin-1/-2
ck5/6
1.Criteri diagnostici per il carcinoma basaloide?
2.Tutti i carcinomi di tipo basaloide della
mammella orginano dalle cellule basali?
CK 5/8/18
Epitelio ghiandolare
(luminale)
intermedio
CK 8/18
Epitelio ghiandolare
(luminale)
CK 5
Cellula progenitrice
SMA
CK 5/SMA+
Cellula mioepiteliale
Cellula mioepiteliale
intermedia
Bocker et al. Lab Invest 2002; 82:737-745
3.Carcinoma metaplastico
„
„
„
„
1)
2)
3)
4)
Morfologicamente
completamente
diverso
Immunofenotipo
sovrapponibile
„gene expressing
profile“ sovrapponibile
Clinica sovrapponibile
Breast cancer res 2005, 7:R1028
AIMM 2003, 11:1
Histopathology 2006, 49:10-21
J Pathol 2006, 209:445
4.Carcinoma midollare
„
„
„
„
Aspetto istologico, ER neg., cheratine basali pos.:
predittivo per mutazione del gene BRAC1
Le costellazione sopracitata suggeriscce una
predesposizione genetica per il carcinoma mammario e
può essere utilizzata per selezionare pazienti per un test
genetico (in assenza di anamensi famigliare positiva)
Algoritmo per l‘analisi del rischio genetico beneficia
dell‘inclusione di dati anatomo-patologici
Carcinomi basalodi sporadici hanno un „BRAC1
pathway“ non funzionante (meccanismi epigenetici)
1)
2)
3)
4)
5)
Clin Cancer Res 2005, 11:5175
Am J Surg pathol 2006, 30:1357
Cancer Res 2000, 60:206
Oncogene 2007, 14:2126
Nat Rec Cancer 2004, 4:814
5.Carcinoma di tipo basaloide e
carcinoma triplo-negativo
„
„
„
„
La definizione immunoistochimica di questi due „gruppi“ di
carcinoma è variabile
Carcinomi di tipo basaloide definiti sulla base di „gene array
expression analysis“ possono esprimere uno dei tre marcatori (ER,
PR, HER2) nel 15-54% dei casi
„gene array expression analysis“ di carcinomi tripli negativi
mostrano similitudini con risultati ottenuti in carcinomi di tipo
basaloide ma anche in altri tipi di carcinoma
Il carcinoma di tipo basaloide triplo negativo (con espressione di
citocheratine pesanti) sembra avere una sopravvivvenza peggiore
rispetto al carcinoma triplo negativo (senza espressione di
citocheratine pesanti)
Histopathology 2008, 52:108-18 (review)
Relazione tra carcinoma basaloide della
mammella ed altri istotipi/gruppi
Basaloide
Basaloide
midollare
metaplastico
Basaloide
Triplo neg
Carcinoma di tipo basaloide della mammella
„
„
„
„
„
Descritto più di 10 anni fa in base a caratteristiche
morfologiche e immunofenotipiche
Non esiste un consensus diagnostico
Identificato in tutte le popolazioni
5-20% dei carcinomi mammari
Gruppo eterogeneo di carcinomi della mammella
comprendente diverse entità istopatologiche
JCO 2008, 26:2568
Carcinoma di tipo basaloide: rilevanza
clinica
„
„
„
„
„
„
Pazienti più giovani rispetto ad altri carcinomi mammari
G3 (età media di 49,9 anni versus 53,3)1
Meno metastasi linfonodali rispetto ad altri carcinomi
mammari G3
Triplo negativo
Prognosi sfavorevole2
Tendono a metastatizzare a distanza (polmone e
cervello)3
Potrebbero beneficiare di trattamenti specifici2
1) Breast Cancer Research 2007, 9:R4
2) JCO 2008, 26:2568
3) Am J Surg Pathol 2000, 24:197
Outcome of basal-like breast cancer (studies
based on cDNA microarrays)
Study
Pat.
