Alti volumi e sopravvivenza in HDF

Riccione 1 Aprile 2014
2 sessione-DIALISI: dalla teoria alla pratica
Alti volumi e sopravvivenza in HDF
Dr. Ezio Movilli
Cattedra e Divisione di Nefrologia
Università e Spedali Civili Brescia
• Maggiori clearances per urea, fosfati, creatinina e β2microglobulina.
• Ridotta Infiammazione.
• Miglior conservazione dello stato della Vitamina D.
• Maggior Stabilità Emodinamica.
• Miglior Stato Nutrizionale.
• Maggior Controllo dell’Anemia ?
• Ridotta ospedalizzazione.
Principali critiche a questi studi:
Osservazionali
Non prospettici
Non randomizzati
Target surrogati di possibile miglior sopravvivenza
Ma
Sopravvivenza non valutata
Many Studies Examined Impact of HDF on Patient Survival
Author, Year
HDF vs Comparator
Type of study
β2-M
Survival
HDF vs LFHD
RCT
=
Bosch JP et al, 2006
HDF vs LFHD vs
HFHD
Historical prospective
cohort
?
45%
Canaud B et al 2006
HDF+/- vs LFHD vs
HFHD
Historical prospective
cohort
?
35%
HDF vs LFHD vs
HFHD
Historical prospective
cohort
?
36%
Schiffl H et al, 2007
HDF vs HFHD
+ UPD
RCT
=
Vinhas J et al, 2007
HDF vs HFHD
Prospective controlled
study
?
50%
Panichi V et al. 2008
HDF+/- vs LFHD
Prospective controlled
study
15%
Santoro A et al, 2008
HF vs HFHD
RCT
18%
Tiranathanagul K 2009
HDF vs HFHD
Prospective controlled
study
=
Vilar E et al, 2009
HDF vs HFHD
Historical prospective
cohort
34%
HDF/HF vs HD vs
LFHD
Prospective randomized
controlled study
?
=
Grooteman M et al, 2012
HDF vs LFHD
Prospective randomized
controlled study
Large volume is
beneficial
Ok et al, 2012
HDF vs HFHD
Prospective randomized
controlled study
?
Large volume is
beneficial
Wizemann V et al, 2000
Jirka et al, 2006
Locatelli F et al, 2010
=*
=*
Relative risk of mortality was significantly reduced in
high volume HDF-treated patients
Patients
Results
Prospective, observational
study
2164 patients were
randomly selected &
classified into 4 groups
relative risk
Study
1,2
1
1,03
7%
0,93
1
35%
0,8
0,65
0,6
0,4
Ref
p=
0.83
p=
0.68
p=
0.01
0,2
0
High-efficiency HDF patients
had a signi-ficant lower
mortality risk than those
receiving low-flux HD
Low-flux
HD
High-flux
HD
Lowefficiency
HDF
Highefficiency
HDF
Replacement Fluid:
5 – 14.9
15 – 24.9 L
Risk reduction: 35%
Large Fluid Exchange
volumes essential
Canaud B et al. Kidney Int 2006; 69: 2087-2093
Recent Randomized Clinical Trials in Europe
evaluating potential clinical benefits of HDF vs HD
Dutch Trial
Turkish Trial
Catalonian Trial
Open label RCT
Open label RCT
Open label RCT
LF-HD vs HDF
HF-HD vs HDF
HF-HD vs HDF
358/356
220/228
450/456
Published
Published
Published
CONTRAST Study
Turkish HDF Study
ESHOL Study
Online-HDF with high substitution volumes
may reduce mortality
(Dutch trial)
CONTRAST: prospective, randomised study
Online-HDF compared with low-flux HD.
Investigation of overall mortality.
714 patients enrolled, minimum follow-up: 1 year.
No significant difference of overall mortality.
BUT: subgroup analysis of patients with substitution volume of over
20 litres/treatment suggests
significantly lower mortality risk (-34%) than patients
with lower substitution volumes (HR 0.66; p = 0.03).
Grootemann MPC et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1087-1096
Online-HDF with high substitution volumes
may reduce mortality
(Turkish Trial)
TURKISH HDF study: prospective, randomised study
Online-HDF compared with high-flux HD
782 patients, follow-up: 24 months
Primary Outcomes: Morbidity and mortality.
No significant significant difference in mortality
(p = 0.28)
BUT: subgroup analysis in HDF patients with substitution
volume of > 17.4 suggests significantly better cardiovascular
and overall survival rate than patients with lower substitution
volume.
Ok E, et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28:192-202
Published in:
(J Am Soc Nephrol 24: 487–497, 2013)
2011 JASN Impact Factor 9.663
The ESHOL Study: Objectives
• Primary objective was to assess the effect of post-dilution OL-HDF
compared with hemodialysis, either low-flux or high-flux, on allcause mortality.
