2. Neoplasie polmonari

2. Neoplasie polmonari
Coordinatori
Federico Cappuzzo (Livorno)
Andrea Lopes Pegna (Firenze)
Marco Lucchi (Pisana)
Comitato di redazione
Paolo BASTIANI (Firenze), CAMERINI Andrea (Viareggio), CECERE Fabiana Letizia
(Firenze), CORBETTA Lorenzo (Firenze), DE LUCA CARDILLO Clara (Firenze),
FALASCHI Fabio (Pisa), FERRARI Katia (Firenze), FONTANINI Gabriella (Pisa),
JAUS Massimo (Firenze), MASCALCHI Mario (Firenze), MAZZONI Francesca
(Firenze), MEONI Giulia (Firenze), ROSSI Marcello (Siena), SANTINI Paolo (Firenze),
SANTOMAGGIO Carmine (Firenze), SCALA Raffaele (Arezzo), SCOTTI Vieri (Firenze),
UGOLINI Dario (Firenze)
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura:
Cognome e Nome
Ente di Appartenenza
Cognome e Nome
Ente di Appartenenza
BASTIANI Paolo
AUSL 10 - FIRENZE
RIBECHINI Alessandro
AOU PISANA
BOSIO Manrico
AUSL 6 - LIVORNO
RIZZELLO Luigi
AUSL 6 - LIVORNO
CAMERINI ANDREA
AUSL 12 - VIAREGGIO
ROSSI Marcello
AOU SENESE
CECERE Fabiana Letizia
AOU CAREGGI
SANTOMAGGIO Carmine
AOU CAREGGI
CHELLA Antonio
AOU PISANA
SCALA Raffaele
AUSL 8 – AREZZO
CIRIGLIANO Giovanna
AUSL 2 - LUCCA
SCOTTI Vieri
AOU CAREGGI
CERULLO Carmine
AOU CAREGGI
STANFLIN Nirvana
AOU CAREGGI
COMIN Camilla
AOU CAREGGI
TIBALDI Carmelo
AUSL 6 - LIVORNO
CORBETTA Lorenzo
AOU CAREGGI
VASILE Enrico
DE LUCA CARDILLO Carla
AOU CAREGGI
VINCENTI Rigoletta
AOU PISANA
AUSL 6 - LIVORNO
DI TOMASSI Maurizio
AUSL 9 - GROSSETO
FABBRI Alessandro
AUSL 3 - PISTOIA
FALASCHI Fabio
AOU PISANA
FALOPPA Claudio
AUSL 5 - PISA
FERRARI Katia
AOU CAREGGI
FONTANINI GABRIELLA
AOU PISANA
GALLORINI FRANCO
AUSL 11 - EMPOLI
GONFIOTTI Alessandro
AOU CAREGGI
GROSSO Anna Maria
AOU CAREGGI
JAUS Massimo
AOU CAREGGI
LANDI Lorenza
AUSL 6 - LIVORNO
LIBERATORE Concetta
AUSL 7 - SIENA
MACCARI Uberto
AUSL 8 - AREZZO
MANNINI Fabio
AOU CAREGGI
MASCALCHI Mario
AOU CAREGGI
MAZZANTI Roberto
AOU CAREGGI
MAZZONI Francesca
AOU CAREGGI
MENCONI Gianfranco
AUSL 6 - LIVORNO
MEONI Giulia
AOU CAREGGI
MUSSI Alfredo
AOU PISANA
NOTARISTEFANO Tommaso
AOU CAREGGI
PENNUCCI Maria Cristina
AUSL 1 - MASSA E CARRARA
PERRI Francesco
AOU CAREGGI
PISTOLESI Massimo
AOU CAREGGI
POZZESSERE Daniele
AUSL 4 - PRATO
Neoplasie polmonari
Le raccomandazioni seguono gli algoritmi delle NCCN Guidelines con commenti e
modifiche adattate alla realtà della Regione Toscana
Parte I – NCCN Guidelines - Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2012(1)
Parte II - NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cancer Version 3.2012(2)
67
(1) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
(2) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf
Neoplasie polmonari
2.1. Introduzione
Il tumore polmonare rappresenta la prima causa di morte cancro correlata nei paesi
occidentali. L’incidenza varia largamente a seconda dell’area geografica considerata, mentre
almeno nei paesi sviluppati si è progressivamente annullata la differenza di incidenza legata al
sesso. In Italia si stimano circa 34.000 nuovi casi di tumore al polmone all’anno nelle persone
fino agli 80 anni di età; in media un uomo ogni tre e una donna ogni 4 ha la probabilità di
ammalarsi di tumore al polmone nel corso della vita media (0-74 anni). Gli ultimi dati ISTAT
riportano una mortalità complessiva di 27.500 individui all’anno, con un incremento dell’1,5%
nel numero dei decessi nel sesso femminile.
Il fumo di sigaretta costituisce il principale fattore di rischio e circa il 95% delle nuove
diagnosi è riconducibile al fumo inteso come durata dell’esposizione (anni) e numero di
sigarette fumate/die.
Dal punto di vista nosologico si considera a tutt’oggi valida la distinzione in carcinoma
polmonare a piccole cellule o microcitoma (Small Cell Lung Cancer, SCLC) e carcinoma
polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) che rende ragione
dell’80% di tutti i casi e di cui fanno parte 3 istotipi principali: adenocarcinoma, carcinoma
squamoso e carcinoma a grandi cellule.
La sopravvivenza a 5 anni, considerando tutti gli stadi, resta inferiore al 15% e a dispetto
di una maggiore accuratezza dei mezzi diagnostici la storia naturale della malattia rimane
immodificata: più dei due terzi dei pazienti si presenta alla diagnosi con una malattia in fase
localmente avanzata o metastatica e in quest’ultimo caso la mediana di sopravvivenza si
attesta intorno ai 10 mesi.
Negli ultimi dieci anni sono stati fatti notevoli progressi nella biologia dei tumori, inclusi quelli
al polmone. Questo ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, definiti a bersaglio molecolare,
che stanno contribuendo ad un significativo incremento della durata di vita dei pazienti. Con il
passare del tempo ci si sta rendendo conto che un’accurata selezione dei pazienti sulla base
delle caratteristiche biologiche della malattia è la premessa indispensabile per un adeguato
trattamento. In un prossimo futuro, un impegno sempre crescente nella ricerca di base
unitamente all’acquisizione di una buona pratica clinica permetterà di migliorare le prospettive
dei pazienti con tumore polmonare e in definitiva portare all’utilizzo corretto e razionale delle
risorse terapeutiche disponibili.
68
2.2. È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del
tumore del polmone con LDCT?
A seguito dei risultati ottenuti dal trial randomizzato controllato (RCT) NLST, per il quale
sono stai sottoposti a screening 53.534 soggetti suddivisi in due bracci con LDCT (Low Dose
CT) e rx torace, dopo tre round di screening, che hanno dimostrato una riduzione del 20%
della mortalità per cancro del polmone nel braccio sottoposto a LDCT rispetto a quello con
rx del torace è rinato interesse alla proposta di screening con LDCT anche per coloro fino
ad ora sono rimasti scettici sulla reale efficacia dello screening. Se questi risultati sembrano
dimostrare il beneficio dello screening per l’early detection del tumore del polmone con
LDCT, rimangono però ancora problemi non risolti e numerosi ostacoli che al momento non
consentono di implementare uno screening di popolazione.
Cercando di riassumere gli aspetti più importanti che ancora richiedono una risposta:
a ) va stabilito quali siano i soggetti a cui proporre lo screening. Le NCCN suggeriscono che
i soggetti a rischio che dovrebbero eseguire lo screening sono coloro che hanno età di
55-74 a., storia di fumo pari a ≥ 30 pack years, fumatori o ex fumatori ≤ 15 anni. Questo
gruppo di soggetti rappresenta però una sottoclasse ristretta rispetto a tutti coloro che
potrebbero trarre giovamento dallo screening;
b ) va stabilito il ruolo di biomarker molecolari per selezionare maggiormente i soggetti a
rischio a cui proporre lo screening;
c ) va stabilito ancora quanto possa pesare il problema dell’overdiagnosis, che ancora deve
essere stimata;
d ) rimangono tuttavia ancora da validare in maniera definitiva la frequenza e la durata dello
screening;
e ) va stabilito quale sia il protocollo di work-up diagnostico più appropriato per la gestione
non solo dei noduli non calcifici, ma soprattutto per i noduli semisolidi;
f ) va valutato il ruolo dell’approccio chirurgico (considerando anche quello delle resezioni
limitate) o non chirurgico per le forme di early cancer.
Va inoltre definito con precisione il rapporto costo/efficacia dello screening; tra i costi dello
screening, vanno ricordati:
a ) il peso del tasso di falsi positivi;
b ) il costo determinato dall’esposizione a raggi;
c ) va anche considerato il peso, anche se basso, determinato dalle possibili complicazioni
legate a indagini diagnostiche invasive.
Prima di implementare lo screening in ambito clinico, vanno infine considerati altri fattori
rappresentati da:
a ) la necessità di formare radiologi esperti nel settore che possano ridurre al minimo il tasso
di test falso positivi. La formazione dovrebbe essere a carico dei centri di screening che
hanno in questi anni acquisito esperienza nel settore con i loro studi RCT o one arm;
b ) per la gestione dello screening, soprattutto per quanto riguarda gli approfondimenti
diagnostici e la terapia, è necessario un approccio multidisciplinare di esperti con la
Neoplasie polmonari
partecipazione del chirurgo toracico (e non del chirurgo generale) per ottimizzare la
stadiazione e ridurre al minimo la morbilità;
c ) va valutata la sostenibilità dello screening da parte del servizio sanitario ed in particolare la
disponibilità di TC visto l’elevato numero di soggetti a rischio potenziale;
d ) va valutata ed attentamente considerata la possibilità di associare lo screening polmonare
ad una politica attiva di lotta al tabagismo, sia come strategia educazionale tesa alla
mancata iniziazione e rivolta principalmente alle nuove generazioni, sia come incentivazione
alla cessazione dal fumo presso i centri antifumo. Tale politica è sicuramente in grado di
modificare l’aspettativa di vita, ma in termini temporali assai più lunghi;
e ) lo screening va proposto ai soggetti a rischio appartenenti a tutti i ceti sociali.
Per l’American College of Chest Physicians e l’American Society of Clinical Oncology si
hanno già dati sufficienti per proporre linee guida. Su questa posizione si allineano le linee
guida NCCN. L’International Association for the Study of Lung Cancer raccomanda invece
ulteriori studi per valutare l’implementazione dello screening con LDCT e studiare gli attuali
aspetti di critica e di incertezza. Le principali società scientifiche non hanno quindi al momento
trovato un accordo in merito alla proposta di linee guida sullo screening. Pur consci dei risultati
ottenuti dal RCT dello studio NLST, le considerazioni su esposte pongono comunque ancora
notevoli dubbi e difficoltà per lo screening con LDCT che a nostro avviso devono essere
superate prima di proporlo su ampia scala a tutta la popolazione a rischio.
Al fine di impostare un programma razionale e sostenibile in Regione Toscana, anche per
evitare la possibile deriva “incontrollata” della domanda e dell’offerta, si può invece proporre
in questa fase un modello di screening su base volontaria in 2 o 3 centri regionali già provvisti
di esperienza specifica, modello potenzialmente replicabile nel tempo e nella distribuzione
geografica ed obbligatoriamente associato ad un programma di cessazione dal fumo. Questa
impostazione ha il vantaggio di essere sostenibile in termini di spesa e di associare i possibili
vantaggi “precoci” in termini di riduzione di mortalità potenzialmente derivati dallo screening
secondo i dati del NLST, a quelli più “tardivi” assicurati dalla riduzione di lunga durata del
tabagismo.
Lo scopo primario dello screening su base volontaria è appunto quello di offrire alla
popolazione toscana “a rischio” (fumatori, ex fumatori, lavoratori esposti), l’opportunità di
accedere, in maniera equa e basata su evidenze scientifiche, ad un percorso di prevenzione
primaria e secondaria del tumore polmonare che preveda il trattamento del tabagismo,
l’identificazione e la sospensione di altri fattori di rischio (esposizione lavorativa quando
possibile), e l’eventuale esecuzione e ripetizione del test di screening (LDCT). Gli scopi
secondari del progetto sono: il consolidamento e possibilmente l’incremento di uno specifico
expertise multidisciplinare nei centri che hanno già lavorato sullo screening polmonare; la
prosecuzione della ricerca su aspetti specifici dello screening polmonare, in particolare l’ausilio
fornito dalla valutazione dei biomarcatori e la stima del rapporto costo/beneficio nei fumatori
e nei soggetti esposti; la stesura di raccomandazioni regionali per lo screening per tumore
polmonare e l’avvio di una valutazione di HTA (Health Technology Assessment).
Si tratta in sostanza di creare un modello di screening polmonare basato sulla pregressa
esperienza di alcuni centri regionali, a basso impatto economico e potenzialmente replicabile
nel tempo e nello spazio, inserito nella lotta al tabagismo e potenzialmente in grado di
aumentare l’aspettativa di vita dei soggetti a rischio.
69
Neoplasie polmonari
2.2.1. Bibliografia
1. The National Lung Screening Trial Research Team. New England Journal Medicine.
2011;365:395-409
2. Bach B, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW et al. Benefits and Harms
of CT Screening for Lung Cancer. A Systematic Review. JAMA. 2012; 307(22): 24182429
3. Aberle DR, Henschke CI, McLoud TC and Boiselle PM. Expert Opinion. Barriers to CT
Screening for Lung Cancer. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 208
4. Wood DE. Maximizing the Benefit and Minimizing the Risks of Lung Cancer Screening. J
Thorac Imaging. 2012; 27(4): 211-212
5. Rosen MP, Corey J and Siewert B. Establishing a Computed Tomography Screening
Clinic. J Thorac Imaging. 2012; 27(4):220-223
6. Mascalchi M, Mazzoni LN, Faclhini M et al. Dose exposure in the ITALUNG trial of lung
cancer screening with low-dose CT. Brit J Rad. 2012;85:1134-1139
2.3. Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli
parzialmente solidi
2.3.1. Noduli non calcifici
Con il sempre più diffuso uso della TC, sempre più comune è diventata l’identificazione
di noduli polmonari. I risultati degli studi di screening con TC a basso dosaggio (LDCT)
sottolineano la capacità della TC nell’identificare neoplasie polmonari in stadio potenzialmente
curabile. Questi trial hanno comunque evidenziato che la maggior parte dei noduli inferiori
a 10 mm è rappresentato da lesioni benigne perfino nella popolazione a rischio elevato per
neoplasia polmonare.
La Fleischner Society (FS) definisce un nodulo polmonare solido una opacità rotondeggiante
o irregolare di attenuazione completa e omogenea del parenchima, più o meno ben definita, di
dimensione fino a 3 cm; i micronoduli sono rappresentati dai noduli < 3 mm. Solo la risoluzione
spaziale della TC può definire con esattezza i micronoduli.
Storicamente la gestione dei noduli si è focalizzata sul nodulo polmonare solitario, anche
se gli studi di screening hanno evidenziato che la presenza di nodularità multiple rappresenta
un frequente reperto. In quest’ultimo caso, in assenza di un conosciuto quadro infettivo o
infiammatorio, generalmente ci si focalizza sulla gestione del nodulo di maggior dimensione.
Va considerato che la misurazione del diametro del nodulo, se valutato nelle due
dimensioni, può subire delle variazioni intra e inter-osservatore; per questo una variazione
minima del diametro, specialmente se questa non supera 1.5 – 1.7 mm, può rappresentare
una falsa crescita del nodulo; a questo proposito va poi ricordato che l’incremento del 26%
del diametro di un nodulo sferico, corrisponde al raddoppiamento del suo volume. Per ridurre
il numero di incrementi considerati falsamente positivi le linee guida NCCN considerano solo
incrementi di diametro ≥ 2 mm per i noduli ≤ 15 mm (per i noduli > 15 mm è considerato
incremento un aumento del ≥ 15%, rispetto al diametro iniziale). Più affidabile è invece la
valutazione tridimensionale del nodulo che consente la misurazione del suo volume, anche se
permane, seppur ridotta, una variabilità intra e inter-osservatore.
Per questo motivo studi di screening più recenti (NELSON, UKLS) valutano l’accrescimento
volumetrico del nodulo e non quello bidimensionale. Può così essere valutato il tempo di
raddoppiamento volumetrico (VDT). Generalmente viene considerato in 400 giorni il VDT al
di sotto del quale si può sospettare una malignità del nodulo, anche se però si può superare
questo limite in una percentuale variabile di noduli maligni (5-27%).
Per la gestione dei noduli solidi vengono seguite le linee guida della FS che si differenziano
in base al rischio di neoplasia del soggetto che presenta il nodulo. Sono considerati i noduli
non calcifici dei soggetti con età ≥ 35 anni. La gestione dei noduli si basa essenzialmente su
TC di follow-up a intervalli variabili in considerazione del loro diametro medio: maggiore è il
diametro più stretti sono gli intervalli di follow-up. I noduli con dimensioni stabili dopo 2 anni
non richiedono ulteriori controlli.
Lo studio NELSON considera che per i noduli incidenti, cioè quelli compaiono annualmente
dopo il primo test di base, l’intervallo per la prima TC di follow-up debba essere più breve
rispetto a quello per i noduli del test di base (6-8 settimane rispetto a 3 mesi) perché se
maligni, questi noduli, potrebbero presentare un veloce tempo di accrescimento. Nella Tab. 1
viene illustrata la gestione dei noduli secondo le linee guida della FS.
