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L`eredita` legata al sesso
L’eredita’ legata al sesso • La maggior parte delle specie animali e vegetali presenta dimorfismo sessuale • Individui maschi ♂ • Individui femmine ♀ • Il sesso e’ determinato da specifici cromosomi sessuali • Nell’uomo ci sono 46 cromosomi (22 coppie omologhe di autosomi e 1 coppia di cromosomi sessuali) CARIOTIPO FEMMINILE (Cromosomi sessuali XX) 46,XX autosomi Cromosomi sessuali Uguali CARIOTIPO MASCHILE (Cromosomi sessuali XY) 46,XY autosomi Cromosomi sessuali Non uguali Nell’uomo la presenza dell’Y determina il sesso maschile Geni emizigoti non hanno il gene corrispondente sull’altro cromosoma non presentano eredita’ mendeliana ma eredita’ legata al sesso Drosophila melanogaster Organismo modello in genetica I motivi sono molteplici: -Si tratta di un insetto piccolo e facile da allevare in laboratorio; -Ha un breve tempo di generazione (circa 2 settimane) -Ha elevata produttività (le femmine possono deporre 400 uova in 10 giorni); -Le larve mature mostrano cromosomi politenici nelle ghiandole salivari, che permettono di analizzare la struttura dei cromosomi con estrema facilità ; -Hanno solo 4 paia di cromosomi: 3 autosomi e 1 sessuale; -I maschi non mostrano ricombinazioni genetiche,facilitando gli studi genetici - È semplice eseguire incroci genetici -Tecniche di trasformazione genetica sono state disponibili dal 1987; -Il sequenziamento del suo genoma è stato completato nel 1998. -Le mutazioni genetiche nella specie sono molto frequenti Determinazione cromosomica del sesso in Drosophila e nell’uomo Cromosomi sessuali Specie XX XY XXY XO Drosophila ♀ ♂ ♀ ♂ Homo Sapiens ♀ ♂ ♂ ♀ Esperimenti di Morgan 4 paia di cromosomi Occhi rossi (selvatico) e bianchi Incrocio I. ♀rossi x ♂bianchi L’allele per il bianco e’ recessivo F1 tutta occhi rossi F2: ½ ♀ rosso ¼ ♂ rosso ¼ ♂ bianco Rapporto 3:1 per il colore rosso ma solo i maschi sono bianchi ! P F1 F2 Incrocio II. ♀bianco x ♂rosso P incrocio reciproco F1: ½ ♀ rossi ½ ♂ bianchi Diverso dall’atteso mendeliano! F2: ¼ ♀ rosso ¼ ♂rosso ¼ ♂ bianco ¼ ♀ bianco F1 F2 Osservazioni Morgan concluse che il gene per il colore dell’occhio si trova sul cromosoma sessuale X e che viene ereditato con rapporti diversi dai geni presenti sugli autosomi Mappa di geni presenti sul cromosoma X in Drosophila La maggior parte dei caratteri nell’uomo sono il risultato di interazioni multiple tra geni e per questo non mostrano un’ereditarietà semplice di tipo mendeliano ¾Alcuni caratteri tuttavia sono controllati da singoli geni. Ad esempio la fibrosi cistica, l’anemia falciforme e la malattia di Huntington… ¾Nell’uomo non si possono fare incroci pianificati e per questo si studiano individui imparentati che appartengono alla stessa famiglia. Si sfruttano cioè gli alberi genealogici Genetica umana: dominanza, recessivita’ e X-linked Anche nella specie umana i pattern ereditari (GENI) sono ereditati attraverso -modalita’ mendeliana dominante (autosomi) recessivo -X-linked (geni presenti sui cromosomi sessuali) dominante recessivo Alberi genealogici propositus Simboli usati nell’analisi degli alberi genealogici umani Nell’uomo, per risalire alla storia del fenotipo, si fanno degli alberi genealogici o pedigree a partire dal “propositus”, o colui che presenta il fenotipo anomalo Disordini autosomici recessivi si manifestano solo in omozigosi La consanguineità (p. es., l'unione tra persone imparentate) può essere importante nelle malattie autosomiche recessive. Le persone imparentate hanno più probabilità di