Ore 10.30 Come sono cambiate le strategie terapeutiche nel diabete

21-23 giugno 2014
CFC Nazionale
Come sono cambiate le strategie
terapeutiche nel diabete
Sergio Gambardella
Dipartimento di medicina dei sistemi Università di Roma Tor Vergata
U.O.C. diabetologia Policlinico Tor Vergata /ASL Roma B
HbA1c: Low but not too low
Intensive glycemic control can increase the risk of severe hypoglycemia
% patients experiencing at least
one severe hypoglycemic event
25
VADT1
20
21.2%
Intensive Control
Standard Control
ACCORD2
15
16.2%
10
9.9%
ADVANCE3
5
5.1%
2.7%
0
P <0.001
P <0.001
6.9
8.4
6.4
7.5
% change from baseline -2.5
-1.0
-1.7
-0.6
% HbA1c at study end
1.5%
HR = 1.86
(95% CI 1.40-2.40)
6.5
7.3
-1.0
-0.2
VADT: severe change in consciousness including loss of consciousness
ACCORD: requiring assistance of another person and plasma glucose < 2.8 mmol/l or symptoms that promptly resolved with oral
carbohydrate, intravenous glucose, or glucagon.
ADVANCE: requiring assistance of another person and plasma glucose <2.8 mmol/l
1. Duckworth W, et al. N Engl J Med.2009;360:129–139; 2. Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909.
3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.
Sopravvivenza in funzione dell’HbA1c in pazienti
affetti da DMT2: studio retrospettivo di coorte
(28000 pazienti)
2,4
2,2
HR (IC al 95%)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
HbA1c
Currie CJ et al. Lancet 2010; 375:481-89
9,5
10,0
10,5
11,0
11,5
Studio VADT: l’ipoglicemia è il più grave
predittore di mortalità CV
Mortality risk
Less
More
RR (CL sup., CL inf.)
Hypoglycemia
,
,
;
HbA1c
,
,
; ,
HDL-C
,
,
; ,
,
Age
,
,
; ,
Previous event
,
,
; ,
Relative Risk
P=0,01; **P=0,02; ***P<0,01
CL = confidential limit
Abraira C,
Ipoglicemia e sulfaniluree
STRATEGIA DI INTERVENTO PER IL DMT2
IN RAPPORTO ALLE COMPLICANZE E
ALL’ETA’
Età
giovane
(< 30 anni)
adulto
(30-65 aa)
-
-
anziano
( > 65 anni)
Complicanze micro
e/o macro
Durata diabete > 10 aa
HbA1c
<6
+
<6.5 <6.5
+
-
6.5-7 <7
H bA1c > 9.5%
insulina
H bA1c < 9%
metformina
+
7-8
L’uso dei farmaci innovativi in Italia è quasi 6
volte meno della media europea
SULFANILUREE
• nuove prospettive terapeutiche:
Le incretine
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA
Sergio Gambardella
Dipartimento di medicina dei sistemi Università di Roma Tor Vergata
U.O.C. diabetologia Policlinico Tor Vergata /ASL Roma B
Incretine: aumento della secrezione
insulinica
“Match” del profilo glicemico
dopo carico orale o e.v.
Carico di glucosio
Glicemia
e.v. od orale
“Incretine”
e.v.
orale
•GLP-1 (7-36)
•? Altre incretine
Insuinemia
•GIP
Carico di glucosio
endovena
Carico di glucosio orale
Tempo
Secrezione di GLP-1 (glucagon like peptide 1) e GIP
(glucose dependent insulinotropic polypeptide)
Cellule L
(ileo+ colon)
Proglucagone
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
EFFETTO DEI DIVERSI NUTRIENTI
SULLA SECREZIONE DELLE INCRETINE
NUTRIENTI
GLP-1
Carboidrati semplici
Carboidrati complessi
Fibre solubili fermentabili
fibre solubili non fermentabili
Oligofruttani
Grassi monoinsaturi
Grassi saturi
proteine
GIP
?
?
?