BLC
Follow-up
Outcome
Sorlie 2000
79
14(18%)
66 mo
Perreard 2006
117
40(32%)
118 mo
Poorer outcome
compared to luminal
cancer
Fan 2006
295
53(18%)
210 mo
Hu 2006
311
26%
170 mo
Langerod 2007
80
12(15%)
16 yr
Sotirou 2003
99
26(26%)
140 mo
Calza 2006
412
59(16%)
6.1 yr
JCO 2008, 26:2568
Outcome of basal-like breast cancer (studies
based on immunohistochemistry)
Study
Pat.
BLC
Followup
Outcome
Nielsen 2004
930
102(15%)
17 yr
Garcia 2007
930
10 yr
Poorer outcome
compared to
luminal cancer
Rakha 2006
1944 347(19%)
206 mo
Jumppanen 2007 445
48(13%)
170 mo
Van de Rijn 2002 600
90(16%)
66 mo
Banerjee 2007
282
49(17%)
69 mo
Rodriguez 2006
230
27(12%)
10 yr
JCO 2008, 26:2568
„
„
„
443 pazienti, G3, divisi in
„basal-like“ e „non-basallike“ con colorazioni
immunoistochimiche per
citocheratine basali
OS e DFS identici per i
primi 5 anni
Nell‘intervello successivo
(5-10) anni i carcinomi
„basal-like“ mostrano
migliore prognosi
Breast Cancer Res 2007, 9:R4
Br J Cancer 2001, 85:422
„
Conclusioni
Carcinomi di tipo „basallike“ possono essere
divisi in almeno due
sottogruppi: a) carcinomi
aggressivi con metastasi
a distanza e OS pessima,
b) carcinomi con „buona“
OS e DFS
Chemioterapia
Ruolo di terapia neoadiuvante ed
adiuvante rimane ancora poco chiaro
(studi retrospettivi, assenza di controlli).
„ Tumori definiti come triplo-negativi
„ Alcuni studi suggeriscono una risposta
migliore rispetto ad altri carcinomi
„
Terapia mirata
ICP-Locarno 2004-2006
Carcinomi della mamella (n = 578)
tripli negativi (81)
carcinoma „basal-like“(38)
Altri (43)
ck5/6
•Inv. lobulare, pleomorfo
•Apocrino
•Metaplastico
•Assenza di espressione di ck 5/6
•Materiale inadeguato
EGFR Pharm DX Kit instructions
(DakoCytomation)
Score 0
Score 1+
Score 2+
Score 3+
(<1%)
(1-5%)
(5-50%)
(≥50%)
9/38 = 24%
9/38 = 24%
13/38 = 34%
7/38 = 18%
29/38 (76%) BLBCs show EGFR overexpression
FISH non valutabile in 5 pazienti
Chromosome 7
disomy
12/33 = 36%
Chromosome 7
polisomy
13/33 = 39%
EGFR gene
amplification
8/33 = 24%
21/33 (63%) BLBCs with
EGFR gene copy number gain
EGFR exon 18-21
H-RAS exon 1
H-RAS exon 2
PIK3CA exon 7
PIK3CA exon 9
PIK3CA exon 20
K-RAS exon 1
K-RAS exon 2
PI3K
P
P
Ras
N-RAS exon 1
N-RAS exon 2
PTEN
BRAF
Akt
MEK
mTor
ERK 1,2
NO mutations detected in BLBCs
B-RAF exon 15
Normal PTEN expression in BC
PTEN loss of expression in BLBCs
Reduction or absence
of immunostaining
in at least 50% of cells
PTEN significantly decreases in 23/38 (61%) BLBCs
Alteration of PTEN expression is significantly associated with both sporadic and
inherited BRCA1 BCs characterized by a BLBC phenotypes (Saal HL Nature Genetics 2007)
„
„
„
„
„
76% dei carcinomi basaloidi mostra sovraespressione di
EGFR
60% dei carcinomi basaloidi mostra aumento di copie del
gene EGFR (amplificazione oppure polisomia 7)
Assenza di mutazioni del gene EGFR
