farmacocinetica 2

FARMACOCINETICA 2
Farmacologia generale
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ELIMINAZIONE DEI FARMACI
L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione
del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.
Le principali vie di escrezione sono:
LA VIA RENALE
LA VIA EPATICA
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ELIMINAZIONE RENALE
riassorbimento passivo
secrezione
attiva
filtrazione
glomerulare
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Eliminazione renale: filtrazione glomerulare
Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene
filtrato a livello glomerulare.
I capillari glomerulari sono caratterizzati da
permeabilità particolarmente elevata.
una
Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze
con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton.
Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.
I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare
vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare.
La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche
NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.
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2
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Due meccanismi di trasporto sono responsabili della
secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a
livello tubulare.
I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli
ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati
nel tubulo prossimale.
La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE
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Eliminazione renale: secrezione tubulare
Sistema di trasporto degli anioni
Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della
escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con
glicina, solfato e acido glucuronico
Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la penicillina
e le ciclosporine, i diuretici.
Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabili
è possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per
questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di un
farmaco e prolungarne la permanenza nell’organismo.
Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per la
secrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola
diminuisce l’escrezione della penicillina
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3
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Sistema di trasporto dei cationi
Questo sistema saturabile
permette
l’escrezione
neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina,
istamina, serotonina) e loro metaboliti.
di
I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare
un gruppo aminico carico positivamente al pH fisiologico.
Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e
i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli
analgesici
oppiacei come la morfina.
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Eliminazione renale: riassorbimento passivo
I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al
riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.
I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello
dei tubuli renali e tornano in circolo.
Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base
debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano,
alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione
di alcuni farmaci.
L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando
bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi come
il fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione dei
farmaci basici come l’amfetamina.
L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazione
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dei farmaci basici.
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Escrezione epatica
Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:
metabolismo ed escrezione
Per la particolare struttura
del circolo epatico i farmaci
entrano facilmente nello spazio
di Disse e da qui vengono
trasportati nell’epatocita dove
vengono metabolizzati.
Alcuni metaboliti sono escreti
attivamente nella bile
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Escrezione epatica
L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata
principalmente da due caratteristiche fisiche:
la polarità e il peso molecolare
La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione
Solo composti con peso molecolare > 300-500 vengono
escreti nella bile
Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di
trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e
sostanze neutre.
L’escrezione biliare ha particolare importanza per i
farmaci somministrati per via orale (effetto di primo
passaggio o eliminazione presistemica).
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Il circolo entero-epatico
I farmaci escreti nella bile possono essere riassorbiti
nell’intestino.
Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati
con l’acido glucuronico.
Questi coniugati vengono scissi dalla β-glucuronidasi intestinale
e il farmaco libero viene riassorbito.
In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epatico
che può mantenere il composto nell’organismo finchè esso non
viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.
Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare
la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi
biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.
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CLEARANCE
La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine
Nell’unità di tempo viene eliminata una frazione
costante (Ke) della quantità di farmaco presente
nell’organismo.
Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il
volume di sangue virtualmente ripulito nell’unità
di tempo dai processi di eliminazione.
La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata
nell’unità di tempo (Ke) e il VD
Cl =Ke x VD
Per ogni farmaco la clearance ha un valore costante
indipendente dalla concentrazione plasmatica
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Fattori che influenzano la clearance renale
I fattori che influenzano i valori di clearance renale
di un farmaco sono numerosi.
Favoriscono l’eliminazione renale:
* Assenza di legame alle proteine plasmatiche
* Elevata idrofilia
* Grado di ionizzazione
* Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare
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EMIVITA DEI FARMACI
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) il
tempo necessario perché la concentrazione del farmaco
nel plasma si dimezzi.
Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di
eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del
farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di
eliminazione.
I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i
farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente
Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita
che può variare da pochi minuti ad una settimana
I farmaci che hanno un VD elevato hanno emivita lunga in
quanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente
rimpiazzato da quello accumulato nei tessuti di deposito. 14
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EMIVITA DEI FARMACI
Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione
portano ad un aumento dell’emivita dei farmaci
e quindi
ad un prolungamento dei loro effetti.
Difetti nei processi di eliminazione determinano
un
aumento dell’emivita
e
della
concentrazione
plasmatica massima conseguente alla somministrazione
di una dose di farmaco.
Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni
del dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per i
quali la finestra terapeutica è ristretta.
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METABOLISMO DEI FARMACI
Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti
dell’organismo i farmaci devono
possedere
caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse
da quelle che ne favoriscono l’eliminazione.
La lipofilia e l’assenza di cariche elettriche
facilitano l’assorbimento, ma sono caratteristiche
sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita
se la sostanza possiede caratteristiche idrofile.