Le linee guida FS non considerano un protocollo specifico nel caso in cui siano presenti
contemporaneamente più noduli (lo studio ELCAP esclude dal follow-up i soggetti che hanno
contemporaneamente > 6 noduli) col rischio quindi di sottoporre a numerose TC i soggetti
che continuano a presentare più noduli incidentali nei 2 anni di follow-up.
Sulla base del possibile lento accrescimento delle nodularità parzialmente solide (vedi
in seguito) non è possibile considerare benigni i noduli che non subiscono variazioni entro 2
anni come viene invece affermato dalle linee guida della FS. Per questo le linee guida NCCN,
a differenza delle linee guida FS che considerano solo i noduli solidi, considerano 3 anni il
termine del follow-up per i noduli solidi o parzialmente solidi.
Esiste comunque ancora incertezza sulla durata del follow-up; il protocollo dello studio
NELSON, che considera le variazioni volumetriche dei noduli, ritiene sufficiente un periodo di
12 mesi per seguire i noduli identificati al test di base.
Gli studi di screening hanno rafforzato l’idea che, quantunque alcune caratteristiche
morfologiche del nodulo (margini lisci o irregolari) possono essere indicativi di benignità o
malignità, esse non sono sufficientemente discriminatorie e non sono quindi egualmente utili
quanto le variazioni dimensionali per la gestione dei noduli. I noduli in connessione con la
pleura, le scissure o i vasi, come dimostrato anche dallo studio NELSON, rappresentano
generalmente noduli benigni essendo rappresentati da linfonodi intraparenchimali; per questo
lo studio UKLS li considera benigni, se di dimensioni < 8 mm e in vicinanza della pleura (<5
mm) o all’interno della scissura interlobulare.
70
La FDG-PET e la PET/TC hanno un ruolo ben preciso nella gestione dei noduli. La maggior
parte dei protocolli di gestione dei noduli prevedono la FDG-PET per i noduli di almeno
7-10 mm (bassa è infatti la sensibilità della PET per noduli < 7 mm). Se la PET/TC risulta
positiva è raccomandato l’accertamento bioptico con agobiopsia TC-guidata prima della
resezione chirurgica per ridurre il rischio di chirurgia per lesione benigna. La resa diagnostica
dell’agobiopsia tran toracica aumenta sensibilmente con l’assistenza del citopatologo in sede
che può rapidamente confermare l’adeguatezza del materiale bioptico (ROSE – Rapid On-Site
Evaluation).
2.3.2. Noduli parzialmente solidi
Sempre maggiore importanza viene data al riscontro di noduli parzialmente solidi (SSNs
Subsolide Nodules) che includono i noduli a vetro smerigliato puro (PGGNs Pure Ground-Glass
Nodules) e quelli a vetro smerigliato parzialmente solido (PSGGNs Part-Solid Ground-Glass
Nodules) in particolare per la stretta correlazione di questi noduli con lo spettro istologico delle
lesioni preinvasive all’adenocarcinoma invasivo. L’adenocarcinoma è diventato il tipo istologico
più frequente sia nei fumatori che nei non fumatori; negli studi di screening la percentuale di
adenocarcinoma arriva all’85% delle neoplasie riscontrate. Recentemente è stata introdotta la
nuova classificazione dell’adenocarcinoma polmonare (classificazione IASLC/ATS/ERS) che
distingue le lesioni preinvasive (Iperplasia Adenomatosa Atipica – AAH - e Adenocarcinoma in
Situ - AIS) da l’adenocarcinoma minimamente invasivo, l’adenocarcinoma invasivo e le varianti
di adenocarcinoma invasivo. Uno degli obiettivi di questa nuova classificazione è quello di
standardizzare la terminologia, eliminando l’uso di termini quali BAC (carcinoma a cellule
bronchiolo-alveolari) e adenocarcinoma di tipo misto.
I PGGNs sono definiti come aree nodulari focali di aumentata attenuazione polmonare
nel contesto delle quali sono visibili le strutture normali parenchimali come i vasi. I PSGGNs
contengono sia la componente a vetro smerigliato che la componente solida. I SSNs sono
stati riscontrati con una certa frequenza negli studi di screening (19% dei noduli riscontrati al
test di base).
Anche se in percentuale notevole (37% - 70%) rappresentano reperti radiologici transitori,
la loro persistenza, come dimostrato negli studi di screening, rappresenta una più elevata
probabilità di malignità rispetto ai noduli solidi (ad es. nello studio ELCAP il 34% dei SSNs
erano maligni e tra questi prevalevano i PSGGNs). Alcuni studi hanno suggerito che mentre la
forma sferica dei SSNs si associa più frequentemente a AAH, la presenza di broncogramma
aereo, dimensioni > 8 mm e margini lobulati sono elementi di malignità. Nella Tab. 2 è riportata
la correlazione tra gli aspetti TC e quelli anatomopatologici dell’adenocarcinoma; in particolare
viene illustrato il confronto tra la classificazione istologica dell’adenocarcinoma periferico di
Noguchi e la nuova classificazione IASLC/ATS/ERS. Generalmente l’AAH si presenta alla TC
come PGGNs di diametro <5 mm anche se può arrivare alle dimensioni di 1-2 cm. L’AIS
nella variante non-mucinosa tende a presentarsi come PGGNs di dimensioni >5 mm o come
Neoplasie polmonari
PSGGNs, mentre nella rara variante mucinosa si presenta come nodulo solido solitario. Il MIA
non-mucinoso si può presentare come PGGNs o PSGGNs con componente solida ≤5 mm; il
MIA mucinoso generalmente si presenta come nodulo solido. L’adenocarcinoma invasivo con
componente lepidica generalmente non si presenta come PGGNs ma come nodulo solido o
PSGGNs; in quest’ultimo caso maggiore è la componente di vetro smerigliato, migliore è la
prognosi, indipendentemente dalla dimensione massima del tumore.
Per questo dovrebbe essere sempre fatto un tentativo di misurare la componente a vetro
smerigliato rispetto a quella solida. I restanti sottotipi di adenocarcinoma invasivo si presentano
alla TC tipicamente come noduli solidi o prevalentemente solidi ed hanno una prognosi
peggiore rispetto agli adenocarcinomi con predominante componente lepidica, specialmente
nei sottotipi solidi e micro papillari. Rispetto all’adenocarcinoma invasivo che generalmente
si presenta come nodulo solitario, le lesioni preinvasive si presentano frequentemente come
lesioni multifocali che vanno interpretate più come localizzazioni tumorali sincrone primitive
(specialmente se PGGNs o PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50%) che come
metastasi intrapolmonari, cambiando così l’approccio terapeutico di queste lesioni. Questo
è il motivo per cui viene indicata la terapia chirurgica e non il trattamento chemioterapico.
La terapia chirurgica prospettata è quella di resezioni limitate (a cuneo - wedge-resection
o segmentectomia) in VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) rispetto alla lobectomia
tradizionale.
In soggetti con neoplasia in sede extrapolmonare, SSNs a livello polmonare devono essere
considerati preferibilmente più lesioni primitive polmonari che metastasi; dato che la crescita
dei SSNs è generalmente lenta. un loro rapido aumento dimensionale deve orientare a un
processo infettivo o infiammatorio più che a interessamento metastatico.
In considerazione del lento tasso di crescita delle lesioni preinvasive (VDT di AAH pari a
980 ± 470 giorni e di AIS 567 ± 168 giorni, rispetto ai 384 ± 212 giorni dell’adenocarcinoma
invasivo e ai 122 ± 68 giorni della ca. a cellule squamose) esiste incertezza se queste lesioni
vadano considerate o meno potenzialmente aggressive e se la loro identificazione negli studi di
screening rappresenti una sovradiagnosi. Al momento viene comunque consigliato di eseguire
un follow-up radiologico che non si può limitare ai soli due anni indicati per i noduli solidi non
calcifici, ma che può arrivare a 3-5 anni; questo in considerazione della possibilità di una loro
trasformazione a più tappe verso forme aggressive. Va anche sottolineato che alcuni studi
hanno documentato il fatto che durante il follow-up in certi casi le lesioni tumorali possono
addirittura diminuire di dimensione e variare con margini che appaiono meno spiculati.
Nella gestione dei SSNs la FDG-PET riduce la sua sensibilità, specialmente di fronte a
PGGNs. In questi casi non è stato trovato neppure un chiaro vantaggio della FDG-PET per la
stadiazione delle neoplasie polmonari per la scarsa probabilità delle PGGNs di presentarsi con
metastasi a distanza. I PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50% possono però
presentare metastasi linfonodali fino al 6% dei casi, ma in percentuale più bassa (1%) quando
il SUVmax è <1.5.
71
Neoplasie polmonari
Vengono proposte le seguenti linee guida di gestione dei SSNs ("Tabella 1. Gestione dei
noduli non calcifici" pag. 72)
1. PGGNs < 5mm
• Nel caso di forma PGGN < 5mm isolata si tratta facilmente di AAH che non richiede
ulteriori controlli TC
• Nel caso di forme multiple di PGGNs < 5mm si può eseguire un follow-up TC a 1
anno per i fumatori o ex fumatori che partecipano a uno studio di screening
2. PGGN solitario ≥ 5mm
Si consiglia una TC di follow-up a 3 mesi per valutare la persistenza della lesione; in
questo caso, se la lesione non si risolve, si consiglia un follow-up a lungo termine (3-5
anni) trattandosi probabilmente di AAH o AIS. Anche se una piccola percentuale di queste
lesioni è rappresentata da adenocarcinomi invasivi, si consiglia di non eseguire biopsie
delle lesioni in attesa di cambiamenti del loro aspetto documentato dalla TC. Si consiglia
lo studio TC ad alta definizione per meglio valutare le piccole variazioni dimensionali. La
resezione chirurgica deve essere presa in considerazione in caso di aumento dimensionale,
di aumento di densità o di sviluppo di componente solida all’interno dell’area a vetro
smerigliato. Per i PGGNs non è indicata la FDG-PET o FDG-PET/TC perché di scarsa
utilità se non addirittura ingannevole; una PET negativa non esclude la possibilità di un
adenocarcinoma invasivo, né può essere utile per la stadiazione in considerazione della
bassa probabilità del PGGN di sviluppare secondarietà linfonodali o a distanza
3. PSGGN solitario
Indipendentemente dalla dimensione del SSN, rappresentando con probabilità una
malignità invasiva, se invariato al follow-up a 3 mesi, richiede ulteriore valutazione. Se la
componente solida è ≥ 10mm può essere considerata una PET o meglio una PET/TC per
inquadramento del nodulo, per la stadiazione e valutazione della prognosi. Il ruolo della
biopsia transtoracica è limitato, per esempio, per i soggetti nei quali è controindicata la
biopsia chirurgica. Per i PSGGN con componenete solida ≥ 5mm persistente considerare
la possibilità chirurgica; se persiste la componente solida <5 mm è indicata la sorveglianza
annuale almeno per 3 anni.
4. SSNs multipli
Come per le lesioni singole è indicato un follow-up a 3 mesi per confermarne la
persistenza. Se sono presenti PGGNs multipli è consigliato un follow-up a lungo termine.
La resezione chirurgica dovrebbe essere considerata di fronte a una o più lesioni dominanti
che includono PSGGN o PGGN in incremento dimensionale. Anche in questo caso la
PET/TC va considerata per PSGGN specialmente con componente solida ≥ 10mm. Se
è indicata la resezione chirurgica per una o più lesioni dominanti, devono essere prese
in considerazione resezioni limitate con risparmio del parenchima polmonare rispetto
alla lobectomia standard, data la probabilità qualche SSNs rimanente possa evolvere
dimensionalmente e richiedere in futuro ulteriori resezioni Chirurgiche. Dopo la resezione
chirurgica è consigliato un follow-up di almeno 3-5 anni per escludere lo sviluppo di nuove
neoplasie potenzialmente invasive.
Noduli non calcifici.
Diametro (mm)
Volume mm3
Linee guida Fleishner Society 2005
Rischio Basso
Rischio Elevato
<4
<50
Nessun follow-up
TC a 12 mesi; se non
variazioni non ulteriore
follow-up
>4-6
50 – 500
TC a 12 mesi; se non
variazioni non ulteriore
follow-up
TC iniziale a 6-12 mesi;
se non variazioni a 18-24
mesi
>6-8
TC iniziale a 6-12 mesi;
se non variazioni a 1824 mesi
TC iniziale a 3-6 mesi; se
non variazioni a 9-12 e
24 mesi
>8
TC di follow-up a 3,
9 e 24 mesi, TC con
contrasto, PET e/o
biopsia
TC di follow-up a 3,
9 e 24 mesi, TC con
contrasto, PET e/o
biopsia
Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici
72
Tipo Noguchi
IASLC/ATS/ERS 2011
Reperto TC più comune
Sopravvivenza a 5 anni
Lesioni Preinvasive
Tipo A, BAC localizzato
Tipo B, BAC localizzato con collasso alveolare
AAH
PGGNs (94%)
AIS
100%
PGGNs PSGGNs
Adenocarcinoma minimamente invasivo
Tipo C, BAC localizzato con proliferazione
fibroblastica attiva
MIA
PGGNs (eterogeneo 71%)
PSGGNs
74.8% - 100%
Adenocarcinoma invasivo
Tipo D, Adenocarcinoma scarsamente differenziato
Tipo E, Adenocarcinoma Tubulare,
Tipo F, Adenocarcinoma papillare con evidenza di
crescita distruttiva e compressiva
Legenda
BAC AAH AIS PGGNs MIA PSGGNs Adenocarcinoma (non mucinoso) con crescita
lepidica predominante
PSGGNs (29%)
Nodulo Solido
Adenocarcinoma invasivo mucinoso
PSGGNs con predominante componente solida
Nodulo Solido Consolidazione
Adenocarcinoma invasivo classificato coi
predominanti sottotipi
PSGGNs con predominante componente solida
Nodulo Solido
50%
Tabella 2. Adenocarcinoma Correlazioni TC-Anatomopatologiche
bronchioloalveolar cell carcinoma
atypical adenomatous hyperplasia
adenocarcinoma in situ
“pure” ground-glass nodules (GGNs)
minimally invasive adenocarcinoma
Part-Solid Ground-Glass Nodules (noduli a vetro smerigliato puro)
73
• Algoritmo 15. Gestione dei noduli parzialmente solidi
< 5mm
PGNN
≥ 5mm
SSN
Nodulo
Parzialmente
solido
PSGGN
SSNs
Multipli
LDCT a
3 mesi
LDCT a
3 mesi
Neoplasie polmonari
Non è richiesto follow-up aggiunivo. LDCT
annuale se arruolato in programma di
screening o se GGN multipli < 5mm
Se stabile LDCT annuale per 3-5
anni
LDCT a 3 mesi
Se persistente considerare la resezione chirurgica. per PSGGN
>5mm.
Se persiste e componente solida <5 mm, allora sorveglianza
annuale con TC per un minimo di 3 anni. Se persistente e
componenete solida ≥5 mm, allora biopsia o resezione chirurgica.
Considerare PET/TC se componente solida ≥10 mm.
Se aumenta la dimensione o
sviluppa nuova componente solida
valutare la resezione chirurgica
Se persistente follow-up a lungo termine con LDCT. Considerare la resezione chirurgica di una o più lesioni
dominanti (PSGGN o PGGN in incremento dimensionale). Considerare la PET/TC per i PSGGN con componente
solida ≥ 10mm
Neoplasie polmonari
2.3.3. Bibliografia
1. Nair A, Baldwin DR, Field JK, Hansell DM and Devaraj A. Measurement Methods and
Algorithms for the Management of Solid Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 230239
2. Godoy CBM, Naidich DP. Overview and Strategic Management of Subsolid Pulmonary
Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 240-248
3. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M et al. Small Adenocarcinoma of the Lung. Histologic
Characteristic and Prognosis. Cancer 1995;75: 2844-2855
4. Travis DW et al. International Association for the Study of Lung
5. Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International
Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6(2): 244285
6. Fassina A, Corradin M, Zardo D, Cappellesso R et al. Role and accuracy of rapid on-site
evaluation of CT-guided fine needle aspiration cytology of lung nodules. Cytopathology
2011;22,306–12.
7. MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small pulmonary
nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology
2005;237(2):395–400 8. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon et al. Recommendations for the Management of
Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement from the Fleischner Society.
Radiology 112351; Published online October 15, 2012 9. Lung Cancer Screening NCCN Guidelines Version 1.2013 http://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf
2.4. Classificazione e stadiazione
Secondo la 7ª edizione AJCC (parametro T, conseguenza che ne derivano: T3 satellite,
T3> 7 cm, T3 invasivo e Ta per estensione).
Ottenuta la diagnosi cito-istologica occorre stabilire l’estensione intratoracica e pertanto
definire la stadiazione clinica del T, con l’intento primario di ottenere una resezione radicale
della neoplasia.
La stadiazione del carcinoma polmonare (clinica e patologica), secondo il sistema TNM
é oggi il mezzo universalmente accettato per una corretta stima sulla prognosi, il trattamento
e la valutazione dei risultati, ed in uso routinario per tutti i nuovi casi diagnosticati dopo il 1°
Gennaio 2010.
Tale sistema classificativo consente una descrizione anatomica della neoplasia in base alla
valutazione di tre parametri quali l’estensione del tumore primario (fattore T), del coinvolgimento
linfonodale (fattore N) e delle metastasi a distanza (fattore M).