avere lo stesso allele mutante. Si stima che ogni essere umano sia un eterozigote (cioè, un portatore) per un numero da sei a otto alleli che, allo stato omozigote, porterebbero alla malattia. Un'accurata anamnesi familiare può svelare una consanguineità sconosciuta o dimenticata. Le unioni genitore-figlio o fratello-sorella (solitamente definite come incestuose) hanno un maggior rischio di discendenti con anomalie, poiché il 50% dei loro geni è identico albinismo Alcuni…. Albinismo Alcaptonuria Fibrosi cistica Fenilchetonuria Anemia a cellule falciformi Morbo di Tay-Sachs Atassia telangiectasia alcaptonuria Anemia a cellule falciformi Esempio ereditarietà autosomica recessiva Autosomica recessiva -una persona affetta puo’ avere genitori non affetti ma portatori asintomatici -Colpisce entrambi i sessi -E’ trasmesso ugualmente da entrambi i sessi -Il rischio di avere un bambino affetto, ad ogni nascita e’ del 25% Disordini a carico del metabolismo della fenilalanina Disordini autosomici recessivi Escludiamo che sia X-linked perche’ il padre sarebbe affetto Spiegazione molecolare di un carattere recessivo Proteina funzionale Proteina non funzionale La versione funzionale della proteina e’ in grado di sopperire a tutte le necessita’ cellulari Disordini rari La maggior pate della popolazione non ha l’allele anormale e chi ha l’allele anormale lo porta in eterozigosi Disordini autosomici dominanti L’allele normale e’ recessivo mentre quello anormale e’ dominante La grande maggioranza delle persone affette e’ eterozigote (A/a) Alcuni.... Acondroplasia Brachidattilia Polidattilia Cecita’ notturna congenita Capelli lanosi Sensibilita’ alla feniltiocarbamide Widow’s peak (attaccatura dei capelli) Sindrome di Marfan (alto e sottile) Morbo di Huntington Piebaldismo Esempio ereditarietà autosomica dominante Autosomica dominante -una persona affetta ha almeno un genitore affetto -Colpisce entrambi i sessi -E’ trasmesso ugualmente da entrambi i sessi -Un bambino figlio di un genitore affetto e da uno non affetto hai il 50% di possibilita’ di essere affetto Pseudoacondroplasia Polidattilia Disordini X-linked recessivi La maggior parte delle alterazioni legate al cromosoma X è rara, le donne malate sono molto poche perche’ dovrebbero avere l’allele malato in forma omozigotica ereditato sia dal padre che dalla madre (evento molto raro), mentre nel maschio si manifesta piu’ frequentemente poiche’ basta che lo erediti dalla madre affinche’ si manifesti (emizigosi) Alcuni…. Emofilia Daltonismo (incapacita’ di distinguere il rosso dal verde) Distrofia muscolare di Duchenne (degenerazione muscolare) Sindrome di femminilizzazione del testicolo (1/65000 nati, manca il recettore degli androgeni) Esempio ereditarietà x-linked recessiva X-linked recessiva -colpisce quasi esclusvamente i maschi -maschi affetti di solito hanno genitori sani, ad esempio madri eterozigoti con parenti maschi affetti -le femmine possono essere affette se il padre e’ affetto e la madre e’ eterozigote -Non c’e’ mai trasmissione da maschio a maschio, e in tal caso la madre e’ eterozigote L’emofilia L’emofilia trasmessa dalla regina Vittoria Mutazione spontanea Famiglia reale spagnola Famiglia Imperiale Russa Famiglia reale d’Inghilterra Sindrome di femminilizzazione del testicolo, insensibilita’ congenita agli androgeni (46,XY) Gene tfm Disordini X-linked dominanti Le condizioni dominanti legate al cromosoma X, che sono molto rare, solitamente colpiscono i maschi più gravemente rispetto alle femmine, difficili da distingure da un disordine autosomico dominante