E’ quindi necessario che l’organismo provveda
alla trasformazione delle
molecole lipofile in
idrofile modificandone la struttura.
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8
METABOLISMO DEI FARMACI
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METABOLISMO DEI FARMACI
Il processo di biotrasformazione delle sostanze e
in particolare dei farmaci è detto metabolismo dei
farmaci.
Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all’interno
dell’organismo, le sostanze estranee in composti più
polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione
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OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN
METABOLITA
B
A
C
D
E
F
G
H
I
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OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN
METABOLITA: L’ESEMPIO DELL’ACIDO ACETILSALICILICO
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METABOLISMO DEI FARMACI
La biotrasformazione di un farmaco può portare alla
formazione di:
metaboliti inattivi
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale
a quello del composto d’origine
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diverso
da quello del composto di origine
metaboliti tossici
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Metaboliti attivi dotati di spettro
farmacologico uguale a quello del composto
d’origine: l’esempio del diazepam
La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metaboliti
dotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAM
e NORDIAZEPAM.
L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam
L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del
diazepam.
La durata d’azione del diazepam dipende quindi da quale
dei due composti viene generato dal corredo di enzimi
del paziente
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Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo
Il paracetamolo è un farmaco antiinfiammatorio che
viene biotrasformato in un metabolita tossico,
il parabenzochinone.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi
terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con
il glutatione ed eliminato.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo
elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato
tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine
degli epatociti e causa epatotossicità
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PROFARMACI
Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per sé
attivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione.
In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome
di bioattivazioni e il farmaco viene definito profarmaco.
Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica dipende
dalle capacità metaboliche dell’individuo
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DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE?
Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità
di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede
principale del metabolismo.
Anche altri tessuti come POLMONI, INTESTINO e
RENE hanno una attività metabolizzante significativa.
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REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE
Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi
ASSORBIMENTO
METABOLISMO
Fase I
Farmaco
Metabolita
ELIMINAZIONE
Fase II
Coniugato
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REAZIONI DI FASE I
Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE
hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella
molecola gruppi funzionali come –OH, -NH2, -COOH.
Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi,
idrossilazione.
Le reazioni di fase I avvengono ad opera di una famiglia
di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzati
nei microsomi epatici.
Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica di
trasporto di elettroni che ha come terminale il citocromo
P450.
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REAZIONI DI FASE II
Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sono
reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali
un composto esogeno o un metabolita derivato dalle
reazioni di fase I si lega in modo covalente con una
molecola endogena.
In generale i coniugati sono molecole polari facilmente
eliminabili.
Le più importanti reazioni di coniugazione sono:
Glucuronazione o coniugazione con l’acido glucuronico
Acetilazione o coniugazione con l’acetato
Coniugazione con il glutatione
Coniugazione con la glicina
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EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti
dall’intestino tenue e subito trasportati attraverso il
sistema portale al fegato dove subiscono una notevole
metabolizzazione.
L’effetto di primo passaggio può
limitare così notevolmente la
biodisponibilità di un farmaco
somministrato per via orale da
costringere ad impiegare altre
vie di somministrazione.
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IL METABOLISMO DEI FARMACI DIPENDE DALL’ETA’
Durante l’arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzare
i farmaci. L’attività metabolizzante del fegato è molto bassa alla
nascita, cresce con l’età raggiungendo il massimo nell’adulto e
diminuisce nell’anziano.
ONTOGENESI DEL METABOLISMO EPATICO
CORRELAZIONE TRA METABOLISMO
DEL DIAZEPAM ED ETA’
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INFLUENZA DELLE PATOLOGIE EPATICHE SULLA
CAPACITA’ DI METABOLIZZARE I FARMACI
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LA DIETA PUO’ INFLUENZARE IL METABOLISMO
DEI FARMACI
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INDUZIONE FARMACO-METABOLICA
Una caratteristica degli enzimi epatici è
che la loro sintesi e attività possono
aumentare in seguito a somministrazione
ripetuta di sostanze come farmaci,
pesticidi, sostanze chimiche di origine
industriale e alimenti (etanolo).
L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione
del metabolismo e, normalmente, in una riduzione dell’azione
farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche
di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore.
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SOSTANZE INDUCENTI LA BIOTRASFORMAZIONE
DEI FARMACI
FARMACI
Fenobarbitale
Rifampicina
Sedativo/ipnotico
Antibiotico
INSETTICIDI
DDT, aldrin
Pesticidi
IDROCARBURI
POLICICLICI
Benzopirene
3-metilcolantrene
Prodotti della
combustione
ALCOL
Etanolo
Componente di bevande
IDROCARBURI
ALOGENATI
TCDD
Contaminante di erbicidi
ADDITIVI
ALIMENTARI
Idrossianisolo butilato Antiossidante
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