- Primary outcome variable:
time to occurrence of death from any cause
• Key secondary outcomes:
- Cardiovascular mortality
- All-cause hospitalization
- Dialysis dose (Kt/V and urea reduction ratio)
- Blood pressure control,
- Intradialysis tolerance (symptomatic hypotension episodes)
- Nutrition (dry body weight, normalized protein catabolic rate,
albumin)
- Anemia control
- Phosphate
- ß2-microglobulin serum levels.
Lo Studio Catalano
Disegno dello Studio: randomizzato, prospettico, aperto. Periodo di reclutamento:
16 mesi. Follow-up per ciascun paziente: 3 anni
Pazienti:
tutti i pazienti in HD standard dei centri della Catalogna, in
trattamento da almeno tre mesi con ritmo trisettimanale
Criteri di esclusione: patologia autoimmune attiva, cirrosi epatica,
neoplasia maligna, terapia immunosoppressiva, sottodialisi
(Kt/V<1,3), dialisi ago singolo, catetere temporaneo non-tunnellizzato
Trattamenti:
- Braccio HD: HD standard con filtri low-flux o high-flux
- Braccio HDF: HDF online in postdiluizione con infusione
non inferiore a 18 litri per seduta.
Sono stati utilizzati filtri e monitors FME e Gambro
ESHOL Study Treatment Procedures
• Synthetic high-flux dialyzers were used for OL-HDF (FX60:
59.7% & FX80: 8.6% [Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany];
Polyflux 170H: 7.9%, Polyflux 210H: 10.3%, and Arylane H9: 1.5%
[Gambro AB, Stockholm, Sweden]; or other dialyzers: 12.5%).
• Patients randomized to hemodialysis were treated with
synthetic high-flux (FX60: 58.7%, FX80: 8.4%, Polyflux 170H: 10.4%,
Polyflux 210H: 5.5%, Arylane H9: 0.9% and other dialyzers: 12.5%) or
low-flux dialyzers (8.1%).
• Both OL-HDF & hemodialysis were performed with
ultrapure dialysis fluids, defined as < 0.1 CFU/ml and < 0.03
EU/ml.
• The length of dialysis sessions in each treatment modality
was not modified.
Lo Studio Catalano
939 pz sono stati valutati per l’arruolamento
906 pz sono stati randomizzati
450 pz sono stati sottoposti a HD
164 hanno interrotto lo
studio
• 79 trapianto di rene
• 25 cambio di centro
dialisi
• 20 cambiamenti
organizzativi
•12 ritiro del consenso
• 8 catetere temporaneo
• 8 cambio di
trattamento
• 12 per altre ragioni
286 pz hanno raggiunto l’outcome primario
o hanno completato lo studio in 36 mesi
33 sono stati esclusi
• 18 non rispondevano ai
criteri
d’inclusione
• 5 hanno rifiutato di
partecipare
• 10 sono stati esclusi per
altre ragioni
456 pz sono stati sottoposti a OnlineHDF
191 hanno interrotto lo
studio
• 101 trapianto di rene
• 33 cambio di centro dialisi
• 13 cambiamenti
organizzativi
•15 ritiro del consenso
• 11 catetere temporaneo
• 7 cambio di trattamento
• 11 per altre ragioni
265 pz hanno raggiunto l’outcome primario
o hanno completato lo studio in 36 mesi
Lo Studio Catalano
92% in High-Flux HD
ESHOL Study Primary Outcome: Mortality
Mortalità -30%!
Lo Studio Catalano
Mortalità cardiovascolare
-33%
Stroke
-55%
Mortalità per infezioni
-55%
Incidenza di episodi ipotensivi
-28%
Ospedalizzazione per ogni causa
-22%
“OL-HDF migliore” per:
- mortalità in analisi uni- e
multivariata
- pazienti più anziani
- pazienti con maggiori
comorbidità
Summary
• The results of the ESHOL trial indicate that
high-efficiency post-dilution OL-HDF reduces
all-cause mortality versus conventional
hemodialysis in prevalent patients.
• Furthermore, the main causes of mortality,
cardiovascular and infectious diseases, were
significantly reduced by OL-HDF.
• In view of these results, OL-HDFmay become
the first-line option in hemodialysis patients.
Tavola Sinottica
Studio
DOPPS
2005 (Oss.)
CONTRAST
2012
TURKISH
2012
ESHOL
2013
Pazienti
2165
714
782
906
Follow-up
3 anni
3 anni (0,4-6,6
anni)
2 anni
3 anni
Volumi
infusione medi
> 15 L
20,7 L
17,4 L
23,7 L
Riduz.
mortalità
35%
No
No
30%
HDF > 21,95 l
riduzione
mortalità 34%
HDF > 17,4 l
(Media 18,1)
riduzione
mortalità 46%
Mortalità
correla con >
volume di
infusione;
non correla
con > BMI e
BSA
Post-hoc
Miglior sopravvivenza
Dov’è la differenza?