Ca++
glucosio
Cotrasportatore
glucosio-sodio
glucosio
K+ATP
\
Ca++
CELLULA L
intestinale
ATP
Sintesi GLP-1
Secrezione GLP-1
Meccanismo di secrezione di GLP-1 indotta
dal glucosio nelle cellule L intestinali
Secrezione di insulina e glucagone in risposta ad un
Diabetici di Tipo 2 (n=12)*
Gruppo di Controllo (n=11)
Insulina
(µU/ml)
360
330
300
270
240
110
80
150
120
90
60
30
0
Glucagone
(µµg/ml)
Glucosio
(mg/100 ml)
pasto ricco di carboidrati nel diabete di tipo 2
140
130
120
110
100
90
Pasto
Ridotta/ritardata risposta insulinica
Mancata soppressione di glucagone
–60
0
60
Tempo (minuti)
*Misurazione dell’insulinemia in cinque pazienti
Adattato da Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
120
180
240
GLP-1: azione sulle beta-cellule
Miglioramento funzione beta cellule
GLP-1
beta cellule
pancreatiche
• Stimola il rilascio di insulina glucosiodipendente*
• Promuove la biosintesi di insulina e stimola
la trascrizione del gene dell’insulina **
• Migliora la risposta delle beta-cellule al
glucosio**
• Aumenta l’espressione di mRNA per la
glucochinasi e per il Glut-2
Effetti sul turnover delle beta cellule
• Promuove la proliferazione delle beta
cellule***
• Riduce l’apoptosi delle beta cellule**,***
*Studi in pazienti con diabete tipo 2
**Studi In vitro.
***Studi In vitro e ex vivo in animali
Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr
Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408;
Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.
GLP-1: azione sulle beta-cellule
Miglioramento funzione beta cellule
• Stimola il rilascio di insulina glucosiodipendente*
GLP-1
• Promuove la biosintesi di insulina
e stimola la trascrizione del gene
dell’insulina **
beta cellule
pancreatiche
• Migliora la risposta delle beta-cellule al
glucosio**
• Aumenta l’espressione di mRNA per la
Effetti
sul turnover
glucochinasi
e per il delle
Glut-2 beta cellule
• Promuove la proliferazione delle beta
cellule***
• Riduce l’apoptosi delle beta cellule**,***
*Studi in pazienti con diabete tipo 2
**Studi In vitro.
***Studi In vitro e ex vivo in animali
Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr
Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408;
Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.
Trascrizione del gene dell’insulina promossa dal GLP-1
In Vitro
GLP-1 attivo
Analisi di blot
hybridization
Prove ripetute
tre volte
Unità densitometriche
Traccia di bande
di mRNA
dell’insulina
Zona ombreggiata = tre peptidi
GLP-1 distinti
1.0
0.5
0
1 2
3
Controllo
1
2
3
1–37
Adattato da Drucker DJ et al Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–3438.
1
2
3
7–37
1
2
3
1–36
GLP-1: azione sulle beta-cellule
Miglioramento funzione beta cellule
GLP-1
beta cellule
pancreatiche
• Stimola il rilascio di insulina glucosiodipendente*
• Promuove la biosintesi di insulina e stimola
la trascrizione del gene dell’insulina **
• Migliora la risposta delle beta-cellule al
glucosio**
• Aumenta l’espressione di mRNA per la
glucochinasi e per il Glut-2
Effetti sul turnover delle beta cellule
• Promuove la proliferazione delle
beta cellule***
• Riduce l’apoptosi delle beta
cellule**,***
*Studi in pazienti con diabete tipo 2
**Studi In vitro.
***Studi In vitro e ex vivo in animali
Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr
Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408;
Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.
Il GLP-1 preserva l’integrità delle isole pancreatiche e
riduce la morte per apoptosi in isole umane
GLP-1
Farilla L.
Endocrinology.
2003;144:5149-5158.
Il GLP-1 aumenta la proliferazione e inibisce l’apoptosi delle
beta-cellule nei ratti diabetici Zucker
Proliferazione beta-cellulare
Apoptosi beta-cellulare
2.5
30
2.0
25
1.5
20
Aumento di
1.4-volte
(p<0.05)
Riduzione
di 3.6-volte
(p<0.001)
15
1.0
10
0.5
5
0
0
Controllo
GLP-1
trattati
Control
GLP-1
trattati
Studio condotto in ratti diabetici Zucker che hanno ricevuto un’infusione di GLP-1 o soluz. salina per 2 giorni
e, a seguire, un test di tolleranza al glucosio. Sono state raccolte sezioni di pancreas per misurare la massa
insulare, la proliferazione β-cellulare, e l’apoptosi.
Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
Glucosio
(mmol/L)
Gli effetti del GLP-1 su insulina e glucagone
sono glucosio-dipendenti nel diabete di tipo 2
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
225 mg/dl
*
*
*
125 mg/dl
Placebo
Infusione di GLP-1
*
*
*
*
Glucagone
(pmol/L)
Insulina
(pmol/L)
Infusione GLP-1
250
200
150
100
50
*
*
*
*
In presenza di iperglicemia
il GLP-1 stimola il rilascio di
Insulina e sopprime il glucagone
*
*
*
*
20
15
10
5
*
0
60
*
*
120
*
180
240
Quando i livelli di
glicemia ritornano verso
la norma, i livelli di
insulina si riducono e la
soppressione di
glucagone si interrompe
quindi
Tempo (minuti)
N=10 pazienti con diabete di tipo 2. I pazienti sono stati esaminati in due occasioni. Nell’intervallo tra l’infusione di GLP-1
e quella di placebo, è stata consentita per 1 giorno sia l’assunzione di un pasto regolare che delle terapie in atto
*p<0.05 GLP-1 vs. placebo
Adattato da Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
quindi
L’aumento dei livelli circolanti
di GLP-1 riducono la glicemia
MA NON DOVREBBERO MAI
INDURRE IPOGLICEMIA
ipoglicemie notturne ( %)
IPOGLICEMIE NOTTURNE: confronto tra terapia
tradizionale e terapia con GLP1
2.0
1.5
*
* p<0.001
*
1.0
0.5
0
terapia tradizionale
GLP-1
Glipizide
Glimepiride up to 6 mg/day
(n=584)
(n=1393)
Sitagliptin 100 mg
Vildagliptin 50 mg bid
(n=588)
(n=1396)
625
40
500
32%
30
p<0.001
20
10
4.9%
0
Events:
554
p<0.001
Hypoglycemic
Events (n)
Incidence of
Hypoglycemia (%)
50
375
250
125
39
0
657
50
Week 52
Nauck et al, 2007
Serious Events:
10
0
Week 52
Ferrannini et al, 2009
Il GLP-1 nativo è degradato rapidamente
dalla dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4)
DPP-4
7
9
37
T½=1–2 minuti
MCR=5–10 L/min
MCR=metabolic clearance rate.
Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220–224.
I diabetici di tipo 2 (e anche gli IGT) hanno
una ridotta secrezione di GLP-1
20
*
*
*
*
*
GLP-1 (pM)
15
*
*
Normal subjects
IGT
T2D patients
10
5
pasto
0
0
60
120
180
Time (min)
Adapted from Toft-Nielsen et al. ( 2001): J Clin Endocrinol Metab 86: 3717-3723
240
 Quindi
nel diabetico dobbiamo
aumentare i livelli circolanti di
GLP1
 Le vie per farlo sono due:
Le vie per aumentare i livelli di GLP-1
sono due:
1)
DPP-4
7
9
1)Blocco del DPP-4
Sitagliptin (Januvia,Xelevia,
Tesavel, 100mg)
Vildagliptin (Galvus 50 mg))
Saxagliptin (Ongliza)
(per os)
2)
37
7
37
Resistente alla inattivazione
del DPP4:
T½=1–2 minuti
a) Exenatide (Byetta), 2 s.c./dì
MCR=metabolic clearance rate.
MCR=5–10
L/min
Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220–224.b) Liraglutide (Vyctoza), 1s.c./dì
EFFETTI “EXTRAGLICEMICI”
DELLE INCRETINE (GLP-1)
GLP-1 e apparato cardiovascolare
- GLP-1 riduce i valori di pressione arteriosa e la
frequenza cardiaca
- migliora la vasodilatazione endotelio-mediata
- aumenta la contrattilità miocardica
- nell’animale da esperimento è stato osservato
un miglioramento del condizionamento postischemico
GLP-1 e apparato cardiovascolare
- GLP-1 riduce i valori di pressione arteriosa e la
frequenza cardiaca
- migliora la vasodilatazione endotelio-mediata
- aumenta la contrattilità miocardica
- nell’animale da esperimento è stato osservato
un miglioramento del condizionamento postischemico
GLP-1 E FUNZIONE CARDIACA
(Sockor GG, J.C.F. 2005)
LVEF (%)
40
*
20
*p=ns
0 Base 5 settimane
controlli
*p<0.05
Base 5 settimane
infusione GLP-1
GLP-1 e apparato cardiovascolare
- GLP-1 riduce i valori di pressione arteriosa e la
frequenza cardiaca
- migliora la vasodilatazione endotelio-mediata
- aumenta la contrattilità miocardica
- nell’animale da esperimento è stato osservato
un miglioramento del condizionamento postischemico
GLP-1 e ischemia miocardica
Bose AK et al, Diabees 2005, 54 146-151
Rischio di infarto (%)
GLP-1 ED ISCHEMIA MIOCARDICA
60
40
P<0.001
20
0
Controlli
GLP-1
la terapia del futuro del
diabete di tipo 2
Inibitori del SGLT2 (inibitori del
serum glucose low transporter 2)
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA
Sergio Gambardella
Dipartimento di medicina dei sistemi Università di Roma Tor Vergata
U.O.C. diabetologia Policlinico Tor Vergata /ASL Roma B
Il Rene Filtra e Riassorbe una Grossa
Proporzione del Glucosio Presente nel corpo
Netto ~0
g/giorno
Apporto di glucosio~250
g/giorno:
Utilizzo di glucosio ~250
g/giorno:
• Apporto dietetico ~180
g/giorno
• Cervello ~125 g/giorno
• Produzione di glucosio~70
• Resto del corpo ~125
g/giorno
g/giorno
 Gluconeogenesi
Pool di glucosio nel corpo
 Glicogenolisi
umano ~450-500 g
Glucosio filtrato ~180 g/giorno
Glucosio riassorbito ~180 g/giorno
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.