Il TNM è stato recentemente aggiornato con un importante lavoro dell’International
Association for the Study o Lung Cancer (IASLC) pubblicato da Peter Goldstraw nel luglio
2009 e riguarda la classificazione di tutte le neoplasie polmonari: NSCLC, SCLC e Carcinoidi.
Infatti, i dati del periodo di osservazione dal 1999 a 2007 (Dati SEER) la sopravvivenza
globale a 5 aa nei pazienti affetti da il cancro del polmone era solo del 15.6%.
Da qui, la necessità di individuare indicatori che migliorino l’aspettativa di vita di questi
pazienti.
Dalla revisione della letteratura, per quanto riguarda il parametro T: la dimensione, la
presenza di noduli satelliti nello stesso lobo o in lobo differente ipsilaterale, e la disseminazione
pleurica (versamento pleurico maligno e noduli pleurici metastatici) sono considerati fattori
prognostici rilevanti.
Per la dimensione si identificano 5 sottogruppi che influenzano la prognosi (sopravvivenza
a 5 aa in %):
• pT1≤2 cm 77%
• pT1≥2 cm ma ≤ 3 cm 71%
• pT2> 3 cm ma ≤ 5 cm 58%
• pT2 > 5 cm ma ≤ 7 cm 49%
• pT2> 7 cm 35%.
Queste percentuali di sopravvivenza appaiono indipendenti dal tipo di resezione ed
impegno linfonodale. La stessa valutazione mediante TNM clinico (c) di T1 < 2 cm verso T1>
a 2 cm ma < 3 cm non evidenziava differenze significative in sopravvivenza.
Sono stati inoltre comparati separatamente i T2 > 7 cm con i T3. In questi due sottogruppi
di pz la sopravvivenza a 5 aa (clinical e pathological) era simile ad eccezione dei pz con N0 e
trattati con resezione completa dove i pT3 avevano una prognosi migliore rispetto ai pT2> 7
cm (41% vs 35% rispettivamente).
Infine, confrontati i pT3, pT4 per noduli addizionali nello stesso lobo, pT4 per altri fattori,
pM1 per noduli addizionali in altro lobo ipsilaterale e pT4 per disseminazione pleurica,
si sono ottenute le seguenti percentuali di sopravvivenza a 5 aa: 31%, 28%, 22%, 22% e
11% rispettivamente. Le comparazioni hanno dimostrato che tumori pT3 e pT4 con lesioni
addizionali nello stesso lobo si associano ad uguale sopravvivenza. Per contro, pT4 per
disseminazione pleurica si associa a peggior prognosi.
Questo dato è anche più evidente quando i cT4 per disseminazione pleurica sono
comparati con i cT4 per altri fattori: per ogni categoria N la differente sopravvivenza a 5 aa è
statisticamente significativa e del 2% e 14% rispettivamente.
Conseguentemente le società ISC e IASLC raccomandano la subclassificazione di T1 e T2
in base alla dimensione, un upstaging per i tumori T2 di grandi dimensioni ed un downstaging
dei T4 ed M1 per noduli addizionali nello stesso lobo del primitivo in altro lobo ipsilaterale.
Infine, un upstaging è introdotto anche per la disseminazione pleurica.
74
Classificazione TNM 2009
T, N, M, R (*)
Gruppi
T
Sede
Sottogruppi
TX
Il tumore primitivo non può essere valutato
T0
Non evidenza di tumore primitivo
Tis
Neoplasia in situ
T1
Neoplasia ≤ 3 cm nella dimensione maggiore, circondata da parenchima o pleura viscerale e con invasione
broncoscopica che interessa al massimo il bronco lobare
T1SS
T1a
Neoplasia ≤ 2 cm nella dimensione maggiore
T1b
Neoplasia > 2 cm ma ≤ 3 cm nella dimensione maggiore
T2
Neoplasia con dimensioni > 3 cm ma ≤ 7 cm o neoplasia con almeno una delle seguenti caratteristiche: invasione
della pleura viscerale, interessamento del bronco principale a più di 2 cm dalla carena, atelettasia/polmonite
ostruttiva che si estende all’ilo ma che non interessa l’intero polmone ed interessamento del grasso ilare
T2a
Neoplasia > 3 cm ma ≤ 5 cm nella dimensione maggiore
T2b
Neoplasia > 5 cm ma ≤ 7 cm nella dimensione maggiore
T2
Pleura viscerale (strato elastico)
T2
Grasso ilare
T3
Tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
T3>7
Neoplasia con dimensioni > 7 cm
T3Inv
Parete toracica
T3a
Parete toracica: invasione limitata alla pleura parietale
T3b
Parete toracica: invasione della fascia endotoracica
T3c
Parete toracica: invasione delle coste o dei tessuti molli
T3Inv
Diaframma
T3Inv
Nervo frenico
T3Inv
Pleura parietale
T3Inv
Pleura mediastinica
T3Inv
Pericardio parietale
T3Centr
Neoplasia del bronco principale a < 2cm dalla carena o atelettasia/polmonite ostruttiva che estende all’ilo con
interessamento l’intero polmone
T3Satell
Nodulo (i) separati nello stesso lobo
T3
Vena azigos
T3
Pancoast con interessamento delle radici dei nervi toracici (per es. T1 o T2)
T4
Grasso mediastinico (per altro presente anche intorno al pericardio parietale); difficile a differenziare dal grasso ilare
(T2)
T4Inv
Neoplasie polmonari
Neoplasia che si diffonde superficialmente di ogni dimensione ma confinato alla parete della trachea o del bronco
principale
Cuore
75
Neoplasie polmonari
T, N, M, R (*)
Gruppi
T4Inv
Pericardio viscerale
T4Inv
Arteria polmonare intrapericardica (principale Numero
Sede
Mediastinici superiori
1Mediastinici alti
2Paratracheali alti
3Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p)
4Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell’Azigos
Linfonodi Aortici
5Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare)
6Paraortici (aorta ascendente o frenico)
Mediastinici inferiori
7Sottocarenali
8Paraesofagei (sotto la carena)
9Linfonodi del Legamento Polmonare, dx o sin)
T4Inv
Vene polmonari intrapericardiche
T4Inv
Vena cava sup. o inf. intrapericardica o extrapericardica
T4Inv
Aorta intrapericardica o extrapericardica
T4
Pancoast con interessamento dei nervi C8 o superiori
T4
Pancoast con interessamento del plesso brachiale
T4
Pancoast con interessamento dei vasi succlavi
T4
N
Sede
Sottogruppi
Pancoast con interessamento dei corpi o lamine vertebrali
T4Inv
Pancoast con interessamento del midollo spinale
T4Inv
Nervo laringeo ricorrente di sinistra
T4Inv
Trachea
T4Inv
Carena
T4Inv
Esofago
T4Inv
Vertebre
T4Ipsi Nod
Nodulo (i) separati in altro lobo omolaterale
NX
L’interessamento linfonodale non può essere valutato
N0
Non interessamento linfonodale (indipendentemente dal numero di linfonodi esaminati)
N0
Micrometastasi linfonodale (0.2-2 mm): assenza di micrometastasi
N0(ix)
linfonodo negativo, cellule isolate tumorali non valutabili
N0(i-)
linfonodo negativo, immunoistochimica negativa per cellule tumorali
N0(i+)
N0(i+)
linfonodo negativo, immunoistochimica positiva per cellule tumorali
N0(mol-)
linfonodo negativo, valutazione molecolare negativa per cellule tumorali
N0(mol+)
linfonodo negativo, valutazione molecolare positiva per cellule tumorali
76
T, N, M, R (*)
Gruppi
N1
Sede
Sottogruppi
pN0(sn)
N1
Linfonodo sentinella negativo; il linfonodo sentinella nel tumore polmonare è variabile e non ampiamente praticato
Linfonodo omolaterale intraparenchimale, peribronchiale, perilare incluso interessamento per estensione diretta
N2
N2
Linfonodo mediastinico con interessamento del nervo laringeo ricorrente di sin.
N2
Linfonodo mediastinico omolaterale
N2
Linfonodo mediastinico omolaterale con interessamento VCS, trachea, esofago
N2
Linfonodo (i) sottocarenale
N3
N3
Linfonodo mediastinico o ilare controlaterale
N3
Linfonodo mediastinico controlaterale con interessamento VCS, trachea, esofago
N3
Linfonodo sovraclaveare o scaleno omo o controlaterale
N1,2,3(mi)
Linfonodo/i positivo/i per micrometastasi
pN1(un), pN2(un), pN3(un)
Linfonodo (i) positivi con < 6 linfonodi/stazioni esaminate
pN1(un), pN2(un), pN3(un)
Linfonodo sentinella positivo, in base alla sede
M
cLy0
Linfangite carcinomatosa: non evidenza di linfangite
cLy1
Linfangite carcinomatosa: nelle aree intorno al tumore
cLy2
Linfangite carcinomatosa: che si estende a distanza del tumore, ma nello stesso lobo
cLy3
Linfangite carcinomatosa: che interessa i lobi omolaterali
cLy4
Linfangite carcinomatosa: che interessa il polmone controlaterale
cLy0
Non evidenza di linfangite carcinomatosa
M0
Non metastasi a distanza
M1
Neoplasia con una della seguenti caratteristiche: presenza di nodulo(i) controlaterale(i) e/o versamento pleurico
citologicamente
positivo(M1a) oppure Linfonodo extratoracico e/o Metastasi a distanza(M1b)
M1aContr Nod
Nodulo (i) separati in lobo controlaterale
M1aPl Dissem
Pleura: noduli o versamento pleurico maligno (escluso versamento citologico negativo, non ematico, trasudato e
considerato clinicamente non secondario)
M1b
Linfonodo extratoracico
M1b
metastasi a distanza
R – Residuo di tumore dopo la terapia
R0
Tumore non residuo
R0(un)
Tumore residuo incerto per inadeguato numero/stazioni di linfonodi esaminati
R0(un)
Tumore residuo incerto per linfonodi alti mediastinici rimossi o esaminati positivi
Neoplasie polmonari
77
Neoplasie polmonari
T, N, M, R (*)
Gruppi
Sede
Sottogruppi
R1
Tumore residuo microscopico per una o più delle seguenti caratteristiche:
a) per margine di resezione positivo microscopico
b) per estensione extracapsulare dei linfonodi resecati positivi
c) per citologia pleurica positiva
d) per citologia pericardica positiva
R1(is)
R0 ma carcinoma in situ al margine bronchiale
R1(cy+)
R0 ma lavaggio pleurico con citologia positiva
R2
P - Pleura
Tumore residuo macroscopico per una o più delle seguenti caratteristiche:
a) per margini di resezione macroscopicamente positivo
b) per residuo macroscopico ai linfonodi resecati o non resecati
c) per residuo macroscopico di nodulo pleurico
d) per residuo macroscopico di nodulo pericardico
PL0
Pleura: tumore al di qua dello strato elastico della pleura
PL1
Pleura: tumore che invade al di là dello strato elastico della pleura
PL2
Pleura: tumore che invade la superficie pleurica
PL3
Pleura: tumore che invade ogni componente della pleura parietale
(*) TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009
78
Appunti
Linfonodi mediastinici N2 – N3
Numero
Mediastinici superiori
Sede
1
Mediastinici alti
2
Paratracheali alti
3
Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p)
4
Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i
linfonodi dell’Azigos
Linfonodi Aortici
Mediastinici inferiori
5
Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare)
6
Paraortici (aorta ascendente o frenico)
7
Sottocarenali
8
Paraesofagei (sotto la carena)
9
Linfonodi del Legamento Polmonare
Linfonodi N1
Numero
Sede
10
Ilari
11
Interlobari
12
Lobari
13
Segmentari
14
Sottosegmentati
T/M
Sottogruppi
N0
N1
N2
N3
T1
T1a
IA
IIA
IIIA
IIIB
T1b
IA
IIA
IIIA
IIIB
T2a
IB
IIA
IIIA
IIIB
T2b
IIA
IIB
IIIA
IIIB
T3>7
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T3Inv
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T3satel
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T4Inv
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
T4Ipsi Nod
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
M1aContr Nod
IV
IV
IV
IV
M1aPI Dissem
IV
IV
IV
IV
M1b
IV
IV
IV
IV
T2
T3
T4
M1
2.4.1. Bibliografia
1. Detterbeck FC, Boffa JD, and Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging System. Chest
2009;136;260-271
Tratto da J Nucl Med March 2006 vol. 47 no. 3 451-469
Neoplasie polmonari
79
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 16. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi polmonari avanzati
EGFR, Alk: assenza
di mutazioni o stato
mutazionale non
determinabile
-Adenocarcinoma
- Carcinoma a grandi
cellule
- NSCLC NOS
∙∙ Determinazione delle
mutazioni di EGFR
∙∙ Determinazione del
EGFR mutato
riarrangiamento Alk
Determinazione
dell’istotipo
Riarrangiamento di Alk
Carcinoma a cellule
squamose
Mutazioni di EGFR
determinate prima della
terapia di prima linea
Mutazioni di EGFR
determinate durante la
terapia di prima linea
L’analisi mutazionale
di EGFR e Alk non è di
routine
80
• Algoritmo 17. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati
ADC
TTF-1, Napsina A, CK 7 +
p63, p40, CK34betaE12 -
SCLC 10-15%
ADC 35-40%
Tumore polmonare primitivo
(diagnosi su citologia o piccola
biopsia)
SQC 20-25%
Pannello di immunoistochimica
NSCLC indifferenziato con
fenotipo ambiguo
Altri 5-10%
NSCLC NOS
Scarsamente differenziati
20-30%
SQC
p63, p40, CK34betaE12 +
TTF-1, Napsina A, CK 7 -
2.5. Carcinoma polmonare non-microcitoma
• Algoritmo 18. NSCL-1
Diagnosi patologica del
NSCL(c)
NSCLC
Non-Small Cell
Lung Cancer
Valutazione iniziale
∙∙ Revisione patologicaC
∙∙ Anamnesi, e.o. (compreso
PS e calo poderale)
∙∙ TC torace e addome
sup. (comprese le gh.
surrenaliche)
∙∙ Emocromo, piastrine
∙∙ Profilo chimico
∙∙ Raccomandazione alla
sospensione del fumo,
counseling farmacoterapia
Stadio clinico
Stadio IA, periferico(a) (T1 ab, N0)
TC del mediastino neg. (linfonodi < 1cm)
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2)
Stadio I periferico (T2a, N0); centrale(a) (T1ab;-T2a,
N0); stadio II (T1ab-T2ab, N1; T2b, N0); stadio IIB
(T3, N0)(b) TC mediastino neg. (linfonodi < 1cm)
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2)
Stadio IIB(c) (invasione T3, N0)
Stadio IIIAc (estensione T4, N0-1; T3, N1)
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-4)
Stadio IIIAc (T1-3; N2)
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6)
Nodulo(i) polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV)
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6)
Stadio IIIBc (T1-3, N3) TC positiva al mediastino
(linfonodi controlaterali ≥ 1cm) o linfonodi
sovraclaveari palpabili
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-9)
Stadio IIIB(c)(estensione T4, N2-3) alla TC
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10)
Stadio IV (M1a) versamento pleurico o pericardico
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10)
Stadio IV (M1b)
Metastasi solitaria con lesione polmonare
resecabile
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-11)
Stadio IV (M1b)
metastasi disseminate
C prima comunicazione della diagnosi
(a) basato su TC torace: periferico al di là dei 2/3 del polmone; centrale entro i
2/3 del polmone
(b) T3, N0 in relazione alla sede dei noduli satelliti
Neoplasie polmonari
(c) Per i pazienti considerati avere stadio IIB e stadio III,
quando è considerato un trattamento polimodale
(chir., RT, CT), deve essere eseguita una valutazione
multidisciplinare
Work-up
come
indicato
clinicamente
Vedi terapia
medica del
carcinoma
polmonare
Nota: tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A (basate su bassi livelli di
evidenza ma con consenso uniforme NCCN che ritiene appropriato
l’intervento). È incoraggiata la partecipazione a clinical trial
81
Neoplasie polmonari
2.5.1. NSCL-1 - Commenti
Da sottolineare che tra gli esami bioumorali non sono considerati i markers tumorali
Riguardo al diametro da considerare per la stadiazioni, occorre fare una distinzione: per i
linfonodi ci si riferisce al diametro più corto [vedi linee guida NICE] e non alla media tra asse
lungo e la sua perpendicolare come viene misurato un nodulo polmonare
Nella nostra realtà proporre sempre l’RM encefalo per la stadiazione al posto della della TC
non è proponibile anche se concettualmente corretto.
2.5.2. Valutazione funzionale respiratoria
• Algoritmo 19. Valutazione funzionale respiratoria - 1
RCRI>2 o
1) Qualsiasi cardiopatia
necessitante terapia
2) Nuova sospetta cardiopatia
(i.e. angina, claudicatio)
3) Incapacità a salire due
rampe di scale
Anamnesi
Esame obiettivo
ECG
Calcolare CRI
si
no
Visita Cardiologica con test
non-invasivi per identificare
subset di pazienti con
necessità di controllo di SCC,
CAD, AC
Ecocardiogramma se sospetto
di: Valvulopatia (i.e. Stenosi
aortica),
Disfunzione ventricolare
sinistra, Ipertensione arteriosa
polmonare
Test di funzionalità respiratoria
Necessità di
rivascolarizzazione
coronarica
(CABG o PCI)
Prosecuzione terapia cardiologica
in corso Aggiunta di terapia
medica (i.e. beta-bloccati,
anticoagulanti o statine)
Ritardo della chirurgia polmonare
≥ 6 settimane (i.e. aggressiva
antiaggregazione piastrinica
82
• Algoritmo 20. Valutazione funzionale respiratoria - 2
Resezione
polmonare fino a
pneumonectomia
Entrambi
>80% pred.