Assenza di mutazioni di molecole di trasduzione (RAS,
BRAF, PI3K)
L‘assenza di espressione di PTEN, molto caratteristica
per carcinomi basaloidi della mammella (oltre 60% dei
casi) è predittiva di scarsa risposta a farmaci anti-EGFR)
Classificazione molecolare del
carcinoma della mammella
Classe
Luminal A
„ Luminal B
„ Basal-like
„ Her2+
„ Normal breast-like
„
Prevalenza
19-39%
10-23%
16-37%
4-10%
10%
Classificazione molecolare del
carcinoma della mammella
Classe
Luminal A
„ Luminal B
„ Basal-like
„ Her2+
„ Normal breast-like
„
Prognosi
buona
sfavorevole
pessima
sfavorevole
sfavorevole
Classificazione molecolare del
carcinoma della mammella
„
„
„
„
„
„
Il valore prognostico non è mai stato rigorosamente
testato in analisi multivariate con una classificazione
istologica accurata
Non esistono studi prospettivi
I risultati ottenuti da diversi gruppi non sono confrontabili
Un numero significativo di carcinomi mammari (6-36%)
non viene classificato
Il concetto che il carcinoma mammario origini da una
particolare cellula delle ghiandole mammarie non è del
tutto plausibile
Necessita di materiale fresco, tecnicamente troppo
difficile per essere utilizzata nella pratica quotidiana
Classificazione molecolare in base al
profilo immunoistochimico
Basal
non-Basal
Ck classification
18%
82%
TN classification
23%
77%
ER/HER2 classification
40%
60%
CK/TN classification
14%
86%
Human Pathol 2008, 39:506
Breast cancer classification according to
immunohistochemical markers in Ticino
„
„
„
„
„
„
„
Studio di popolazione (prevalentemente caucasica)
1339 pazienti diagnosticati nel periodo 2003-2007
>98% degli esami istologici nel medesimo istituto
91% (1214) con esami immunoistochimici (IHC)
Nessun cambiamento del metodo di analisi
immunoistochimica
Analisi immunoistochimiche validate e sottoposte a
controlli di qualità regolari
Esame FISH in tutti i casi classati come score 2 per Her2
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the
South of Switzerland. (in press)
TN-classification
Ping Tang et al. Molecular classification of breast carcinoma with similar terminology
and different definitions. Are they the same? Human Pathology (2008) 39, 506-513.
TN-classification
Luminal A
ER+ e/o PR+ /Her2-
Luminal B
ER+ e/o PR+ /Her2+
Her2+/ER-/PR-
ER-/PR-/Her2+
Basal-like
ER-/PR-/Her2-
• Sorlie T et al. Repeated obsarvation of breast tumor subtypes in indipendent gene expression
data sets. PNAS 2003, 100:8418.
• Sorlie T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses
with clinica implications. PNAS 2001, 98:10869.
IHC breast cancer subtypes in Ticino 2003-2007
7.4%
5.6%
1214 patients
Luminal A
Luminal B
Her2+/ERBasal-like
13.8%
73.2%
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the
South of Switzerland. (in press)
IHC breast cancer subtypes population-based studies.
