9.30 DEMELIA_relazione Wilson Cuneo

3° Giornate Gastro-epatologiche Cuneesi
Malattia di Wilson
Prof. Luigi Demelia
UNIVERSITA’ degli STUDI di CAGLIARI
Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche “M. Aresu”
Cattedra e UOC di Gastroenterologia
WD: brief history
• 1912: first described by K. Wilson in “Progressive
Lenticular Degeneration: a familial nervous disease
associated with cirrhosis of the liver”
• 1912-Kayser and Fleisher: copper corneal deposit and
pseudosclerosis
• 1985- M.Frydman: assignement of the the gene to
chromosome 13
• 1993: identification of WD gene, ATP7B
• Rare autosomal recessive
disorder of copper
metabolism
• WD gene :ATP7B on
chromosome 13, highly
expressed in liver, kidney
and placenta
• Clinical presentation
highly variable, progressive,
often undiagnosed and fatal
if not treated
Attività fisiologica del rame
Omeostasi del rame
Cox DW, Am J Hum Genet 1995 56:828,
Patogenesi WD
Compromissione del meccanismo di escrezione biliare del rame
con accumulo e danno d’organo
Meccanismo di tossicità del rame
• Agente pro-ossidante produce radicali liberi idrossido (ROS)
H2O2 + Cu +
Cu2+ + OH*+OH• Riduzione di agenti antiossidanti (glutatione e vitamina E)
• Danno ossidativo epatico e cerebrale
• Lipoperossidazione mitocondriale, alterazione acidi nucleici e
proteine
• Alterazione della fosforilazione ossidativa
Epidemiologia
• Incidenza nel mondo 1/50000-1/10000
• Incidenza in Sardegna 1/7000
• Frequenza portatori eterozigoti circa 1/90 individui
Questa frequenza è aumentata nelle popolazioni in cui la
consanguineità era una pratica comune
De Virgiliis S. 1997
MANIFESTAZIONI CLINICHE
MANIFESTAZIONI CLINICHE
EPATICHE:
•Epatomegalia asintomatica
•Splenomegalia isolata
•AT elevate
•Steatosi epatica
•Epatite acuta
•Cirrosi
•Insufficienza epatica fulminante
MANIFESTAZIONI CLINICHE
NEUROLOGICHE
•Disordini del movimento (tremori, movimenti
involontari)
•Disartria
•Distonia
•Paralisi pseudobulbare
•Epilessia
•Emicrania
PSICHIATRICHE
•Depressione
•Nevrosi
•Alterazioni della personalità
•Psicosi
Brain imaging in Wilson disease
Hyperintensity on T2 MR imaging in the region of the basal
ganglia with cortical and/or subcortical atrophy
Cerebral SPECT
99mTc-ECD brain SPECT:
hypoperfusion of left caudate head
MANIFESTAZIONI CLINICHE
RENALI
•Nefrolitiasi
•Sindrome di Fanconi
•Acidosi tubulare renale
•Nefrocalcinosi
•Microematuria
•Proteinuria
OSSEE
•Osteoporosi
•Artrite
CARDIACHE
•Cardiomiopatie
•Aritmie
MANIFESTAZIONI CLINICHE
OCULARI
•Cataratta (a girasole)
•Anello di Kaiser-Fleisher
EMATOLOGICHE:
Anemia emolitica Coombs negativa con trombocitopenia
ENDOCRINOLOGICHE
•Ipoparatiroidismo
•Infertilità
•Irregolarità mestruali
•Amenorrea
Variabilità genotipo - fenotipo
VARIABILITA’ ETA’ D’ ESORDIO
EARLY ONSET
LATE ONSET > 35aa
“LATE DIAGNOSIS”
FATTORI GENETICI
FATTORI AMBIENTALI
VARIABILITA’ CLINICA
FATTORI DIETETICI
interessamento epatico
interessamento neuro-psichiatrico
misto
FATTORI GENETICI
• Tipo di mutazione (delezioni frameshift e
nonsense)
• Doppia eterozigosi
• Mutazioni di geni modificatori:
–
–
–
–
MURR1
ATOX1
Apolipoproteina E
PRNP
ETA’
APLOTIPO
ESORDIO
N° 1
F.