Dopo visita
cardiologica:
basso rischio o
pazienti compensati
sotto trattamento
>75% pred.
o >20 ml/Kg/
min
∙∙ FEV1
∙∙ DLCO
FEV1 o
DLCO <80%
pred.
CPET: VO2
max
(salita di
scale= cutt-off
22m)
<35% pred. o <10 ml/
Kg/min
35-75% pred. o 10-20
ml/Kg/min
ppo-FEV1 - ppo-DLCO
(Conta segmenti nonostruiti rimanenti/
scintigrafia V o Q)
83
ppo -FEV1 o
DLCO<30% pred.
ppo-VO2 max
Lobectomia o
Pneumonectomia
Non sono raccomandati
Considerare altre opzioni
terapeutiche
<35% pred. o <10 ml/
Kg/min
>35% pred. o > 10 ml/
Kg/min
Resezione fino alla
estensione calcolata
Neoplasie polmonari
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 21. NSCL-2
Inquadramento clinico
Stadio IA T1ab
periferico, N0
Valutazione preterapeutica(e)
∙∙ PFR (se non precedentemente
eseguite)
∙∙ Broncoscopia (preferita
preoperatoria)
∙∙ Accertamento patologico
dell’N (EBUS/EUS(*) e/o
Mediastinoscopia) (Categoria
2B(1))
∙∙ PET/TC(f)
Linfonodi mediastinici
negativi
Linfonodi mediastinici
positiviC
OperabileC
Vedi trattamento iniziale
e trattamento adiuvante
(NSCL-3)
Medicalmente
inoperabile o per
rifiuto del paziente alla
chirurgiaC
RT definitiva con SABR
Vedi stadio IIIA (NSCL-7)
o
stadio IIIB (NSCL-9)
OperabileC
∙∙ Stadio IB (T2a
periferifco, N0)
∙∙ Stadio I (T1ab centrale
-T2a, N0)
∙∙ Stadio II (T1ab-2ab, N1;
T2b, N0)
∙∙ Stadio IIB (T3, N0)(c)
∙∙ PFR (se non precedentemente
eseguite)
∙∙ Broncoscopia
∙∙ Accertamento patologico
dell’N (EBUS/EUS(*) e/o
Mediastinoscopia)
∙∙ PET/TC(f)
∙∙ TC encafalo m. c. {RM encefalo
(stadio II, stadio IB [categoria
2B])}
Linfonodi mediastinici
negativi
Medicalmente
inoperabileC
Linfonodi mediastinici
positivi
Vedi stadio IIIA (nscl-7)
o
stadio IIIB (NSCL-9)
C Comunicazione del percorso terapeutico e iniziali informazioni sulla
prognosi
(c) T3, N0 riferita alla dimensione e ai noduli satelliti e i test non sono
elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche,
dai processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse
(f) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se
la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma
patologica dei linfonodi mediastinici
Vedi trattamento iniziale
e trattamento adiuvante
(NSCL-3)
(e) I test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai
processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse
(1) Vedi "Nota" pag. 116
(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro
RT definitiva o SABR CT
84
2.5.2.1. NSCL-2 – Commenti
Broncoscopia
La broncoscopia rappresenta un fondamentale accertamento diagnostico non solo
per la diagnosi della patologia neoplastica, ma anche, se possibile per la stadiazione (T e
N) con l’esecuzione di TBNA (Trans Bronchial Needle Aspiration), che è raccomandata,
quando possibile.
PET – PET/TC
La FDG-PET è considerata un’indagine indispensabile per una completa stadiazione
della neoplasia soprattutto se preoperatoria. La PET/TC è da preferire alla PET per la sua
maggiore accuratezza diagnostica; consente infatti un’ottima identificazione anatomica
delle positività della PET, l’identificazione alla TC di lesioni PET negative e il miglioramento
della stadiazione preoperatoria.
Accertamento patologico dell’N
Come può essere facilmente evidenziato dall’algoritmo NSCL-2 e seguenti le NCCN
guidelines riconoscono l’importanza di arrivare possibilmente alla definizione patologica
dell’N mediastinico. Solo nel caso dello stadio IA (T1ab N0) periferico non si richiede
accertamento istologico dei linfonodi mediastinici (EBUS/EUS e/o mediastinoscopia) nel
caso di TC e PET negative per N.
Al di fuori di questo stadio le NCCN guidelines consigliano conferma patologica di
N (indipendentemente dal risultato della PET: sia per PET neg. che per PET pos.) per
l’elevata possibilità di interessamento di N2 anche per le neoplasie con cT1 ma centrali.
Di fronte a N2 (< 3 cm) confermato patologicamente può essere considerato
un trattamento neoadiuvante prima della chirurgia che richiede però, prima di essere
eseguita, una rivalutazione patologica del mediastino con mediastinoscopia; per questo,
per non ripetere due volte la mediastinoscopia, l’accertamento iniziale di N è preferibile
che sia eseguito per via endoscopica con EBUS/EUS.
L’interessamento linfonodale massivo del mediastino (con linfoadenopatie >3cm)
viene considerato non proponibile per successiva chirurgia, ma per chemio-radioterapia
definitiva. In questo caso l’accertamento patologico di N è necessario per la conferma
patologica di interessamento linfonodale ma non è indispensabile una rivalutazione
patologica dopo CT+RT.
Neoplasie polmonari
Le Raccomandazioni Cliniche ITT confermano questa impostazione delle NCCN. Di
seguito riportiamo comunque altre posizioni scaturite dalla discussione.
In particolare per quanto riguarda la mediastinoscopia si diversifica il comportamento:
Centro
PET
T
PET
N
R. C. ITT
+
+
R. C. ITT
+
-
TC
T
ogni T con
eccezione di T1ab
periferico (Stadio
IA)
TC
N
Mediastinoscopia
EBUS
+
SI
SI
-
SI
SI
+
SI
NO (SI)
-
NO
NO
Alternativa non accettata dalla maggioranza
Alternativa
+
+
Alternativa
+
-
ogni T
2.5.2.2. Ulteriori commenti
Mediastinoscopia
C’è chi sostiene che le linee guida NCCN non siano da considerarsi così indiscutibili
ma solo di riferimento considerato anche che non sono sovrapponibili nei contenuti a
linee guida stilate da organizzazioni serie come la BTS (British Toracic Society) e la NICE
(The National Instituite for Health and Clinical Excellence). Viene sostenuto infatti che la
mediastinoscopia è un atto chirurgico in anestesia generale con possibili complicanze
anche gravi e quindi da eseguire, come del resto tutte le indagini diagnostiche, specialmente
se invasive, solo nei casi di netta utilità al contrario dell’EBUS/EUS che potrebbe avere
indicazioni più permissive. Con una PET negativa (e massa positiva) la mediastinoscopia
andrebbe alla ricerca di micrometastasi linfonodali perché se il coinvolgimento linfonodale
fosse grossolano la PET sarebbe positiva. Ma la mediastinoscopia è un campionamento
dei linfonodi non è una linfoadenectomia e quindi l’imbattersi o no in una micrometastasi è
in quota parte legato al caso. Oltretutto il numero di sezioni di ogni biopsia linfonodale che
l’Anatomo-patologo può guardare in intraoperatoria è limitato altrimenti avremmo tempi di
attesa intra-operatori lunghissimi e la stessa tecnica “al congelatore” penso dia dei limiti.
85
Neoplasie polmonari
2.5.3. Diagnosi e staging del tumore polmonare non-microcitoma
(NSCLC) 2012
Diagnosi
Come per altre neoplasie anche per il tumore polmonare non a piccole cellule, un
adeguato piano di trattamento inizia con una diagnosi appropriata del processo patologico
sottostante focalizzata ad ottenere il maggiore numero di informazioni diagnostiche e
stadiative, tale da poter fornire i dati necessari al successivo iter terapeutico, con il minore
rischio di complicanze per il paziente [1]. La diagnosi di una neoplasia polmonare è inoltre
un processo multidisciplinare che richiede informazioni cliniche, radiologiche, molecolari e
chirurgiche, oltre all’operato di diverse figure professionali. La classificazione istopatologica
rappresenta l’elemento centrale e finale del percorso diagnostico. Questa dovrebbe
essere eseguita secondo la classificazione WHO [2]. Campioni diagnostici istologici o
citologici potranno essere ottenuti dal tumore primitivo, metastasi linfonodali, versamenti
endocavitari o metastasi a distanza. In generale la procedura meno invasiva per ottenere
un adeguato campione tissutale dovrebbe essere sempre ritenuta di scelta anche in
relazione all’estensione di malattia. Tuttavia la qualità e la quantità del campionamento
dovranno sempre essere quanto più adeguate da poter permettere una distinzione fra
sottotipi istologici ed analisi di fattori predittivi. In tal senso campioni istologici devono
essere considerati di scelta ove possibile [3].
Solo in casi selezionati la diagnosi di malignità polmonare può essere solamente
presuntiva e basata su un limitato numero di accertamenti prescindendo dal dato
istopatologico che potrà al massimo essere documentato con l’atto chirurgico
terapeutico[4].
L’esordio clinico di una malignità polmonare può essere molteplice. Questa può essere
sospettata in presenza o assenza di sintomatologia clinica legata alla neoplasia, alla sua
estensione sistemica o locale. Si può quindi generalizzare che l’esordio clinico di una
neoplasia del polmone può avvenire in due categorie di pazienti:
• Asintomatici: evento casuale < 5% dei casi
• Sintomatici.
In caso di esordio clinico sintomatico la sintomatologia alla diagnosi può essere
rappresentata da:
-- Sintomi legati alla crescita locale di malattia
-- Sintomi legati alla presenza di ripetizioni a distanza
-- Manifestazioni sistemiche di malattia oncologica
Precoci (%)
Tardivi (%)
Tosse
20-60
70-90
Dolore toracico
10-40
50-70
Infezioni respiratorie
5-10
20-60
Dispnea
5-10
20-60
Emottisi
3-5
60-65
Sibili espiratori
1-2
20-30
Approccio medico alla malattia oncologica polmonare:
1. Anamnesi accurata con attenzione a fattori di rischio (fumo, esposizione ambientale o
professionale a sostanze cancerogene)
2. Esame Clinico ed assetto bioumorale
3. Esame della funzionalità respiratoria
4. Imaging radiologico: gioca un ruolo fondamentale nella diagnosi e stadiazione per i
pazienti con tumore polmonare. Se disponibili tutte le immagini storiche (ultimi due anni)
devono essere valutate al fine di definire il pattern di crescita dell’eventuale lesione, oltre
che riconoscerne alcune caratteristiche radiologiche.
RX torace
Un RX del torace almeno in due proiezioni ortogonali (in fase in ed espiratoria se
si sospetta una stenosi bronchiale) rappresenta un elemento essenziale per la prima
valutazione strumentale ma fornisce solamente un contributo talora limitato alla diagnosi
e staging a cui fare seguire gli accertamenti diagnostici successivi.
TC
Rappresenta l’indagine strumentale di maggiore accuratezza diagnostica nella
prima identificazione dell’estensione locale, regionale e sistemica di malattia che
delinea le successive strategie diagnostiche [5]. Inoltre può fornire informazioni su
coesistenti affezioni broncopolmonari (interstiziopatie e BPCO). In assenza di particolari
controindicazioni l’esame con mdc della regione inferiore del collo, torace ed addome
superiore (in assenza di diversi richiami clinici) è da considerare lo standard minimo nella
valutazione delle neoplasie polmonari non a piccole cellule. Questo esame permette di
definire con elevata accuratezza le dimensioni del tumore e quindi l’estensione toracica
della malattia. Meno specifico è invece nella definizione del coinvolgimento linfonodale
mediastinico. La TC infatti bene riconosce adenopatie > 10 mm (convenzionalmente
considerate patologiche [6]); tuttavia, è descritto in letteratura che il 20% di queste
risulti benigno all’esame istopatologico, mentre il 40% circa delle adenopatie < 10 mm
è sede di coinvolgimento metastatico. In particolare la sensibilità e la specificità della
TC nella definizione dell’estensione linfonodale mediastinica sono del 57-61% e 79-82%
rispettivamente.
86
TC cranio
Esame essenziale nella prima valutazione della possibile diffusione encefalica di
malattia. La TC del cranio rappresenta un elemento essenziale nella iniziale stadiazione del
tumore polmonare. Talora, in caso di reperti TC dubbi, a completamento stadiativo può
essere richiesta l’esecuzione di un esame RM (dotato di maggiore sensibilità e specificità
nello studio dell’encefalo) con e senza mdc.
mediastinoscopia che comunque rimane lo standard in caso di negatività citologiche e
sospetto radiologico di localizzazione patologica.
Mediastinoscopia: questa è il gold standard stadiativo del mediastino prima di
toracotomia e dissezione linfonodale sistematica. Le sue indicazioni sono oggi argomento
di revisione critica, visti i risultati ottenuti da indagini radiologiche, radiometaboliche nonché
la maggiore accessibilità a metodiche endoscopiche diagnostico-operative (EBUS-EUS).
Gli esami radiologici possono permettere di distinguere topograficamente le lesioni
polmonari. A seconda della localizzazione si possono considerare differenti procedure
diagnostiche successive:
Indagini diagnostiche invasive
• Mediastinotomia anteriore
• Agobiopsia transtoracica
• Agobiopsia transbronchiale
• Ecografia endobronchiale con agoaspirato (EBUS-NA) ed ecoendoscopia esofagea
con agoaspirato (EUS-NA)
• Toracoscopia
• Toracotomia
Lesione centrale
Lesione periferica
Citologia dell’escreato
Fibrobroncoscopia
Fibrobroncoscopia
Biopsia transparietale (sotto guida TC)
Agobiopsia transparietale sotto guida TC
Videotoracoscopia
Videotoracoscopia
Toracotomia
Toracotomia
Mediastinoscopia
Mediastinoscopia
Pleuroscopia
Imaging funzionale
TC-PET 18 fdg: rappresenta un esame di complemento alla TC con mdc nella
diagnosi e staging. È utile per valutare l’estensione locale di malattia (parametro T),
differenziando fra tessuto tumorale e tessuto sano. Inoltre può fare seguito alla TC nella
stadiazione del mediastino ed è di aiuto nella definizione e riconoscimento di lesioni
secondarie sistemiche (ad esclusione delle localizzazioni encefaliche). In particolare nella
stadiazione delle localizzazioni linfonodali (parametro N) con una sensibilità dell’84% e
specificità dell’89%, tale da escludere, secondo alcuni autori, successivi accertamenti
invasivi in caso di negatività [7], anche se dai più viene raccomandato l’accertamento
patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N" pag. 85). La PET è comunque
una metodica gravata da possibili falsi negativi e falsi positivi.
Diagnostica invasiva
Fibrobroncoscopia: tecnica diagnostica e stadiativa, consente di effettuare lavaggi
broncoalveolari per indagini citoncologiche, brushing e biopsie di lesioni endobronchiali e
biopsie transbronchiali intraparenchimali e linfonodali, sia su guida ottica che ecografica
istantanea che sulla guida di immagini radiologiche già acquisite. In particolare tramite
questa tecnica endoscopica è possibile vagliare le stazioni linfonodali 2,4,7 sebbene alla
cieca con una sensibilità del 60-70% ed in modo operatore dipendente. Con l’EBUS è
possibile raggiungere le stazioni 2R, 2L, 3p, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R e 11L cui si può
aggiungere con EUS 3p, 4L, 8, 9. Entrambe le metodiche tuttavia non possono ottenere
alcun sampling sulle stazioni linfonodali paraortiche [6] ed aortopolmonari [5]. Pertanto
tali metodiche endoscopiche invasive possono essere considerate valide alternative alla
Neoplasie polmonari
Criticità
Mediastinoscopia
In caso di neoplasia polmonare per cui sia stata esclusa la presenza di metastasi
a distanza con l’imaging, lo status di interessamento mediastinico rimane un fattore
cruciale attraverso cui selezionare i pazienti per la successiva migliore strategia
terapeutica. Tecniche di diagnostica non invasiva possono fornire solamente un
dato presuntivo circa la presenza o assenza di interessamento linfonodale e in molte
situazioni la conferma patologica della presenza o assenza di malattia è necessaria.