Study Characteristics
Southern
Switzerland
(Ticino)
Total patients considered
in the study
Number of patients with
IHC markers (%)
Period of interest
Age selection
Race
Breast cancer subtypes
Luminal A
Luminal B
Her2/neu
BCL
The Polish
Breast Cancer
Study 45
The California Cancer
Registry Study 2
The Carolina
Breast Cancer
Study 8
1339
2386
92358
1153
1214 (91%)
804 (34%)
51074 (55%)
496 (43%)
2003-2007
2000-2003
1999-2003
1993-1996
all ages
20-74 years
all ages
20-74 years
Caucasian
73.2%
13.8%
5.6%
7.4%
Asian-Pacific Islander,
Hispanic, non-Hispanic
black, non-Hispanic white
Caucasian
69.0%
6.0%
12.0%
8.0%
African and
non-African
American
87.5%*
12.5%
* BCL vs other cancers
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the
South of Switzerland. (in press)
54.8%
16.6%
7.1%
21.5%
Analisi univariata
P<0.05
„
„
„
„
„
„
„
„
Età
Stato menopausa
Diametro tumorale
Tipo istologico
Grado istologico
Stadio AJCC
Ki67 indice
Associato CIS
P>0.05
„
„
„
„
„
pN
M0/M1
Multifocale/multicentrico
Invasione vascolare
Lateralità
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the
South of Switzerland. (in press)
Kaplan-Meier short-term overall survival by molecular
breast subtypes in Ticino (Southern Switzerland).
1.00
Survival
0.95
Her2/neu
0.90
Luminal A
Luminal B
p = 0.0446
BCL
0.85
0
6
12
18
24
Months from diagnosis
Her2/neu
Luminal A
Luminal B
BCL
97.3%
99.2%
100.0%
98.2%
94.5%
98.6%
100.0%
98.2%
91.7%
97.1%
98.9%
91.2%
91.7%
96.5%
96.7%
89.4%
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the
South of Switzerland. (in press)
Kaplan-Meier short-term overall survival by molecular breast
subtypes in Ticino (Southern Switzerland), after the stratification of
Her2/neu cases into patients treated and untreated with
Trastuzumab.
1.00
Survival
0.95
0.90
Her2/neu treated
Luminal A
Luminal B
BCL
Her2/neu untreated
0.85
0.80
0
6
12
p = 0.0089
18
24
Months from diagnosis
Her2/neu treated
Her2/neu untreated
Luminal A
Luminal B
BCL
100.0%
95.0%
99.2%
100.0%
98.2%
100.0%
90.0%
98.6%
100.0%
98.2%
100.0%
85.0%
97.1%
98.9%
91.2%
100.0%
85.0%
96.5%
96.7%
89.4%
Spitale A et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the
South of Switzerland. (in press)
Conclusioni
„
„
„
„
„
„
„
Il carcinoma basaloide non è un tipo istologico ma comprende un
gruppo di carcinomi della mammella con caratteristiche eterogenee
Il carcinoma basaloide ed il carcinoma triplo-negativo non sono
identici
Il carcinoma basaloide può essere associato a famigliarità per il
cancro al seno (BRAC1)
Il carcinoma basaloide ha un immunofenotipo caratteristico (ER-,
PR-, Her2-, Ck5/6 +, EGFR)
Il carcinoma basaloide insorge in pazienti giovani, è biologicamente
aggressivo (metastasi a distanza) ed è caratterizzato da corta OS a
5 anni
Una chemioterapia adeguata e specifica per il carcinoma basaloide
non esiste. Terapie mirate anti-EGFR hanno poche probabilità di
successo.
La presenza di un carcinoma basaloide va segnalata nel referto
anatomo-patologico
Conclusioni
„
„
„
„
„
I carcinomi basal-like, definiti da „genetic signature“ rappresentano
una „classe“ di carcinomi
La classificazione molecolare della mammella non è adeguata per
utilizzo nella routine
I carcinomi basal-like, definiti da „genetic signature“ possono essere
identificati da marcatori immunoistochimici
Non esiste un consenso sul pannello di anticorpi adeguato da
utilizzare come surrogato della classificazione molecolare
La classificazione molecolare predice la „short term OS“ in maniera
piú accurata della classificazione istologica
Ringraziamenti
„
„
„
„
„
„
„
Milo Frattini
Vittoria Martin
Francesca Molinari
Francesca Botta
Tutto il personale del
LDM
Davide Soldini
Lara Lunghi
„
„
„
„
„
„
Alessandra Spitale
Paola Mazzola
Andrea Bordoni
Fondazione ticinese per
la ricerca sul cancro
Fondazione San
Salvatore
Oncosuisse