Gestione del Glucosio a livello Renale
180 g glucosio filtrato per
ciascun giorno
Glomerulo
Tubulo
prossimale
SGLT2:
fino al ~90%* di glucosio viene
riassorbito dai
segmenti S1/S2
SGLT: sodium glucose
low transporter
SGLT1:
~10%* di glucosio
viene riassorbito dal
segmento S3
*basato su dati animali
Escrezione urinaria di
glucosio: trascurabile
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
732HQ10NP027
Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46.
Omeostasi del Glucosio Renale
Glomerulo
Tubulo
prossimale
Tubulo
distale
Condotto di
raccolta
S1
Filtrazione di
glucosio
SGLT2
SGLT1
Riassorbimento di
glucosio
Ansa di Henle
S3
Escrezione
di glucosio:
minima
SGLT2: sodium glucose low transporter 2
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35.
Meccanismo di trasporto del SGLT1 e GLUT1
Lume
tubulare
Spazio
interstiziale
Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6.
Meccanismo di trasporto del SGLT2 e GLUT2
Lume
tubulare
Spazio
interstiziale
Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6.
L’Inibizione del SGLT2 Riduce
il Riassorbimento delGlucosio Renale
Glomerulo
Tubulo
prossimale
Tubulo
distale
Condotto di
raccolta
S1
Filtrazione di
glucosio
Ridotto
riassorbimento di
glucosio
SGLT2
SGLT1
S3
Inibitore del SGLT2
Anello di
Henle
Escrezione
di glucosio:
rilevante
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
Han S. Diabetes 2008;57:1723–9.
Nel Diabete Mellito tipo 2 è presente
riassorbimento di glucosio e sovraregolazione
di SGLT2
Espressione della proteina del
7trasportatore
5
Sano
*
Apporto di AMG (CPM)
Livelli normalizzati
6
Diabete Mellito
di tipo 2
4
3
2
2500
*
Apporto di Glucosio alle
cellule epiteliali del tubulo†
2000
*
1500
1000
500
1
0
0
SGLT2
GLUT2
*p<0.05; †da cellule epiteliali tubulari prossimali esfoliate (HEPTECs)
Sano
Diabete Mellito
tipo 2
Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.
Inibizione del SGLT2 : Potenziale Beneficio Clinico
nel Diabete tipo 2
• Riduzione della glicemia



Prevenzione della morbilità microvascolare1
Diminuzione della glucotossicità2
Diminuzione dell’escrezione di glucosio urinario con la diminuzione
della iperglicemia: riduzione del rischio di ipoglicemia2
• Meccanismo di azione insulino-indipendente3



Possibilità di agire in tutte le fasi (anche precoci) della malattia
Possibile combinazione con altre classi di antiiperglicemici2
Controllo stabile da parte della combinazione con insulina e
secretagoghi 2
• Diuresi Osmotica


Perdita di peso iniziale2
Diminuzione della pressione sanguigna2
• Perdita di calorie nell’urina2,3


Perdita di peso sostenuta nel tempo2
Attenuazione dell’aumento di peso indotto da altre classi di
antiiperglicemici2 1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377–85;
3Lo
MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print]