La mediastinoscopia rimane esame gold standard per la stadiazione del mediastino,
prima della toracotomia e della dissezione sistemica dei linfonodi; non deve essere
al tuttavia considerata una metodica di diagnosi di primo livello [8]. Le indicazioni
alla mediastinoscopia si sono evolute con la crescente disponibilità di esame
diagnostici e di staging quali: PET, EBUS ed EUS e migliore selezione dei criteri di
chirurgia, a fronte di una analisi stadiativa delle medesime stazioni linfonodali. Inoltre
differenti caratteristiche cliniche dei pazienti possono condizionare sensibilmente il
rapporto costi-benefici di una diagnostica invasiva talora rendendola inappropriata
per il rischio di complicanze [9]. Con una sensibilità dell’85% per la PET c’è chi
considera non necessaria la conferma mediastinoscopica e biopsia dei linfonodi in
caso di PET negativa; le raccomandazioni più accettate sono quelle però di eseguire
sempre l’accertamento patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N"
pag. 85) con la sola eccezione del I stadio A (T1ab N0) periferico. A seguito di
risultati subottimali ottenibili con l’imaging tradizionale e funzionale, negli ultimi anni
è cresciuto l’interesse per metodiche di stadiazione invasiva del mediastino gravate
da minori rischi e più favorevole rapporto costo-beneficio (1 Vs 6% complicanze [10])
rispetto alla mediastinoscopia quale la metodica eco endoscopica. Questa è stata
oggetto di valutazione di un ampio studio randomizzato di fase III, mostrando risultati
analoghi a quelli della mediastinoscopia a fronte di un minore rischio per il paziente
87
Neoplasie polmonari
e più favorevole impatto economico "Nota" pag. 116. In tale senso l’endoscopia
e l’ecoendoscopia diagnostico-stadiativa sono da considerarsi metodiche di prima
scelta nella valutazione del paziente affetto da tumore del polmone e l’esecuzione
routinaria della mediastinoscopia stadiativa potrebbe trovare indicazione solamente in
un numero limitato di casi in cui occorrano precise conferme istopatologiche.
2.5.3.1. Bibliografia
1. Baldwin DR, et al; Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE
guidance. BMJ. 2011;342:d2110
2. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and Genetics. Tumours
of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC Press, 2004.
3. D’Addario G, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice
guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Onc 21 (s5) 2010
4. British Thoracic Society. Guidelines on the radical management of patients with lung
cancer. Thorax 2010; Vol 65 sIII.
5. Laroche C, Fairbairn I, Moss H, et al. Role of computed tomographic scanning of the
thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer. Thorax
2000;55:359–63.
6. Antoch G. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET-CT in preoperative staging.
Radiology 2003
7. British Thoracic Society. Guidelines on the radical management of patients with lung
cancer. Thorax 2010; 65 sIII
8. Detterbeck FC, et al, for the American association of Chest Physicians. Invasive
mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007
9. Annema J, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging
of lung cancer a randomized trial. JAMA 2010
10. Meyers BF, et al. EBUS (EndoBronchial UltraSound). Journal of Thoracic Cardiovascular
Surgery 2006
2.5.4. EBUS (EndoBronchial UltraSound)
EBUS: deve essere disponibile l’EBUS in almeno un centro di alta specialità nella
nostra Regione?
L’endoscopia con ultrasuoni è una metodica recente, proposta dopo il 1990, che utilizza
sonde miniaturizzate introdotte attraverso il canale operativo del broncofibroscopio o del
videoendoscopio: un trasduttore a 20 MHz è in grado di generare immagini ecografiche
radiali. È utile in alcuni casi l’impiego di un palloncino di lattice pieno d’acqua per la
trasmissione degli ultrasuoni in trachea e nei bronchi di maggior calibro. L’EBUS consente
nelle migliori condizioni un massimo campo di visione di 5 cm di diametro con una
risoluzione radiale di 2 mm. È possibile ricostruire in dettaglio le pareti tracheali e bronchiali
ed evidenziarne le patologie più piccole e intramucose: in caso di neoplasia è quindi
possibile definire un cancro in fase “early” se la lesione non supera il confine dell’anello
cartilagineo. L’EBUS consente inoltre di evidenziare lesioni periferiche, guidando in tal
modo prelievi bioptici mirati, e di localizzare i linfonodi peritracheali e peribronchiali. La
guida EBUS può venire impiegata per guidare i prelievi con TBNA delle stazioni linfonodali
adiacenti la trachea e i grossi bronchi. Lo strumento più recente realizzato a questo scopo
è un videoecoendoscopio per agoaspirazione ecoguidata che utilizza un trasduttore
elettronico nella porzione distale del broncoscopio e un apposito ago introdotto nel
canale dello strumento per eseguire TBNA sotto visione ultrasonografica in tempo reale
(EBUS-TBNA). In alternativa si può utilizzare l’accesso esofageo attraverso l’EUS-FNA
(Endoesophageal Ultrasound with Fine Needle Aspiration) che permette di raggiungere
lo spazio paraesofageo, la finestra aorto-polmonare, la regione sottocarenale, la regione
dell’atrio sinistro fino alle ghiandole surrenaliche e permette quindi il prelievo di linfonodi e
strutture non raggiungibili per via broncoscopica.
La resa della EBUS-TBNA nella stadiazione linfonodale mediastinica nel cancro del
polmone varia da 89% a 98% (media 94.5%). Uno studio su 45 pazienti ha confrontato il
rendimento della mediastinoscopia e dell’EBUS-TBNA in pazienti con sospetto o
confermato cancro del polmone, che necessitano di stadiazione mediastinica. La
sensibilità, specificità e l’accuratezza diagnostica di EBUS-TBNA sono 76.9%; 100%;
90.9%. mentre per la mediastinoscopia sono stati 84.6%, 100%, 93.9%. Questi risultati
preliminari dimostrano che l’EBUS-TBNA può ridurre il numero di mediastinoscopie
necessarie per la stadiazione del mediastino nel NSCLC. La ristadiazione del mediastino
dopo chemioterapia neoadiuvante è un altro settore di crescente interesse per l’EBUSTBNA. A causa del minore valore predittivo negativo, il risultato dell’EBUS-TBNA deve
essere confermata dalla stadiazione chirurgica.
88
Si raccomanda, quando possibile, la disponibilità di un EBUS ed EUS in ogni network
per la diagnosi e cura del tumore del polmone in linea con le nuove linee guida NICE
2011 che raccomandano: “Ensure that positron emission tomography with computed
tomography (PET-CT) and needle biopsy guided with endobronchial ultrasonography or
endoscopic ultrasonography are available in every cancer network”.
Indicazioni all’EBUS-TBNA
• Stadiazione linfonodale mediastinica (N) del cancro del polmone
• Diagnosi di tumore polmonare adiacente alle vie respiratorie.
• Diagnosi di tumori mediastinici.
• Diagnosi di sarcoidosi.
• Diagnosi di linfoma.
• Valutazione molecolare di linfonodo mediastinico.
2.5.4.1. Bibliografia
1. Yasufuku K, Chiyo M , Sekine Y, et al. Real time endobronchial ultrasound guided
tranbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph node. Chest 2004;126:122128.
2. Herth FJ , Rabe KF, Gasparini S, Annemma JT. Transbronchial and transesophageal
(ultrasound guided) needle aspiration for the analysis of mediastinal lesions. Eur Respir
J.2006; 28: 1264-1275.
3. Ernst A, Anantham D , Eberhardt R, Krasnik M, Herth FJ. Diagnosis of
mediastinaladenopathy-real-time endobronchial ultrasound guided needle aspiration
versus mediastinscopy. J Thorac oncol. 2008; 3(6):577-582.
4. Herth FJ, Ernest A, Yasufuku k, et al. Endobronchial ultrasound with transbronchial
needle aspiration for restaging the mediastinum. J Thorac Oncol. 2007; 2:361s-362s.
5. Baldwin DR, White B, Schmidt-Hansen M, Champion AR, Melder AM; Guideline
Development Group. Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated
NICE guidance. BMJ. 2011 Apr 27;342:d2110.
6. LeBlanc JK, Mathur PM and Hollingsworth H. Endoscopic ultrasound-guided fineneedle
aspiration in the mediastinum http://www.uptodate.com
89
Appunti
Neoplasie polmonari
Neoplasie polmonari
2.5.5. Trattamento
• Algoritmo 22. NSCL-3
Terapia iniziale
Riscontro chirurgico
Stadio IA (T1ab, N0)
Esplorazione
e resezione
chirurgica +
linfoadenectomia
mediastinica o
sistematico esame
dei linfonodi
Stadio IB (T2a, N0);
Stadio IIA (T2b, N0)
Stadio IIA (T1ab-T2a,
N1)
Stadio IIB (T3, N0;
T2b, N1)
Stadio IIIA (T1-3, N2;
T3 [≥ 7cm], N 1)
C Comunicazione sulla prognosi e sul nuovo percorso terapeutico o di follow-up
(a) Vedi radioterapia.
(b) Vedi regimi di CT usati con RT.
(i) Vedi chirurgia.
(c) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo
macroscopico di tumore.
(d) Il panel raccomanda CT/RT concomitante per R2 e CT/RT sequenziale per R1.
Terapia adiuvante
Margini negativi (R0)(c)
OsservazioneC
Follow-up (NSCL-12)
Margini positivi (R1,
R2)(c)
Reintervento (preferito) o RT(a)
(Categoria 2B)C
Follow-up (NSCL-12)
Margini negativi (R0)(c)
Osservare o CT(f) (Categoria 2B) in
pazienti a rischio elevato(e)C
Follow-up (NSCL-12)
Margini positivi (R1,
R2)(c)
Reintervento (preferito) ± CT(f),(g) o
RT(a),(b) ± CT(b),(f) (CT per stadio IIA)C
Follow-up (NSCL-12)
Margini negativi
(R0)(c)
CT(f)
(Categoria
1)(1)C
90
Follow-up (NSCL-12)
Margini positivi (R1,
R2)(c),(d)
Reintervento + CT(f) o CT/RT(a),(b),(d)
+ CT(b),(f)C
Follow-up (NSCL-12)
Margini negativi (R0)(c)
CT(f) (Categoria 1) + RT(a)C
Follow-up (NSCL-12)
Margini positivi (R1,
R2)(c),(d)
CT/RT(a),(b),(d) + CT(b),(f)C
Follow-up (NSCL-12)
(e) Sono definiti pazienti a rischio elevato se hanno tumori scarsamente
differenziati (inclusi i tumori neuroendocrini [esclusi i neuroendocrini
ben differenziati]), invasione vascolare, resezioni a cuneo,
tumori > 4cm, interessamento della pleura viscerale, Nx. Questi
fattori considerati in modo indipendente possono non essere
un’indicazione e possono essere considerati quando si prende in
esame la terapia adiuvante (vedi Principi di chirurgia).
(f) Vedi regimi di CT per terapia adiuvante.
(g) L’incremento dimensionale rappresenta
un’importante variabile da considerazione
per CT adiuvante.
(1) Vedi "Nota" pag. 116.
• Algoritmo 23. NSCL-4
Inquadramento clinico
Valutazione preterapeutica
Valutazione clinica
Tumori del solco superioreC
Vedi terapia (NSCL-5)
∙∙ PFR (se non
∙∙
∙∙
∙∙
Stadio IIB (invasione
T3, N0)
Stadio IIIA (estensione
T4, N0-1; T3, N1)
∙∙
∙∙
∙∙
precedentemente
eseguite)
Broncoscopia
Stadiazione mediastinica
invasiva
Accertamento
patologico dell’N
(EBUS/EUS e/o
Mediastinoscopia)
(Categoria 2B(1))
RM encefalo
RM del midollo
spinale + il piano
toracico per i tumori
del solco superiore
in comunicazione
col rachide o i vasi
sovraclaveari
PET/TC(a)
Parete toracicaC
Vie aeree prossimali o mediastinoC
Neoplasie polmonari
Vedi terapia (NSCL-5)
91
Malattia non resecabileC
Malattia metastaticaC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Vedi terapia (NSCL-5)
(a) La positività della PET/TC richiede la conferma patologica o
radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico, è
necessaria la conferma patologica dell’interessamento linfonodale
(1) Vedi "Nota" pag. 116
(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro
Vedi terapia (NSCL-8)
Vedi Terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o
disseminate (terapia medica ca. polm.)
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 24. NSCL-5
Presentazione clinica
Terapia iniziale
Tumori del
solco superiore
(invasione T3, N0-1)
CT/RT concomitante
preoperatori(a),(b),(i),(f)
C
Tumori del
solco superiore
(invasione T3,
N0-1)C
Marginalmente
resecabile(c)C
Non
resecabile(c)C
Parete
toracica, vie
aeree prossimali
o mediastino
(invasione T3, N0-1;
estensione T4,
N0-1)C
Terapia adiuvante
CT/RT concomitante
preoperatoria(a),(b),(c),(f)
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
(a) Vedi RT
(b) Vedi CT usata con RT
(c) Vedi Chirurgia
(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di
tumore, R2 residuo macroscopico di tumore
(e) Vedi CT per regimi adiuvanti
Follow-up
(NSCL-12)
ResecabileC
Chirurgia(c) +
CT(e)
Follow-up
(NSCL-12)
Non
resecabileC
RT definitiva
completa(a) +
CT(e)
Foollow-up
(NSCL-12)
CT(b),(i)
Follow-up
(NSCL-12)
Margini negativi
(R0)(d)C
CT(e) se non eseguita
come terapia iniziale
Follow-up
(NSCL-12)
Margini positivi
(R1, R2)(d)C
Reintervento + CT(e)
se non eseguita
come terapia iniziale
o
CT/RT(a),(b) se non
eseguita come
terapia iniziale
Follow-up
(NSCL-12)
RT/CT
concomitante
definitiva(a),(b),(g),(h)
∙∙ Chirurgia(c)
(preferita)
o
∙∙ CT/RT
concomitante(a),(b)
o
∙∙ CT(e)
Chirurgia(i) + CT(e)C
Chirurgia(c)
(f) nella CT/RT preoperatoria, dovrebbe essere usata una dose totale
di 45-50 Gy, in frazioni di 1.8-2 Gy, per trattare i volumi del grosso
della malattia, quantunque vada evitata la CT/RT se è richiesta
una pneumonectomia, per evitare la tossicità polmonare postoperatoria
(g) La RT dovrebbe continuare fino alla dose definitiva senza
interruzione se il paziente non è un candidato chirurgico
(h) nel setting di CT/RT definitivo dovrebbe essere usata una dose totale di 60-70 Gy,
in frazioni di 1.8-2 Gy per trattare i volumi del grosso della malattia
(i) Se la dose piena di CT non è somministrata in concomitanza di RT come terapia
iniziale
92
• Algoritmo 25. NSCL-6
Inquadramento
clinico
Valutazione preterapeutica
Risultati della biopsia mediastinica e resecabilità
N2, N3 linfonodi negativiC
Stadio IIIA (T1-3,
N2)
Nodulo/i
polmonari
separati (stadio
IIB, IIIA, IV)
∙∙ PFR (se non
precedentemente eseguite)
∙∙ Broncoscopia
∙∙ Valutazione patologica dei
linfonodi mediastinici(b)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a)
∙∙ PFR (se non
precedentemente
eseguite)
∙∙ Broncoscopia
∙∙ Accertamento patologico
dell’N (EBUS/EUS e/o
Mediastinoscopia)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a)
N2 linfonodi positiviC
Vedi terapia (NSCL-7)
N3 linfonodi positiviC
Vedi stadio IIIB (NSCL-9)
Malattia metastaticaC
Vedi terapia della metastasi solitaria (NSCL-11) o
disseminate (terapia medica ca. polm.)
Nodulo/i separati, stesso lobo
(T3, N0) o lobo non primario
omolaterale (T4, N0)C
Vedi terapia (NSCL-8)
Stadio IV (NO, M1a): nodulo
solitario del polmone
controlateraleC
Vedi terapia (NSCL-8)
Stadio IV (N0, M1a): noduli
multipli polmone controlateraleC
Vedi terapia (NSCL-8)
Non resecabileC
Vedi terapia (NSCL-8)
Malattia metastatica
extratoracicaC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Neoplasie polmonari
Vedi trattamento T1-3, N0-1 (NSCL-7)
(a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la
conferma patologica dei linfonodi mediastinici
Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o disseminate
(terapia medica ca. polm.)
(b) I metodi per la valutazione includono la mediastino scopia, EBUS,
EUS e biopsia TC guidata
(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro
93
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 26. NSCL-7
Risultati della biopsia mediastinica
Parete
toracica, vie
aeree prossimali
o mediastino
(invasione T3, N0-1;
estensione T4,
N0-1)C
Terapia iniziale
ResecabileC
Chirurgia(g)
Non resecabileC
ResecabileC
T1-2, T3 (≥
7cm), N2 linfonodi
positivi(g)
T3 (invasione),
N2 linfonodi
positivi
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Vedi NSCL-3C
Margini negativi
(R0)(d)C
Negativi per
M1C
Positivi
per M1C
CT(f) (Categoria 1) + RT(b)
N2
Margini positivi
(R1, R2)(d),(e)C
Vedi terapia in accordo
allo stadio clinico
(NSCL-1)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a) (se non
precedentemente
eseguita)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a)
(se non
precedentemente
eseguita)
N0-1
Resezione
chirurgica(g) +
linfoadenectomia
mediastinica o
esame sistematico
dei linfonodi
CT/RT concomitante
definitiva(b),(c) (Categoria 1)
o
CT(f)
Non resecabileC
Terapia adiuvante
di induzione ±
RT(b)
Vedi terapia per
metastasi isolata
(NSCL-11) o metastasi
plurime (vedi terapia
medica ca. polm.)
CT/RT(b),(c) + CT(c),(f)
Chirurgia(g) ±
CT(f) (Categoria
2B)± RT(b) (se
non usata)
Non
progressioneC
Locale
Non
progressioneC
Sistemico
Negativa
per M1C
CT/RT definitiva concomitante(b),(c)
PositiveC
Vedi terapia per metastasi isolata
(NSCL-11) o metastasi plurime
(terapia medica ca. polm.)