Il volume convettivo da solo rende ragione del
trend migliorativo sulla mortalità
post hoc analysis
Seminars in Dialysis 2014;27:119-127
All-cause mortality
RR: 0.84;
95%CI: 0.73-0.96
Cardiovascular mortality
RR: 0.73;
95%CI: 0.57-0.92
Mostovaya IM et al. Seminars in Dialysis 2014;27:119-127
Perché incrementare i volumi
di infusione?
Middle molecules removal is better in On-line-HDF vs LF HD vs HF HD
Maduell F et al. Am J Kidney Dis 2002; 40: 582-589
Vol 17, n. 2 : 546-555, 2006
Mean predialysis
serum β2-m levels
over the follow-up
period correlated
significantly with
mortality
n = 1813
P < 0.001
I livelli pre dialitici di B2M si associano ad un aumento della mortalità anche dopo
aggiustamento per la clearance renale residua, suggerendo che la B2M possa essere
utilizzata come marker delle tossine di medio peso molecolare in grado di contribuire
alla elevata morbidità e mortalità dei pazienti in dialisi
β2-m Clearance correlates with Substitution Volume
β2-m Clearance (ml/min)
180
160
P = 0.000
140
P = 0.000
120
P = 0.005
100
P = 0.004
Mean ± SEM
80
60
40
0
20
40
60
80
100
120
HDF (ml/min)
Lornoy at al. Nephrol Dial Transplant (2000) 15 (Suppl 1): 49-54
∆ of β2-m plasma concentrations correlates with
Substitution Volume
-1
%
-11
delta b2m
p < 0.0001
-21
-31
-41
-51
-61
19
21
23
25
Vol. conv. Tot. (L)
Movilli E. at al. SIN 2013
27
Il raggiungimento di volumi elevati in HDF è un nuovo target
di adeguatezza dialitica.
Condizioni del Paziente
Condizioni operazionali
Emodiafiltro
Accesso vascolare
Condizioni emoreologiche
Effettivo
Blood
Flow
Performance
della macchina HDF
Elevata
Dose
Convettiva
Durata
delle sessioni
Prescrizione e Treatment delivery : Nephrologo & Infermiere
Canaud B & Bowry SK: Emerging Clinical Evidence on Online Hemodiafiltration: Does Volume of Ultrafiltration Matter? Blood Purif. 2013
Come possiamo incrementare
i volumi di scambio?
Lo Studio Catalano
Interazione tra flusso ematico, Frazione di Filtrazione e
Volume di UF in HDF
Penne el, et al. NDT 2009;24:3579-3581
Come possiamo incrementare i volumi di scambio?
Durata trattamento
4 hrs x 3 settimana (minimo)
Emofiltro ad alta efficienza
Alte superfici 1.8 – 2.1 m2
Liquido di dialisi ultrapuro
Flusso dialisato (500 - 600 ml/min)
Alti flussi ematici (Qb
eff :
350 - 400 ml/min)
Alti volumi di sostituzione, alta convezione
Modalità di sostituzione flessibili
Post-dilution (Qsub : 100 ml/min, 24 l / sessione)
Pre-dilution (Qsub : 200 ml/min, 48 l / sessione)
Mixed (Qsub: 160-120ml/min, 35-40 l/sessione)
E’ tutto risolto?
Barriere ad un uso più esteso
• Problemi di sicurezza con grandi volumi di
liquidi di sostituzione preparati on-line
• Problemi regolatori sulla preparazione di
liquidi on-line (pesanti e costosi)
• Ristrettezze economiche
• Mancanza di convincente costo-efficacia
• Definizione della adeguata quantità di
volume di sostituzione
Il problema della sicurezza
La sicurezza clinica è confermata sulla base
di una pratica clinica routinaria e di larga scala
Penne EL et al. Kidney Int 2009; 76: 665-672
Ultrapurity of dialysis fluid is confirmed in
85 to 98% of samples
Ultrapurity of infusate is confirmed in
99to 100% of samples
Acqua e liquido di dialisi devono tendere allo
stesso grado di purezza microbilogica
Inoltre
È importante ricordare che la dialisi High-flux
è da considerarsi una forma di low-dose HDF
(per la presenza di retrofiltrazione interna).
Per cui
la qualità del liquido di dialisi utilizzata deve
essere pari a quella utilizzata per la HDF
Il problema dei costi
HDF 3% più costosa della HD standard.
La differenza è dovuta al maggior prezzo dei filtri
e alle più frequenti analisi della qualità del
dialisato/infusato
(dati basati sui prezzi in vigore nel 2009 in Olanda)
Possono migliori performances dialitiche portare a
migliori outcome clinici?
dialisato
ultrapuro
membrane
sintetiche alto flusso
maggiore rimozione
piccoli soluti
medie molecole
mediatori di flogosi
Biocompatibilità
Stimolazione
Citokine, CRP
Ridotta
infiammazione
elevati
volumi di scambio
Possibile migliore
sopravvivenza
se applicata
Ol-HDF (>23L)
rischio CV
iper P
stato
nutrizionale
Grazie per l’attenzione
Laghi di Ercavallo: Ponte di Legno, Brescia