32
18-18-10/ 12-04-12
neurologico
N° 2
M.
30
18-18-10/ 12-04-12
asintomatico
N° 3
F.
36
18-18-10/ 12-04-12
asintomatico
N° 1
M.
19
12-04-12
Cirrosi
N° 2
M.
14
12-04-12
asintomatico
N° 3
F.
17
12-04-12
asintomatico
N° 1
M.
21
12-04-12-10/ 10-18-06-10
epatite cronica
N° 2
F.
32
12-04-12-10/ 10-18-06-10
asintomatico
N° 3
F.
24
12-04-12-10/ 10-18-06-10
asintomatico
N° 4
M.
11
12-04-12-10/ 10-18-06-10
asintomatico
N° 1
F.
12
12-06-12-10/04-18-10-10
N° 2
M.
21
12-06-12-10/04-18-10-10
asintomatico
N° 3
F.
24
12-06-12-10/04-18-10-10
asintomatico
neuro-psichiatrico
Diagnosis of WD
MAJOR
CLINICAL
FEATURES
Liver disease
Biochemical tests
Ceruloplasmin < 20 mg/dL
Total serum copper < 70 µg /dL
Free serum copper >25 µg/dL
Urinary Cu /24 h > 100 µg / 24h
Neurologic
disease
BIOPSY
Kayser-Fleischer
ring
Liver copper
content
> 250 µg /g dw
Hepatic tissue copper content
M ± D.S. 590,93 ±430,83 µg/g.t.s.
Dosaggio Cu con doppio prelievo
Demelia et al. Hepatology. 2001 Oct; 34(4):1-758
CUT – OFF DIAGNOSTICO CUPRURIA POST-CARICO
Algoritmo diagnostico
I° LIVELLO
ESAME CLINICO EPATICO E/O NEUROLOGICO
TESTS BIOCHIMICI EPATICI
CERULOPLASMINA-ANELLO K.F.
IIa LIVELLO
CUPRURIA/24h -ISTOLOGIA-ISTOCHIMICA
CU TISS. I° PRELIEVO
DIAGNOSTICA PER IMMAGIN
IIb LIVELLO
CUPRURIA POST PENICILLAMINA
CU TISS. II° PRELIEVO
III° LIVELLO
MICROSCOPIA ELETTRONICA
CLEARANCE CU MARCATO
GENETICA MOLECOLARE
analisi aplotipi per screening familiari
analisi mutazioni in popolazioni selezionate
Screening WD
•
•
•
•
•
•
•
Parenti di I° grado di WD
Malattia epatica non spiegata
Sintomi neurologici e/o psichiatrici
Epatite acuta fulminante ( eventuale emolisi)
Istologia od istochimica compatibile
Anello di Kayser-Fleischer
RMN cerebrali sospette
Terapia
RESTRIZIONE DIETETICA:
Funghi, cioccolato, frutta secca, crostacei
TERAPIA MEDICA
•
•
•
•
•
PENICILLAMINA (agente chelante)
TRIETILENTETRAMINA (agente chelante)
SOLFATO DI Zn (blocca uptake intestinale)
ACETATO DI Zn (blocca uptake intestinale)
TETRATIOMOLIBDATO (agente chelante)
Diagnosis established
Patient classification for initial therapy
Hepatic
Presymptomatic
Zinc
Penicillamine
Trientine
Transaminase
elevations only
Zinc
Penicillamine
Trientine
Liver failure
Mild or moderate
Penicillamine±Zinc
Trientine±Zinc
GJ Brewer,FK Askari, 2005, modified
Neurologic/Psychiatric
Zinc
Trientine+Zinc
Penicillamine+Zinc
Tetratiomolibdate+Zn
Severe
Transplant
Cuprurie 24h nel corso del follow up
µg/24 ore
*
*
*
anno
*P<0.0001
MONITORAGGIO ISTOLOGICO
51%
19%
30%
Metabolismo rame pre - post trapianto