(a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la
conferma patologica dei linfonodi mediastinici
(b) Vedi RT
(c) Vedi regimi di CT usati con RT
RT(b) (se non
eseguita) ± CT(f)
Vedi teapia
per metastasi
isolata (NSCL11) o per
metastasi
plurime
(terapia
medica ca.
polm.)
(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore,
R2residuo macroscopico di tumore
(e) I panel raccomandano CT/RT concomitante per R2 e CT/RT
sequenziale per R1
(f) Vedi CT per terapia adiuvante
(g) Vedi Chirurgia
94
• Algoritmo 27. NSCL-8
Presentazione clinica
Terapia iniziale
Terapia adiuvante
Margini negativi (RO)(d)C
Nodulo/i separati
polmonari, stesso lobo
(T3, N0) o lobo omolaterale
non primario (T4, N0)C
Follow-up (NSCL-12)
CT/RT concomitante(a),(b)
(se tollerata)
Follow-up (NSCL-12)
Chirurgia(c)
Margini positivi (R1, R2)(d)C
Stadio IV (N0, M1a):
polmone controlaterale
(nodulo solitario)C
Trattare come due tumori
primitivi se entrambi
curabili
Stadio IV (N0, M1a):
polmone controlaterale
(noduli multipli)C
Vedi la terapia per recidiva
o per metastasi (vedi
terapia medica ca. polm.)
Stadio IIIA (T3, N1; T4,
N0-1) non resecabileC
CT(e)
CT/RT concomitante(a),(b)
(Categoria 1)
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Neoplasie polmonari
(a) Vedi RT
(b) Vedi regimi di CT usati con RT
(c) Vedi chirurgia
Vedi valutazione (NSCL-1)
95
CT(b),(f)
(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2
residuo macroscopico di tumore
(e) Vedi CT per terapia adiuvante
(f) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT
Follow-up (NSCL-12)
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 28. NSCL-9
Inquadramento clinico
Valutazione preterapeutica
∙∙ PFR (se non precedentemente
eseguite)
∙∙ PET/TC(a)
∙∙ RM encefalo
∙∙ Conferma patologica di N3
Stadio IIIA (T3, N1; T4, N0-1) non
resecabileC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
con o:
Mediastinoscopia
Biopsia linfonodo sovraclaveare
Toracoscopia
Agobiopsia
Mediastinotomia
EUS
EBUS
Terapia iniziale
N3 negativoC
Vedi terapia iniziale
per stadio I-IIIA
(NSCL-2)
N3 positivoC
CT/RT
concomitante(b),(c)
(Categoria 1)
Malattia
metastaticaC
Vedi terapia per
metastasi isolata
(NSCL-11) o
metastasi plurime
(terapia medica ca.
polm.)
(a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la
conferma patologica dei linfonodi mediastinici
(b) Vedi RT
(c) Vedi regimi di CT usati con RT
(d) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT
2.5.5.1. NSCL-9 – Commenti
Se da TC e PET viene evidenziato un NSCLC N3 bulky, il paziente non è candidabile a chirurgia, pertanto la mediastinoscopia non è sempre raccomandata.
CT(c),(d)
96
• Algoritmo 29. NSCL-10
Inquadramento clinico
Valutazione preterapeutica
∙∙ PET/TC(a)
∙∙ RM encefalo
N3 negativoC
∙∙ Conferma patologica di N2,
N3 con o:
Stadio IIIB (estensione
T4, N2-3)
∙∙ Mediastinoscopia
∙∙ Biopsia linfonodo
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Stadio IV, M1a:
versamento pleurico o
pericardico
Linfonodi mediastinici
controlaterali positivo
(T4, N3)
sovraclaveare
Toracoscopia
Agobiopsia
Mediastinostomia
EUS
EBUS
Neoplasie polmonari
Linfonodi mediastinici
omolaterali negativi (T4,
N0-1)
Linfonodi mediastinici
omolaterali positivi (T4, N2)
concomitante(b),(c)
CT/RT
(Categoria 1)
Vedi terapia stadio
IIIA (NSCL-7)
CT/RT
concomitante(b),(c)
(Categoria 1)
CT/RT
concomitante(b),(c)
(Categoria 1)
CT(c),(e)
Malattia metastaticaC
Vedi terapia per metastasi
isolata (NSCL-11) o metastasi
plurime (terapia medica ca.
polm.)
Negativa(d)C
Vedi terapia in accordo a stadio
T N M (NSCL-7)
Positiva(d)C
Terapia locale se necessaria
(per es. pleurodesi, drenaggio
ambulatoriale con piccolo
catetere, finestra pericardica)
+ trattamento per lo stadio IV
(NSCL-7)
Toracentesi o
pericardiocentesi
toracoscopia se toracentesi
indeterminata
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Terapia iniziale
(a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la
conferma patologica dei linfonodi mediastinici
(b) Vedi RT
(c) Vedi regimi di CT usati con RT
(d) Mentre la maggior parte dei versamenti pleurici associati a cancro
del polmone sono dovuti al tumore, ci sono alcuni pazienti che
hanno negativi per tumore gli esami citopatologici del liquido
pleurico e il liquido non è ematico e non è essudato. Quando
questi elementi e il giudizio clinico indicano che il versamento non
è dovuto al tumore, il versamento dovrebbe essere escluso come
elemento di stadiazione. Il versamento pericardico è classificato
con lo stesso criterio
(e) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT
97
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 30. NSCL-11
Inquadramento
Clinico
Stadio IV, M1b:
sede unica
Valutazione Preterapeutica
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Broncoscopia
PET/TC(c)
RM encefalo
Accertamento
patologico dell’N
(EBUS/EUS e/o
Mediastinoscopia)
Terapia iniziale
Encefalo(d)C
Resezione
chirurgica
seguita
da WBRT
(Categoria 1) o
radiochirurgia
stereotassica
(SRS) o SRS
+ WBRT
(Categoria 1)
per metastasi
singola o SRS
solamente
T1-2, N2;
T3, N1-2;
Ogni T, N3;
T4, Ogni N
SurreneC
Diagnosi
patologica
con
agoaspirato
o Resezione
Terapia locale
per la lesione
surrenalica (se
lesione(e) polmonare
resecabile bsata
su stadio T ed N)
(Categoria 2B)(b),(f) o
vedi terapia sitemica
(terapia medica ca.
polm.)
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
(a) Vedi terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica
(b) Categoria 2B: basata su evidenze di basso livello, c’è un consenso
NCCN che l’intervento sia appropriato
(c) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la
conferma patologica dei linfonodi mediastinici
(d) Vedi chirurgia
T1-2, N0-1;
T3, N0
(e) Può includere la surrenalectomia o la RT (inclusa
SABR)
(f) Pazienti con N2 hanno una scarsa prognosi e può
essere considerata la terapia sistemica
(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo
centro
T1-2, N0;
T3, N0
Resezione chirurgica
della lesionei polmonare o
radioterapia stereotassica
ablativa (SABR) della
lesione polmonare
(Categoria 2B)
CT(a) (Categoria 2B)
Resezione
chirurgica della
lesionei polmonare
o radioterapia
stereotassica
ablativa (SABR) della
lesione polmonare
(Categoria 2B)
CT(a)
(Categoria
2B)
T1-2, N2;
T3, N1-2;
Ogni T, N3;
T4, Ogni N
Vedi terapia
sistemica
(terapia
medica ca.
polm.)
CT(a) (Categoria
2B)
Resezione
chirurgica
della lesionei
polmonare
(Categoria 2B)
98
CT(a)
(Categoria
2B)
Resezione
chirurgica
della lesione(i)
polmonare
(Categoria 2B)
• Algoritmo 31. NSCL-12
Follow-Up
Terapia per recidiva o metastasi
ostruzione
endobronchialeC
recidiva
resecabileC
recidiva
locoregionale
Non evidenza clinico
radiologica di malattia (NED),
stadio I-IV:(a)
∙∙ anamnesi & e.o. (H&P) e TC
torace ± contrasto ogni 6-12
mesi per 2 a. (Categoria 2B),
poi H&P TC senza m.c. annuale
(Categoria 2B)
∙∙ cessazione del fumo,
counseling e farmacoterapia
∙∙ PET o RM encefalo non sono
indicate nel follow-up di
routine
recidiva
linfonodale
mediastinicaC
ostruzione vena
cava sup. (VCS)C
emottisi massivaC
sintomi
localizzatiC
metastasi
cerebrali diffuseC
metastasi
a distanza
metastasi osseeC
metastasi
solitariaC
metastasi
disseminateC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Neoplasie polmonari
Laser/stent/altra chirurgia
Brachiterapia RT esterna terapia
Fotodinamica
reintervento (preferito)
RT esterna
CT/RT concomitante (se RT non
precedentemente eseguita)
CT/RT concomitante (se RT non
precedentemente) RT esterna stent
- RT esterna - Brachiterapia
- laser - terapia fotodinamica embolizzazione - chirurgia
Non evidenza
di malattia
disseminataC
Evidenza
di malattia
disseminataC
Followup o CT(b)
sistemica
(Categoria
2B)
Vedi terapia
per recidive
o metastasi
(terapia
medica ca.)
99
RT esterna palliativa
RT esterna palliativa
RT esterna palliativa + stabilizzazione
ortopedica, se rischio di frattura
considera terapia con bifosfonato o
denosumab
Vedi via terapeutica per stadio IV,
M1b, sede solitaria (NSCL-11)
Vedi terapia sistemica (terapia medica
ca. polm.)
(a) Vedi Terapia per coloro che sopravvivono al tumore
(b) Vedi terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica
Vedi terapia per recidive o metastasi
(terapia medica ca.)
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 32. Trattamento adiuvante post-chirurgico del non-microcitoma
Stadio IB
T≤ 4 cm
Paziente operato
radicalmente [1,2](*)
Stadio
II-IIIA
Stadio IB T>4
cm
Presenza di tutte le seguenti condizioni:
PS 0-1, non più di 75 anni [4,5], recupero
ottimale dopo chirurgia
Chemioterapia adiuvante
per 4 cicli [6]
Radioterapia negli N2
dopo chemioterapia
[7-10]
Una delle seguenti condizioni:
PS 2, > 75 anni, controindicazioni al
Cisplatino, no recupero
Nessuna terapia
oncologica. Follow-up
ambulatoriale
SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA:
∙∙ Cisplatino 75-80 mg/mq die1
∙∙ Vinorelbina 25-30 mg/mq die 1, 8
Cicli ogni 21 giorni, 4 cicli totali [6
mod.]
se controindicato
∙∙ Cisplatino 75-80 mg/mq die1
∙∙ Gemcitabina 1000-1250 mg/mq die
1,8 Cicli ogni 21 giorni, 4 cicli totali
Nessuna Terapia o CT Adiuvante [3]
(*) Da questo punto in poi vedi note di bibliografia degli algoritmi a pag. 114
2.5.5.2. NSCL-12– Commenti
C’è chi esegue TC encefalo con m.c. nel follow-up
Trattamenti endobronchiali
Trattamento delle ostruzioni bronchiali
La tabella a fianco elenca i trattamenti endobronchiali disponibili.
Per I pazienti con ostruzione delle grosse vie aeree, monitorizzare il paziente clinicamente
e endoscopicamente per la potenziale ostruzione in modo che possa essere iniziato
precocemente il trattamento con RT esterna o trattamento endobronchiale
Ogni gruppo oncologico dovrebbe avere a disposizione un team che possa intervenire con
terapia endobronchiale
Terapia
Ablazione laser/Elettrocauterizzazione/Crioterapia
Stent vie aeree
Brachiterapia/Terapia fotodinamica
2.5.5.3. Bibliografia
1. Baldwin DR, White B, Schmidt-Hansen M, Champion AR, Melder AM. Diagnosis and
treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ 2011; 342:d2110
2.5.6. Trattamento del tumore polmonare non-microcitoma avanzato
Nel caso di pazienti in stadio IIIAN2, il trattamento neo-adiuvante potrebbe essere
considerato una opzione assieme alla chirurgia primaria in casi selezionati come malattia
monostazionale di esigue dimensioni (p.e. unico linfonodo centimetrico in mediastinoscopia).
Laddove venga ritenuto indicato il trattamento neo-adiuvante per i pazienti in stadio IIIA,
questo dovrebbe comprendere chemioterapia come singola modalità in relazione a ciò che
emerge dal confronto degli studi EORTC 08975 vs. Intergroup 0139, sebbene si tratti di un
confronto indiretto (nel trial EORTC -dove viene utilizzata la sola chemioterapia- la mortalità
globale chirurgia correlata è del 4% con mortalità per pneumonectomia del 5-9%; nel trial
Intergroup- dove viene utilizzato il trattamento cht+rt - la mortalità globale chirurgia correlata
è del 7.9% con 22-29% di mortalità per pneumonectomia). Inoltre il razionale del trattamento
preoperatorio è quello di ridurre il rischio di recidiva post-chirurgica che nella maggior parte dei
casi avviene in forma di localizzazione a distanza. Pertanto il trattamento chemioteradioterapico
combinato neoadiuvante nello stadio IIIAN2 dovrebbe essere riservato a casi selezionati:
• pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIA e IIIB giudicati inoperabili per malattia bulky:
• il paziente con PS ECOG:3 che nelle linee guida viene candidato a definitive RT, potrebbe
essere ragionevolmente candidato a BSC
• il paziente con malattia non resecabile per IIIAN2 bulky o IIIB deve essere candidato a
chemio-radioterapia concomitante o sequenziale ed escluso da prospettiva chirurgica.
100
• Algoritmo 33. Trattamento del non-microcitoma localmente avanzato
Valutazione multidisciplinare
∙∙ Per valutazione BSC vs RT ± CHT
∙∙ Indicazione a eventuali procedure interventistiche
∙∙ Valutazione a integrazione e tempistica CHT e RT (es. RT sequenziale)
Cisplatino+Gemcitabina per 2-3 cicli [17]
NO
Valutazione multidiscilinare
Fit per terapia
concomitante Età,
PS, perdita peso e
comorbilità [50]
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
SI
indicazione tempistica
associazione RT/CHT
eventuale induzione per riduzione volume
possibilità di rivalutazione chirurgica a dosi non radicali Indicazione ad eventuali procedure interventistiche e
integrazione con RT/CHT
RT/CHT
∙∙ Da eseguire in centri con esperienza nella gestione delle problematiche dell’associazione e degli effetti collaterali
acuti/subacuti dei trattamenti associate
∙∙ RT previa pianificazione TC (da valutare impiego CT/PET in fase di centratura allo scopo di ridurre volumi di
trattamento) [51]
∙∙ Dosi: 45-50 Gy se prevista rivalutazione chirurgica; 66 Gy se escluso ab inizio approccio chirurgico [11]
Schemi di chemioterapia in associazione
∙∙ Cisplatino + Etoposide
∙∙ Carboplatino + Taxolo settimanale
∙∙ Cisplatino + altri farmaci di 3a generazione secondo l’esperienza del centro di riferimento (da favorire arruolamento
in protocolli clinici)
ABBREVIAZIONI
PS: performance status
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor
CR: risposta completa di malattia
PR: risposta parziale di malattia
SD: stabilità di malattia
Neoplasie polmonari
∙∙ Non evidenza di associazione EGFR Tkis o altri biologici a RT al di fuori di studi clinici controllati
101
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 34. Trattamento del non-microcitoma metastatico con mutazione di EGFR
PRIMA LINEA
Gefitinib [13-16] o altro inibitore EGFR- tirosinkinasico, indipendentemente da età e performance status sino a progressione di malattia,
tossicità inaccettabile o rifiuto
MANTENIMENTO
(opzionale)
Paziente in CR-PR: Continua Pemetrexed [22-23] o Gemcitabina [31]
sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile
Paziente in SD: Pemetrexed [22-23] o Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile
SECONDA LINEA
PS 0-1: Cisplatino-Pemetrexed o cisplatino-gemcitabina per 4-6 cicli [17]
PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina per 4-6 cicli [18-20]
Elderly: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina (fit elderly) per 4-6 cicli [18] oppure Pemetrexed o gemcitabina o VNR [55]
ev sino a progressione di malattia, rifiuto o tossicità
TERZA LINEA
QUARTA LINEA
LINEE
SUCCESSIVE
Re-trattamento con inibitore tirosinkinasico reversibile [24]
oppure inibitori EGFR irreversibili (Afatinib) se disponibili [25]
oppure CT con Docetaxel o Pemetrexed se non usato prima
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale per 4-6 cicli [26-29]
Inclusione in programmi sperimentali o bsc
Erlotinib non è rimborsato in prima linea e in mantenimento; Pemetrexed non è rimborsato come terapia di mantenimento; il Rechallenge con TKI non è permesso da AIFA [55]. In pazienti
con carcinoma non squamoso puro del polmone va eseguita la determinazione del riarrangiamento del gene ALK, in presenza di riarrangiamento del gene ALK vi è indicazione a terapia con
crizotinib [56].
