Mazzucchelli L, Invasione vascolare di carcinoma mammario

SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
PATOLOGIA IN PILLOLE
Nr. 50
L. Mazzucchelli
Storia clinica
Una donna di 45 anni viene operata
per carcinoma della mammella destra.
L’esame istologico rivela carcinoma
duttale invasivo di grado istologico 2
del diametro di 1,8 cm. I margini di
resezione della quadrentectamia
mammaria distano almeno 0,5 cm dal
tessuto neoplastico. Le analisi immunoistochimiche evidenziano espressione di recettori estrogeni e progestinici
nel 90% delle cellule neoplastiche. La
frazione di proliferazione (ki67) corrisponde al 10%. Sovraespressione di
cerbB2: score 0; FISH Her2: R=1,7
(non amplificato). L’analisi del linfonodo sentinella mostra cellule tumorali
isolate (diametro 0,1 mm). Lo stadio
complessivo corrisponde pertanto a
pT1c, pN0i+ (sn), G2. Quale ulteriore
alterazione degna di nota si segnala in
sede peritumorale la presenza di molteplici lesioni come illustrate nelle
Figure. Di cosa si tratta?
Indica la diagnosi corretta:
a Invasione vascolare di carcinoma
mammario
b Artefatti da fissazione
c Carcinoma micropapillare
d Carcinoma duttale in situ
e Carcinoma lobulare
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TRIBUNA MEDICA TICINESE
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Diagnosi
Invasione vascolare di carcinoma
mammario
Commento
Il carcinoma della mammella è una
malattia eterogenea con prognosi
variabile. Uno dei temi principali della
ricerca degli ultimi anni si è focalizzato
sull’identificazione di fattori prognostici che permettano di predire l’evoluzione della malattia. Il fattore prognostico ideale dovrebbe essere determinato sul tumore primitivo asportato
chirurgicamente e dovrebbe correlare
significativamente sia con il rischio di
sviluppare metastasi sia con la sopravvivenza globale. Attualmente non esiste un unico fattore prognostico; la
combinazione di diverse caratteristiche del paziente e del tumore permette tuttavia di stratificare pazienti con
carcinomi mammari in categorie di
rischio ed, entro certi limiti, di personalizzare il trattamento adiuvante. Tra
i possibili fattori prognostici, la presenza di invasione vascolare è considerata
potenzialmente importante1. Si ritiene
infatti che i vasi linfatici abbiano il
ruolo principale nella disseminazione
iniziale del carcinoma mammario. La
migrazione delle cellule neoplastiche
attraverso queste strutture vascolari e
quindi nei linfonodi loco-regionali è
peraltro il risultato di una complessa
interazione tra cellule tumorali, endoteli e cellule stromali coinvolgente un
grande numero di molecole quali ed
esempio recettori di membrana, citochine e chemiochine.
Il significato prognostico dell’invasione
vascolare per il carcinoma mammario è
conosciuto da più di 40 anni. Tuttavia
l’inclusione di questo parametro quale
criterio determinante per la gestione di
pazienti con carcinoma mammario ha
generato lunghi dibattiti e resta ancora controversa. Nel 1999 il “College of
American Pathologists”2 definiva tre
categorie di fattori di rischio per il carcinoma mammario. La categoria I
comprendeva fattori ampiamente
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riconosciuti per significato prognostico ed utili nella gestione dei pazienti
(stadio tumorale, grado e tipo istologico, assetto recettoriale); la categoria II
consisteva di fattori studiati clinicamente ed a livello biologico in maniera estesa ma per i quali ancora non
esistevano statistiche sufficientemente
robuste per validarne l’importanza
(Her2neu, marcatori di proliferazione
(ki67), invasione vascolare e espressone di p53); la categoria III veniva riservata per tutti gli altri fattori ancora
non sufficientemente studiati. Nel
2003 l’8° conferenza internazionale di
San Gallo definiva due categorie di
rischio per stabilire la terapia adiuvante di carcinomi mammari con buona
espressione recettoriale e senza metastasi linfonodali3. A basso rischio di
recidiva venivano ritenuti carcinomi di
diametro ≤2 cm, grado 1 e età ≥ 35
anni; a rischio intermedio carcinomi
con diametro > 2 cm, grado 2 o 3 ed
età < 35 anni). L’invasione vascolare
non veniva considerata per la definizione delle categorie di rischio e per
selezionare la terapia sistemica in
quanto i dati a disposizione non venivano ritenuti sufficientemente robusti.
Nel 2005 alla 9° conferenza internazionale di San Gallo un consenso di
esperti accettava l’invasione vascolare
peritumorale come fattore prognostico rilevante per carcinomi mammari
privi di metastasi linfonodali definendo un gruppo di pazienti a rischio
intermedio di progressione di malattia
(con invasione vascolare) ed un gruppo di pazienti a basso rischio (senza
invasione vascolare)4. Recentemente
numerosi studi di coorte e randomizzati sostenuti da analisi statistiche
multivariate hanno confermato l’importanza prognostica dell’invasione
vascolare nel carcinoma mammario5-7.