se non si analizza un albero genealogico molto grande Sindrome dell’X fragile Normalmente il gene FMR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codone CGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negli individui affetti dalla sindrome dell'X fragile, l'allele FMR1 ha più di 230 repetizioni di questo codone. Questo grado di espansione provoca la metilazione delle citosine nel promotore del gene FMR1, con conseguente silenziamento dell'espressione della gene FMR1. La metilazione del locus FMR1, che è situato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome Esempio ereditarietà x-linked dominante X-linked dominante -colpisce maschi e femmine con la stessa frequenza ma per lo piu’ le femmine che i maschi -il figlio di una femmina affetta ha il 50% di possibilita’ di essere affetto, a prescindere dal suo sesso -un maschio affetto avra’ tutte le figlie affette e nessun figlio maschio affetto Disordini Y-linked Pochi sono i geni presenti nella regione differenziale dell’Y (es il fattore H-Y maschio specifico) e nessun disordine ad oggi e’ associato con certezza all’Y L’eredita’ di questi disordini sarebbe esclusivamente padre-figlio Y-linked -colpisce esclusvamente i maschi -maschi affetti di solito hanno il padre affetto -il padre affetto ha tutti i figli affetti I cromosomi sessuali e la determinazione del sesso Il dimorfismo sessuale puo’ essere determinato da: - fattori genetici (coppia di cromosomi sessuali) - fattori ambientali (nelle tartarughe, le uova incubate sopra i 30°C nascono femmine, sotto i 30°C nascono maschi) Il cromosoma Y Nell’uomo e’ la presenza del cromosoma Y a deteminare il fenotipo maschio Sindrome di Turner ♀ XO Sindrome di Klinefelter ♂ XXY Effetto dominante dell’Y Testis determining factor Induce la formazione precoce dei testicoli che producono testosterone Testosterone->caratteri maschili Il gene SRY determina il sesso ♂ Se SRY si inserisce nel cromososma X l’individuo si sviluppa maschio Se SRY manca nel cromososma Y l’individuo si sviluppa femmina La determinazione del sesso in Drosophila…. In Drosophila il cromosoma Y non ha alcun ruolo nel determinare il sesso che e’ invece determinato da rapporto tra cromosomi X (sessuali) ed autosomi Se ratio X:A ≤ 0.5 ♂ X:A ratio fenotipo 1X2A 0.5 ♂ ♀ 2X2A 1 ♀ 3X2A 1.5 ♀ Se ratio X:A compreso tra 0.5 e 1 si sviluppano gli intersessi 4X3A 1.33 ♀ 4X4A 1 ♀ 3X3A 1 ♀ 3X4A 0.75 intersesso 2X3A 0.67 intersesso 1X3A 0.33 ♂ 2X4A 0.5 ♂ Se ratio X:A ≥ 1 ……..e in altri animali Uccelli Api meiosi mitosi Nello sviluppo animale e’ determinante il dosaggio genico Compensazione da dosaggio ♂ ♀ I geni X-linked sono 2 volte piu’ attivi nelle femmine piuttosto che nei maschi? NO Compensazione da dosaggio: Mary Lyon Nella femmina viene inattivato uno dei 2 cromosomi X: solo uno rimane attivo come nel maschio embrione zigote Embrione a 16 gg Riattivazione dell’X nelle cellule germinali Inattivazione dell’X nell’embrione Le femmine dei mammiferi sono mosaici genetici Mosaico somatico L’inattivazione di uno o l’altro cromosoma X determina la comparsa di 2 settori colorati nel pelo, o nero (o) o arancio (O) Corpo di Barr Geni che sfuggono all’inattivazione dell’X • Sono geni che hanno dei loro omologhi nel cromosoma Y • Il loro escape dipende dalla sequenza genica e non dalla loro posizione • I geni che sfuggono all’inattivazione dell’X hanno una regione 5’ meno ricca di CpG • I geni attivi nell’X inattivo sono circondati da INSULATORS Compensazione da dosaggio in Drosophila: iperattivazione ♂ ♀ Aumenta l’attivita’ trascrizionale nei maschi