102
• Algoritmo 35. Trattamento del non-microcitoma con istotipo non squamoso senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto
PRIMA LINEA
PS 0-1:
- Cisplatino - Pemetrexed o Cisplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [17]
- Carboplatino + Taxolo + Bevacizumab se non controindicazioni all’uso del Bevacizumab
PS 2 o CDDP controindicato:
- Carboplatino- Pemetrexed o Carboplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [18-20]
Elderly:
- Carboplatino- Pemetrexed o Carboplatino -Gemcitabina (fit elderly) per 4-6 cicli oppure Pemetrexed [18] o Gemcitabina [30] o
Vinorelbina [55] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile
MANTENIMENTO
(opzionale)
Paziente in CR-PR: Continua Pemetrexed [22-23] o Gemcitabina [31] o Bevacizumab [53]
sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile
Paziente in SD: Pemetrexed o Bevacizumab [22-23] o Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile
SECONDA LINEA
Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli
TERZA LINEA
QUARTA LINEA
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6
cicli se non usato in precedenza o inclusione in trial
sperimentale o BSC
Inclusione in programmi sperimentali o BSC
L’unico mantenimento autorizzato al momento da AIFA è quello con BEVACIZUMAB; se
dopo prima linea di CHT si inizia Erlotinib nei pazienti in SD, l’indicazione non è supportata
da AIFA [53].
Neoplasie polmonari
103
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 36. Trattamento del non-microcitoma con istotipo squamoso o non specificato senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto
PRIMA LINEA
PS 0-1: Cisplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [17]
PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Gemcitabina per 4-6 cicli [19-20]
Elderly: Carboplatino-Paclitaxel (Fit elderly) oppure Gemcitabina o VNR (unfit) [53] per 4-6 cicli [34]
MANTENIMENTO
(opzionale)
Paziente in CR-PR: Gemcitabina sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile [31]
Paziente in SD: Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile o Docetaxel ogni 21 giorni per 4 cicli [35]
SECONDA LINEA
Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli
TERZA LINEA
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli
se non usato in precedenza o inclusione in trial sperimentale
o BSC
QUARTA LINEA
Inclusione in programmi sperimentali o BSC
L’unico mantenimento autorizzato al momento da AIFA è quello con BEVACIZUMAB;
se dopo prima linea di CHT si inizia Erlotinib nei pazienti in SD, l’indicazione non è
supportata da AIFA [55].
104
• Algoritmo 37. Chemioterapia per il non-microcitoma metastatico
Inibitori dell’attività tirosino-kinasica dell’EGFR
∙∙ Gefitinib 250 mg/die solo in EGFR mutati in qualsiasi linea di trattamento
∙∙ Erlotinib 150 mg/die indipendentemente dallo stato di EGFR in (questa opzione NON è supportata da AIFA) seconda o terza linea
Schemi di chemioterapia in pazienti senza controindicazioni al Cisplatino
Cisplatino 75-80 mg/mq die1 ogni 21 gg
Gemcitabina 1000-1250 mg/mq die 1,8
Cisplatino 75-80 mg/mq die1 ogni 21 gg SOLO NELL’ISTOTIPO NON-SQUAMOSO
Pemetrexed 500 mg/mq die 1 [53]
OPPURE
∙∙ (*)Carboplatino 6 AUC g1
∙∙ (*)Paclitaxel 200 mg/mq g1 ±
∙∙ (*)Bevacizumab 15 mg/kg g1 ogni 21 gg Solo nell’istotipo non –squamoso e senza controindicazione per il bevacizumab
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
(*) Vit. B12 (i.m.) 1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e da ripetere ogni 9 settimane durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.
(*) Acido folico (p.o.) 350-1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e in seguito ogni giorno durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.
Schemi di monochemioterapia
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Gemcitabina 1000 mg/mq die1,8 ogni 21 gg Docetaxel 75 mg/mq die 1 ogni 21 gg
Docetaxel 30 mg/mq die settimanale per 6 settimane ogni 8 settimane
Pemetrexed(*) 500 mg/mq die1 ogni 21 gg solo nel non-squamoso
Vinorelbina orale 60-80 mg/mq die 1, 8 ogni 21 gg
Vinorelbina ev 25-30 mg/mq g1,8 ogni 21 gg
(*)Vitamina B12 (i.m.) 1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e da ripetere ogni 9 settimane durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.
(*)Acido folico (p.o.) 350-1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e in seguito ogni giorno durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.
Neoplasie polmonari
105
Neoplasie polmonari
2.6. Microcitoma
• Algoritmo 38. SCL-1
Diagnosi patologica del NSCLC
Tumore a piccole cellule o
combinato SCLC/NSCLC alla
biopsia o all’esame citologico
del tumore primitivo o della
metastasiC
C prima comunicazione della diagnosi
Valutazione iniziale(a)
H&P
Revisione patologica
Emocromo con formula e piastrine
Elettroliti, test di funzione epatica,
Ca, LDH
azotemia, creatinina
TC torace e addome con m.c.
quando possibile
RM encefalo (preferita) o TC(b)
PET/TC (se è sospettata malattia
limitata)(a),(c)
cessazione del fumo, counseling e
intervento
(a) Se viene diagnosticata malattia estesa, è opzionale un’ulteriore
valutazione di staging. Comunque la RM encefalo (preferita) o TC
deve essere eseguita in tutti i pazienti
(b) L’RMè più sensibile della TC per identificare le metastasi cerebrali,
per questo è preferita alla TC
Stadio clinico
Malattia limitata(d) (ogni T,
ogni N, M0) eccetto T3-4
dovuto a noduli multipli
polmonari che non si
adattano a campo di RT
tollerabile
Vedi work-up aggiuntivo
(SCL-2)
Malattia estesa(d) (ogni T,
ogni N, M1a/b; T3-4 dovuto
a noduli polmonari multipli)
Vedi work-up aggiuntivo
(SCL-4)
(c) Se non disponibile la PET/TC può essere eseguita la scintigrafia
ossea per identificare le metastasi ossee. Per le lesioni identificate
alla PET/TC che cambiano lo stadio è indicata la conferma
patologica
(d) Vedi staging a pagina ST-1
106
• Algoritmo 39. SCL-2
Stadio
Work-up aggiuntivo
∙∙ Se è presente versamento
Malattia limitata (ogni T,
ogni N, M0; eccetto T3-4
dovuto a noduli polmonari
multipli che non si adattano a
un campo di RT tollerabile)
pleurico, è indicata la
toracentesi; se non
conclusiva considerare la
toracoscopia(e)
∙∙ Test di funzionalità
respiratoria (se clinicamente
indicato)
∙∙ Radiografie delle ossa
delle aree con anormale
uptake alla PET/TC o
alla scintigrafia ossea
per valutare potenziali
metastasi; considerare la
RM per le lesioni ossee se
non chiare a rx
∙∙ Agobiopsia/aspirato
midollare monolaterale in
pazienti selezionati(f)
Stadio clinico T1-2, N0
Stadio clinico
T1-2, N0
PET/
TC(g)
Stadiazione
mediastinica
patologica(h),(i)C
Vedi
trattamento
iniziale (SCL-3)
Malattia limitata con
stadio >T1-2, N0C
BOM. Toracentesi
o studio delle ossa
consistenti per
metastasiC
Seguire la via
per malattia
estesa (vedi
SCL-4)
C prima comunicazione della diagnosi
(e) La maggioranza dei versamenti pleurici nei pazienti con cancro
del polmone è dovuta al cancro; comunque se il versamento è
troppo scarso per eseguire un prelievo guidato da imaging, allora
il versamento non dovrebbe essere considerato nella stadiazione.
Se l’esame citologico del liquido pleurico è negativo per cancro, il
liquido non è ematico e non è un essudato, il giudizio clinico può
stabilire che il versamento non è direttamente legato al cancro
(f) I criteri di selezione includono: GR nucleati allo striscio del sangue
periferico, neutropenia, piastrinopenia
Neoplasie polmonari
Vedi
terapia
iniziale
(SCL-3)
(g) PET per indicare metastasi a distanza e guidare la valutazione
mediastinica, se non precedentemente eseguita
(h) Vedi chirurgia
(i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la
mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la
biopsia linfonodale endoscopica è positiva, non è richiesta una
ulteriore valutazione mediastinica
107
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 40. SCL-3
Risultati dei test
Terapia iniziale(l)
Stadiazione(h),(i) patologica
mediastinica negativaC
Stadio clinico
T1-2 N0
Lobectomia(h)
(preferita) e
linfoadenectomia
mediastinica o
esame linfonodale
Terapia adiuvante
N0C
CT(j)
N+C
CT(j) concomitante
a RT(k) mediastino
Buone condizioni (PS0-1)C
Stadiazione(h),(i) patologica
mediastinica positiva o
medicamente inoperabileC
Scarse condizioni (PS3-4)
dovute a SCLCC
Scarse condizioni (PS3-4) non
dovute a SCLCC
Buone condizioni (PS0-1)C
Malattia limitata
>T1-2, N0
Scarse condizioni (PS3-4)
dovute a SCLCC
Scarse condizioni (PS3-4) non
dovute a SCLCC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
CT(j) + RT(k) concomitante toracica
(Categoria 1)
CT(j) + RT(k) concmitante
toracica (Categoria 1)
Vedi inquadramento
della risposta + terapia
adiuvante (SCL-5)(*)
CT(j) RT(k)
Terapia personalizzata
incluse le cure di supporto(l)
Vedi inquadramento alla risposta +
terapia adiuvante (SCL-5)(*)
CT(j)
RT(k)
Terapia personalizzata incluse le cure
di supporto(l)
(h) Vedi chirurgia
(i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la biopsia linfonodale endoscopica è
positiva, non è richiesta una ulteriore valutazione mediastinica
(j) Vedi CT
(k) Vedi RT
(l) Vedi terapia di supporto
(*) vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10)
108
• Algoritmo 41. SCL-4
Terapia iniziale(l)
Stadio
Malattia estesa
senza sedi
sintomatiche
localizzate o
metastasi cerebrali
Malattia estesa
(ogni T, ogni N,
M1a/b; T3-4 per
noduli polmonari
multipli)
Malattia estesa +
sedi localizzate
sintomatiche
CT(j),(m) di combinazione incluse terapie di supporto
(vedi linee guida NCCN terapia di supporto
Compressione del
midollo spinaleC
Terapia individualizzata che include cure di
supporto(l) o CT vedi linee guida NCCN cure
palliative
Ostruzione lobare
metastasi osseeC
CT(j) RT(k) per le sedi sintomatiche
per il trattamento delle alterazioni strutturali
ossee considerare RT(k) con fascio esterno o
stabilizzazione ortopedica nel rischio di fratture
Compressione del
midollo spinaleC
RT(k) per le sedi sintomatiche prima della CT
almeno che non sia richiesta terapia sistemica
immediata. Vedi LG NCCN SNC
AsintomativoC
Si può somministrare CT per prima, con RT a
bagno su encefalo dopo CT(j)
SintomaticoC
RT a bagno su encefalo prima di CT(j), almeno che
non sia richiesta terapia sitemica immediata
Vedi inquadramento
della risposta + terapia
adiuvante (SCL-5)(*)
Malattia estesa con
metastasi cerebrali
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
Neoplasie polmonari
(j) Vedi CT
(k) Vedi RT
(l) Vedi terapia di supporto
(m) RT sequenziale sul torace in pazienti selezionati con bassa estensione di malattia metastatica e RC o risposta vicina a completa dopo la terapia sistemica
(*) vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10)
109
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 42. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia limitata
Microcitoma
polmonare
malattia limitata
Tutte le seguenti condizioni:
PS 0-2, età sino a 75 anni, non
controindicazioni al cisplatino
Cisplatino-Etoposide [36] sino a 6 cicli
concomitanti a Radioterapia.
Inizio Radioterapia il più precocemente
possibile [37-39].
Valutare per profilassi cranio-encefalica
se risposta [40-41]
Una delle seguenti condizioni:
PS 3, età oltre 75 anni,
controindicazioni al Cisplatino
Carboplatino-Etoposide [42] per 4 cicli
seguiti da Radioterapia [43-44].
Valutare trattamento concomitante se
miglioramento PS.
Valutare per profilassi cranio-encefalica
se risposta [41]
• Algoritmo 43. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia estesa o recidivata
Microcitoma
polmonare
malattia estesa
o recidivata
110
Tutte le seguenti condizioni:
PS 0-2, età sino a 75 anni, non
controindicazioni al cisplatino
PRIMA LINEA
Cisplatino-Etoposide [36] sino ad un
massimo di 6 cicli
profilassi cranio-encefalica in assenza di
progressione [45]
SECONDA LINEA
SOLO SE PS 0-1
Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicli
Valutare ripetizione schema prima linea se
risposta e intervallo libero > 3 mesi [48]
Una delle seguenti condizioni:
PS 3, età oltre 75 anni,
controindicazioni al cisplatino
PRIMA LINEA
Carboplatino-Etoposide [42-44, 49] sino ad
un massimo di 6 cicli
profilassi cranio-encefalica in assenza di
progressione [45]
SECONDA LINEA
SOLO SE PS 0-1, under 75 anni
Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicli
Valutare ripetizione schema prima linea se
risposta e intervallo libero > 3 mesi
• Algoritmo 44. Terapia per il microcitoma polmonare
Schemi di prima linea in pazienti con microcitoma
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Cisplatino 80 mg/mq die1 ogni 21 gg
Etoposide (VP16) 120 mg/mq die 1,2,3
Carboplatino AUC 5 die1 ogni 21 gg Se controindicazioni al Cisplatino
Etoposide (VP16) 100 mg/mq die 1,2,3
Schemi di seconda linea
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Ciclofosfamide 1000 mg/mq die 1
Adriamicina 45 mg/mq die 1 ogni 21 giorni
Vincristina 2 mg totali die 1
Topotecan 1,5mg/mq g1,2,3,4,5 ogni 21 gg [54]
111
Appunti
Neoplasie polmonari
Neoplasie polmonari
2.7. Trial clinici
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
2004-000330-36
Studio randomizzato di fase III di TLK286 versus gefitinib (iressa) per il trattamento di terza linea dei
tumori polmonari non a piccole cellule localmente avanzati o metastatici.
2004-001331-36
Studio randomizzato di fase III di mantenimento con o senza gefitinib dopo chemioterapia in
pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.
2004-002811-98
Studio randomizzato di fase II di cetuximab in combinazione con gemcitabina o gemcitabina seguita
da cetuximab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, non candidati a
terapia contenente un derivato del platino
2005-001260-31
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
2008-004148-35
Studio multicentrico in aperto, randomizzato, controllato, di fase II per testare due regimi di
cilingitide in combinazione con cetuximab e chemioterapia a base di platino (cisplatino / vinorelbina
o cisplatino / gemcitabina) in confronto al solo cetuximab e chemioterapia a base di platino come
terapia di prima linea in pazienti con NSCLC avanzato.
2008-004454-33
Studio multicentrico di fase II di chemioterapia sequenziale con gemcitabina seguita da docetaxel in
pazienti anziani affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.
Sperimentazione in aperto randomizzata multinazionale di fase IIIB di valutazione dell'attività e della
sicurezza di cetuximab come terapia di mantenimento a 250 mg/mq settimanali e a 500 mg/mq
ogni due settimane dopo chemioterapia a base di platino in combinazione con cetuximab come
terapia di prima linea in soggetti con carcinoma polmonare a cellule non piccole in stadio avanzato.
2008-005294-35
2005-005887-97
Studio in aperto con bevacizumab (avastin) in combinazione con un regime chemioterapico
contenente platino per il trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma polmonare non a
piccole cellule (NSCLC), ad istotipo non-squamoso, in stadio avanzato o in ricaduta.
Studio multicentrico di fase II di chemioterapia sequenziale con cisplatino/gemcitabina seguita da
docetaxel in pazienti anziani affetti da tumonre polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.
2008-008739-27
2005-005968-90
Studio internazionale multicentrico randomizzato di fase III su erlotinib in prima linea seguito da
cisplatino + gemcitabina in seconda linea verso cisplatino + gemcitabina in prima linea seguiti da
erlotinib in seconda linea nel trattamento di pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole
cellule avanzato.
Studio clinico randomizzato di fase II con bevacizumab in combinazione con gemcitabina o con
dosi ridotte di cisplatino e gemcitabina come trattamento di prima linea in pazienti anziani con
NSCLC avanzato, metastatico non squamoso.
2009-011739-11
Studio di fase II di pemetrexed e cisplatino in induzione, seguito da pemetrexed e cisplatino con
radioterapia toracica concomitante in pazienti con tumore polmonare localmente avanzato non
operabile, non squamoso.
2007-001256-39
Studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, a tre bracci, multicentrico, di fase II che valuta
l'efficacia e la sicurezza di ipilimumab (BMS-734016) in combinazione con taxolo / paraplatino
(paclitaxel / carboplatino) versus taxolo / paraplatino da solo in soggetti con carcinoma polmonare
non precedentemene trattati.
2009-012001-19
Studio prospettico randomizzato di fase II di vinorelbine orale e cisplatino o pemetrexed e cisplatino
in prima linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule di tipo non squamoso localmente
avanzato o metastatico.
2009-012504-13
2007-001283-73
Studio di fase III in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, per valutare l efficacia
dell agente immunoterapeutico antigene-specifico antitumorale recMAGE-A3 + AS15 come terapia
adiuvante in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule operabile MAGE-A3 positivo.
Studio in aperto di fase II dell'efficacia e sicurezza di PF-02341066 in pazienti con carcinoma
polmonare non microcitoma (NSCLC) avanzato che presentano traslocazione o inversione del locus
genico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
2009-012574-12
2007-001915-52
Studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato in doppio cieco, sull`efficacia e sicurezza
di sunitinib (SU011248) in pazienti con carcinoma polmonare non microcitoma in stadio avanzato/
metastatico in trattamento con erlotinib.