Alla luce dell’importanza riconosciuta
all’invasione vascolare per il carcinoma
mammario è lecito chiedersi perché
questo fattore prognostico abbia
generato un dibattito durato alcune
decine d’anni e perché molti esperti lo
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ritengano ancora controverso. Uno
dei problemi principali risiede senza
dubbio nella scarsa riproducibilità e
nell’affidabilità della diagnostica istopatologica. L’invasione vascolare viene
diagnosticata in sede peritumorale,
tipicamente ad una distanza non
superiore a 1 mm dal fronte d’invasione del carcinoma; gli emboli di tessuto neoplastico non hanno forma congruente ai contorni delle strutture
vascolari e i vasi linfatici, che di solito
accompagnano vasi ematici, sono
rivestiti come quest’ultimi da cellule
endoteliali. La diagnosi differenziale
comprende tra l’altro artefatti da fissazione delle cellule neoplastiche che si
“staccano” dal tessuto connettivo circostante e che sono particolarmente
visibili in carcinomi con aspetti di tipo
micropapillare oppure focolai di carcinoma in situ (Figura 2). Utile in questo contesto potrebbe essere l’introduzione sistematica di analisi immunoistochimiche con anticorpi capaci di
marcare selettivamente endoteli di
vasi linfatici (D2-40) oppure endoteli
di vasi ematici (CD34, CD31, FVIII)7;
questa opzione avrebbe comunque
ricadute sul piano delle risorse finanziarie ed umane. Nella pratica quotidiana esistono quindi sostanziali divergenze a proposito di quali criteri diagnostici debbano essere utilizzati. È
inoltre inevitabile che l’anatomo-patologo venga influenzato nella sua valutazione dalla conoscenza di altri fattori quali ad esempio la presenza di
metastasi, micrometastasi o cellule
tumorali isolate nel linfonodo sentinella, condizioni che necessariamente
avvengono per disseminazione attraverso vasi linfatici. Su questa linea
vanno interpretati i risultati di un
recente studio di popolazione danese
che ha incluso 16172 pazienti e coinvolto per le analisi istopatologiche
numerosi patologi di18 istituti diversi8.
L’invasione vascolare è stata infatti diagnosticata in 2453 pazienti (15,1%) di
cui solo 54 (0,33%) appartenevano al
gruppo di carcinomi a basso rischio. La
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4 Goldhirsch A et al. Meeting highlights:
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C
D
Fig 2: Quadri di pseudoinvasione vascolare causati da artefatti di fissazione con distacco del carcinoma dallo stroma circostante (A), da crescita di tipo micropapillare (B) e da focolai peritumorali di carcinoma duttale in situ (C). Invasione vascolare di carcinoma duttale invasivo (D)
difficilemente diagnosticabile senza l’ausilio di analisi immunoistochimiche per evidenziare il
rivestimento endoteliale del vaso non riconoscibile con le colorazioni convenzionali (eosinaematossilina)
presenza di invasione vascolare era
inoltre significativamente associata a
ad altri fattori di rischio conosciuti dal
patologo al momento della valutazione del pezzo operatorio quali la
dimensione del tumore (> 2 cm), il
grado istologico (grado 2 e 3), la presenza di metastasi linfonodali e l’assenza di espressione di recettori estrogeni. I risultati di questo studio hanno
pertanto permesso di concludere che
l’invasione vascolare ha un valore prognostico per sopravvivenza globale e
sopravvivenza priva di malattia nel
gruppo di pazienti con carcinomi ad
alto rischio ma, da sola, non permette
il passaggio di una paziente da un
gruppo di basso rischio ad uno gruppo
di alto rischio. Si evince pertanto che al
di fuori di studi clinici con revisione
centralizzata dei vetrini istologici il
significato prognostico e quindi clinico
dell’invasione vascolare nel carcinoma
mammario per il momento va fortemente ridimensionato. Nuovi studi clinici dovranno necessariamente tenere
conto di potenziali fattori confondenti:
da una parte l’introduzione di tecniche
di immunoistochimica con marcatori
selettivi per endoteli dovrebbe aumentare la riproducibilità diagnostica; d’altra parte si dovrà meglio considerare
l’impatto prognostico della terapia
endocrina adiuvante che viene oggi
offerta alla maggior parte delle pazienti. Recentissimi lavori suggeriscono
infatti che questo tipo di trattamento
annulla l’effetto prognostico negativo
dell’invasione vascolare in pazienti
prive di metastasi linfonodali9.
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L. Mazzucchelli,
Istituto cantonale di patologia, Locarno
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