Studio multicentrico, randomizzato, di fase 3 in aperto, sugli effetti della terapia chemioterapica
pemetrexed-cisplatino piu necitumumab (IMC-11F8) rispetto alla sola terapia chemioterapica
pemetrexed-cisplatino nel trattamento in prima linea di pazienti con cancro polmonare non a piccole
cellule (NSCLC), non squamoso di stadio IV.
2007-002941-20
Studio di fase II randomizzato su sorafenib e gemcitabina o sorafenib e erlotinib in pazienti anziani o
con performance statusd 2 affetti carcinoma polmonare non a piccoile cellule.
2009-012595-27
2007-004786-17
Ottimizzazione dell'utilizzo di erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore polmonare non a
piccole cellule in stadio avanzato: uno studio randomizzato italiano.
Studio randomizzato in aperto di fase III sull'efficacia e sulla sicurezza di PF-02341066 vs
chemioterapia standard (pemetrexed o docetaxel) in pazienti con carcinoma polmonare non
microcitoma in stadio avanzato che presentano traslocazione o inversione del locus genico della
chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
2007-004803-36
Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase III, per valutare l'efficacia e la tollerabilità
di BIBF 1120 per via orale più terapia standard con docetaxel rispetto a placebo più terapia
standard con docetaxel in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB / IV
dopo fallimento della terapia di prima linea.
2009-012709-20
Studio di fase III, randomizzazto, in doppio cieco, placebo-controllato sulla talactoferrina orale in
aggiunta alla miglior terapia di supporto in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule,
dopo fallimento di due o più linee di trattamento.
2009-013540-36
Studio randomizzato di fase III per valutare l'efficacia dell'aggiunta del cisplatino alla terapia con
sola gemcitabina nel trattamento di prima linea di pazienti anziani con carcinoma polmonare non a
piccole cellule in stadio IIIB / IV.
2009-013838-25
Studio randomizzato, multicentrico, di fase 3 in aperto, sugli effetti della terapia chemioterapica
gemcitabina-cisplatino più necitumumab (IMC-11F8) rispetto alla sola terapia chemioterapica
gemcitabina-cisplatino nel trattamento in prima linea di pazienti con cancro polmonare non a
piccole cellule (NSCLC), squamoso di stadio IV.
2009-015296-26
Studio pilota multicentrico con topotecan orale in pazienti affetti da microcitoma polmonare
avanzato recidivato dopo un trattamento di prima linea.
2009-017094-38
Impatto predittivo di un profilo di espressione genica in pazienti con tumore polmonare non a
piccole cellule in stadio IIIB con versamento pleurico o IV trattato con la chemioterapia. Trial di fase
II:
2007-005983-28
Studio randomizzato, in doppio cieco, con BIBW 2992 + terapia di supporto verso placebo +
terapia di supporto in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule, refrattari a
gefitinib o erlotinib.
2007-007949-13
Studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase III di confronto fra la combinazione di
bevacizumab e cisplatino-etoposide verso la sola chemioterapia con cisplatino-etoposide come
trattamento di prima linea di carcinoma polmonare a piccolo cellule (SCLC), malattia estesa (ED).
2008-001264-37
Studio clinico di fase II, singolo braccio, con BIBW 2992 in pazienti affetti da tumore del polmone
non a piccole cellule, positivo alla valutazione EGFR attraverso il test FISH.
2008-002155-24
Studio di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo di mantenimento con pemetrexed più
miglior trattamento di supporto (BSC) versus BSC dopo trattamento di induzione con pemetrexed +
cisplatino per il tumore polmonare non a piccole cellule di tipo non squamoso.
112
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
2009-017396-19
Studio randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco, di fase 3, per comparare l'efficacia di
ipilimumab associato a paclitaxel e carboplatino vs placebo associato a paclitaxel e carboplatino in
soggetti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV o recidivante.
2010-023892-24
Studio di Fase II, in aperto, sul trattamento con erlotinib in pazienti con carcinoma polmonare non
a piccole cellule localmente avanzato o metastatico che presentano mutazioni attivanti nel dominio
tirosin-chinasico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
2009-018148-45
Studio esplorativo di fase 2 di pemetrexed e cisplatino come chemioterapia pre-operatoria nel
trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso allo stadio IIIA/N2.
2010-024468-16
2010-018614-70
Studio in aperto, multicentrico, monobraccio per caratterizzare l'efficacia, la sicurezza e la
tollerabilità di gefitinib 250 mg (IRESSATM) come trattamento di prima linea in pazienti caucasici con
tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, positivo alla
mutazione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).
Studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, diretto a confrontare
la terapia di mantenimento di prima linea con tarceva e la terapia con tarceva somministrata
al momento della progressione della patologia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non
a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, che non hanno mostrato una progressione della
patologia in seguito a 4 cicli di chemioterapia a base di platino.
2011-000724-15
2010-018762-23
Vinorelbina orale metronomica in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule
stadio IIIB-IV: trial clinico di fase II.
Studio di fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico per confrontare l'efficacia e la sicurezza di
eribulin rispetto al trattamento di scelta del medico in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a
piccole cellule in stadio avanzato.
2010-020229-42
Studio randomizzato di fase II su erlotinib o somministrazione intermittente di erlotinib e docetaxel
in uomini ex fumatori affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso localmente
avanzato o metastatico in seconda linea dopo fallimento della chemioterapia.
2011-000732-29
2010-021082-74
Studio randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, di fase IB/II su U3-1287 (AMG
888) in combinazione con erlotinib nel trattamento di pazienti con cancro polmonare non a piccole
cellule in stadio avanzato, che sono andati incontro a progressione dopo almeno una precedente
chemioterapia, mai precedentemente sottoposti al trattamento anti-EGFR.
Studio randomizzato in aperto, di fase II per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di
ipilimumab, confrontato con pemetrexed, nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule non
piccole, non squamose, recidivante, di stadio IV, che non presentano progressione dopo quattro
cicli di chemioterapia di prima linea a base di platino.
2011-001468-23
Studio di fase IIB/III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per confrontare una
prima linea di trattamento associata o meno a immunoterapia con TG4010 in pazienti con tumore
polmonare non a piccole cellule in stadio IV.
2010-021297-11
Studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco di docetaxel e ramucirumab rispetto a docetaxel e
placebo nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule allo stadio IV in seguito alla
progressione della malattia dopo una precedente terapia a base di platino.
2011-002224-40
2010-021336-33
Studio di fase III, randomizzato, in aperto, sull'efficacia e la sicurezza di crizotinib rispetto a
pemetrexed / cisplatino o pemetrexed / carboplatino in pazienti non precedentemente trattati affetti
da carcinoma polmonare non squamoso con eventi di traslocazione o inversione che coinvolgono il
locus genico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
Uno studio randomizzato, di fase III, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo per
valutare l` efficacia e la sicurezza di onartuzumab (MetMAb) in combinazione con tarceva (erlotinib)
in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule MET diagnostico-positivo che hanno
ricevuto chemioterapia standard per la malattia in stadio avanzato o metastatico.
2011-002380-24
Studio randomizzato, in aperto, di fase III, con afatinib verso erlotinib in pazienti con carcinoma
squamoso del polmone in stadio avanzato, come terapia di seconda linea dopo chemioterapia di
prima linea a base di platino.
2010-022229-13
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sulla sicurezza ed efficacia di
farletuzumab in combinazione con una doppietta contenente platino in soggetti che non hanno mai
ricevuto chemioterapia per il trattamento di adenocarcinoma del polmone di stadio IV.
2011-004942-16
2010-022365-10
Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato rispetto a placebo, di ARQ 197
più erlotinib rispetto a placebo più erlotinib in soggetti precedentemente trattati con carcinoma
polmonare non a piccole cellule, non squamoso localmente avanzato o metastatico.
Studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, a gruppi
paralleli per valutare l'efficacia e la sicurezza della prosecuzione della terapia con iressatm 250 mg
come terapia aggiuntiva alla chemioterapia, confrontata con la sola chemioterapia in pazienti con
tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico positivo alla
mutazione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) in progressione di malattia al
trattamento di prima linea con iressatm.
2010-022645-14
Studio in aperto, randomizzato, di fase IIIB, per valutare efficacia e sicurezza dello standard di
trattamento ± il trattamento continuativo con bevacizumab dopo la progressione della malattia,
in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, non-squamoso, in stadio avanzato, dopo
il trattamento di prima linea con bevacizumab più una chemioterapia contenente una doppetta a
base di platino.
2011-005157-31
Studio di fase II in aperto, multicentrico, a singolo braccio per indagare l'efficacia, la sicurezza e la
tollerabilità di gefitinib 250 mg come trattamento ri-sfida in pazienti affetti da tumore al polmone non
a piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione del recettore del fattore
di crescita epidermico e che hanno precedentemente risposto al gefitinib e ricevuto successiva
chemioterapia o altra terapia anticancro ad eccezione di inibitori tirosin chinasici di EGFR.
(*) Sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012. (Fonte: Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica
dei Medicinali AIFA e comunicazioni personali).
Neoplasie polmonari
113
Neoplasie polmonari
2.8. Bibliografia
1. Pignon JP, Tribodett H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled
analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26:3552-59
2. Pisters KMW, Evans WK, Azzoli CG, et al. Cancer Care Ontario and American Society of
Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages I-IIIA
resectable nonsmall- cell lung cancer guideline. J Clin Oncol 2007; 25:5506-18
3. Butts CA, Ding K, Seymour L, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin
compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung
cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol 2010; 28:29-34
4. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients:
National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 2007;
25:1553-61
5. Fruh M, Rolland E, Pignon JP, et al. Pooled analysis of the effect of age on adjuvant
cisplatin-based chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2008; 26:3573-81
6. Douillard JY, Rosell R. De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus
observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer
(Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled
trial. Lancet Oncol 2006; 7:719-27
7. PORT Meta-Analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy in non-small-cell
lung cancer: Systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine
randomised controlled trials. Lancet 1998; 352:257-63
8. PORT Meta-Analysis Group, Burdett S, Stewart L: Postoperative radiotherapy in nonsmall-cell lung cancer: Update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer
2005; 47:81-83
9. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al: Postoperative radiotherapy for stage II or
III non-small- cell lung cancer using the Surveillance, Epidemiology, and End Results
Database. J Clin Oncol 2006; 24:2998-3006
10. Douillard J, Rosell R , De Lena M, et al. Impact of postoperative radiation therapy on
survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIa non–small-cell lung
cancer treated with adjuvant chemotherapy: the Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA) randomized trial. Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72:695–701
11. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without
surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled
trial. Lancet 2009; 374: 379–86
12. Betticher DC, Hsu Schmitz SF, Tötsch M, et al. Prognostic factors affecting long-term
outcomes in patients with resected stage IIIA pN2 non-small-cell lung cancer: 5-year
follow-up of a phase II study Br J Cancer. 2006;94:1099-106
13. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57
14. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in
patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth
factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2010;11:121-28
15. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. North-East Japan Study Group. Gefitinib
or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med
2010;362:2380-88
16. Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-SIGNAL: First-line single-agent iressa versus
gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin
Oncol 2012; 30:1122-28
17. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus
gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with
advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26:3543-51
18. Lilenbaum R, Zukin M, Pereira JR, et al. A randomized phase III trial of single-agent
pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) of 2. J Clin Oncol 30, 2012
(suppl; abstr 7506)
19. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing
cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2004; 22:3852-59
114
20. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy
in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: An individual patient data
meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:847-57
21. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al: Randomized phase III trial of pemetrexed
versus docetaxel in patients with non-small–cell lung cancer previously treated with
chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:1589-97
22. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus
best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy
with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer
(PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomized controlled trial. Lancet Oncol 2012;
13:247-55
23. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. PARAMOUNT: Final overall survival (OS) results
of the phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC)
versus placebo (plb) plus BSC immediately following induction treatment with pem plus
cisplatin (cis) for advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin
Oncol 2012, 30(15S):481s (abstr LBA7507)
24. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non
small cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353:123-32
25. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced,
metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one
or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol
2012; 13:528-38
26. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus
best supportive care in patients with Non-Small-Cell Lung Cancer previously treated with
platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103
27. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus
vinorelbine or ifosfamide in patients with Non-Small Cell Lung Cancer previously treated
with platinum – containing chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2000; 18:2354-62
28. Di Maio M, Perrone F, Chiodini P, et al: Individual patient data meta-analysis of docetaxel
administered once every 3 weeks compared with once every week second-line treatment
of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25:1377-1382
29. Gridelli C, Gallo C, Di Maio M, et al. A randomised clinical trial of two docetaxel regimens
(weekly vs 3 week) in the second-line treatment of non-small-cell lung cancer. The DISTAL
01 study. Br J Cancer 2004; 91:1996-2004
30. Gridelli C, Aapro M, Ardizzoni A, et al. Treatment of advanced nn-small-cell lung cancer
in the elderly: results o fan International expert panel. J Clin Oncol 2005; 23: 3125-37
31. Perol M, Chouaid , Milleron BJ et al. Maintenance with either gemcitabine or erlotinib
versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine
induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study. J Clin
Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 7507)
32. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced
non-small- cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study.
Lancet Oncol 2010; 11:521-29
33. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus
chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung
cancer with poor prognosis (TITAN): a randomized, multicentre, open-label, phase 3
study. Lancet Oncol 2012; 13:300-08
34. Quoix E, Zalcman G, Oster JP, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet
chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-smallcell lung cancer: IFCT- 0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378:1079-88
35. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared with delayed
docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27:591-98
36. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior
to cyclophosphamide, epirubicin and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results
from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665-72
37. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small
cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327:1618-24
38. 38. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in
limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992;
10:890-95
Neoplasie polmonari
39. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, et al. Time between the first day
of chemotherapy and the last day of chest irradiation is the most important predictor of
survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24:1057-63
40. Gregor A, Cull A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following
complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of a multicentre
randomized trial. United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research
(UKCCCR) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC). Eur J Cancer 1997; 33:1752-58
41. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with
small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview
Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341:476-84
42. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy
in first-line treatment of small-cell lung cancer: The COCIS meta-analysis of individual
patient data. J Clin Oncol 2012;30:1692-98
43. Samson DJ, Seidenfeld J, Simon GR, et al. Evidence for management of small cell lung
cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd Edition). Chest 2007;
132:314S-323S
44. Simon GR, Turrisi A. Management of small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical
practice guidelines (2nd Edition). Chest 2007; 132:324S-339S
45. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive
small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 371:664-72
115
46. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 1999; 17:658–67
47. Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous
topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25:208692
48. Cheng S, Evans WK, Stys–Norman D, et al. Chemotherapy for relapsed small cell lung
cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2007; 2:348–54
49. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al. Randomised phase III trial of carboplatin
plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients
with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG 9702. Br J Cancer 2007; 97:162-69
50. De Ruysscher D, Botterweck A, Dirx M et al. Elegibility for concurrent radiochemotherapy
of localilly advanced lung cancer patients: a prospective, population based study. Ann
Oncol. 2009 Jan;20(1):98-102
51. van Loon J, van Baardwijk A, Boersma L et al. Therapeutic implications of molecular
imaging with PET in the combined modality treatment of lung cancer. Cancer Treat Rev.
2011 Aug;37(5):331-43
52. Gridelli C, Gallo C. Shepherd F, Illiano A, Piantedosi FV, Robbiati SF, Manzione L, Barbera
S, Frontini L, Veltri E, Findlay B, Cigolari S, Myers R, Ianniello GP, Gebbia V, Gasparini G,
Fava S, Hirsh V, Bezjak A, Seymour L, Perrone F. “Gemcitabine plus vinorelbine compared
with cisplatin plus vinorelbine or cisplatin plus gemcitabine for advanced non small cell
lung cancer: a phase III trial of the Italian GEMVIN Investigators and the National Cancer
Neoplasie polmonari
Institute of Canada Clinical Trial Group”. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 21:302534, 2003
53. Alan Sandler, M.D., Robert Gray, Ph.D., Michael C. Perry, M.D., Julie Brahmer, M.D., Joan
H. Schiller, M.D., Afshin Dowlati, M.D., Rogerio Lilenbaum, M.D., and David H. Johnson,
M.D. Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer.
N Engl J Med 2006; 355:2542-2550
54. Ardizzoni A, et al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of smallcell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The
European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies
Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group. J
Clin Oncol 1997;15:2090–2096.
55. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, Cigolari S, Rossi A, Piantedosi F, Barbera S, Ferraù F,
Piazza E, Rosetti F, Clerici M, Bertetto O, Robbiati SF, Frontini L, Sacco C, Castiglione
F, Favaretto A, Novello S, Migliorino MR, Gasparini G, Galetta D, Iaffaioli RV, Gebbia
V; MILES Investigators. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell
lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III
randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2003;95(5):362-72.
56. Kwak EL, N Engl J Med 2010; Shaw AT, Lancet Oncol 2011
Nota
Le raccomandazioni ITT utilizzano le categorie di evidenza e consenso delle NCCN
Guidelines
• Categoria 1: che si basa su evidenza di elevato livello, vi è consenso uniforme
dell’NCCN che lì intervento sia appropriato
• Categoria 2A: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso uniforme
dell’NCCN che lì intervento sia appropriato
• Categoria 2B: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso dell’NCCN che
lì intervento sia appropriato
• Categoria 3: che si basa su evidenze di ogni livello, vi è maggior disaccordo dell’NCCN
che l’intervento sia appropriato
Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A almeno che non venga segnalato
diversamente
116