Protocollo VIRGIL - Ospedale San Raffaele

Protocollo VIRGIL: approvato dal Comitato Etico dell’H San
Raffaele nel giugno 2002
CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON AUTOTRAPIANTO DI PROGENITORI
EMATOPOIETICI E IMMUNOTERAPIA MEDIANTE INFUSIONE DI LINFOCITI AUTOLOGHI IN
PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO CHEMIOSENSIBILE
Valutazione della Immuno-Ricostituzione dopo Graft di cellule staminali ematopoietiche
I
e nfusione di
Linfociti autologhi
(VIRGIL PROTOCOL)
Istituzioni partecipanti
Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano
S. C. Divisione di Oncologia Medica Falck
Dr. Paolo Pedrazzoli
Dr.ssa Roberta Schiavo
Dr. Ornella Carminati
Dr. Salvatore Siena
Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
Prof. Francesco Mercuriali
Dr. Bruno Brando
Dr. Renato Corneo
Dr. Giovanni Inghilleri
Dr. Luca Santoleri
Istituto H San Raffaele, Via Olgettina 60, 20132 Milano
Divisione di Ematologia - Unità Trapianto Midollo Osseo
Dr. Marco Bregni
Dr. Massimo Bernardi
Dr. Jacopo Peccatori
Dr.ssa Consuelo Corti
Dr.ssa Patrizia Zucchinelli
Dr.ssa Daniela Aldrighetti
Dr. Angelo Bolognesi
Dr. Eugenio Villa
Divisione di Radiochemioterapia
Criteri di inclusione
• Diagnosi di carcinoma mammario metastatico
• Età >18 anni e <66 anni
• Performance status ECOG/WHO 0-1
• Consenso informato scritto
• Non più di una linea chemioterapica per la malattia avanzata
• Adeguata funzionalità ematologica (neutrofili >1500/mm3 and piastrine >100.000/ mm3), renale
(clearance della creatinina >60 ml/min) ed epatica (bilirubina totale <2.0/dl).
Criteri di esclusione
• Frazione di eiezione cardiaca <50%
• Pregresse malattie neoplastiche, escluso il carcinoma della cervice uterina ed il basalioma
cutaneo
• Gravidanza e/o allattamento
• Positività per HIV. In pazienti HCV o HbsAg positivi la decisione se proseguire con il
programma terapeutico verrà presa collegialmente con i colleghi epatologi.
• Impossibilità di raccogliere ≥5 x 106/Kg cellule CD34+ dal sangue periferico
• Presenza di malattia intercorrente che possa precludere una terapia ad alte dosi e il trapianto
di cellule staminali (inclusi demenza o alterato stato mentale).
• Metastasi encefaliche
• Metastasi ossee come unica sede di malattia
• Biopsia osteomidollare positiva per metastasi da carcinoma della mammella al momento della
raccolta di cellule staminali ematopoietiche
Programma di trattamento
Ogni paziente eleggibile che ha acconsentito a questo programma terapeutico verrà
sottoposta a terapia convenzionale con taxotere (70 mg/mq) e doxorubicina (50 mg/mq) per 4 cicli
ogni 21 giorni. In caso di risposta clinica completa o parziale (>50%) le pazienti proseguiranno con
ulteriori 2 cicli della stessa chemioterapia e raccolta di linfociti del sangue periferico mediante
linfocitoaferesi (target di raccolta >3x108 cellule CD3+/Kg).
La raccolta delle cellule staminali ematopoietiche circolanti sarà effettuate dopo il 5° e se
necessario dopo il 6° ciclo di terapia con taxotere e adriamicina. A partire dal giorno 2 dopo la
chemioterapia verrà iniziata somministrazione di G-CSF alla dose di 0.3 mg sc qd fino al
completamento della raccolta di cellule staminali. Dal giorno +8 è previsto il monitoraggio di
emocromo e cellule CD34+ nel sangue periferico. La prima leucaferesi verrà iniziata quando le
cellule CD34+ saranno >20 per µL, con piastrine >50.000 per µL. L’obiettivo finale è quello di
raccogliere ≥5x106 cellule CD34+ per Kg. Le cellule raccolte verranno processate e congelate
mediante caduta programmata della temperatura e mantenute in azoto liquido fino al momento
della reinfusione. Un piccolo campione di leucaferesi verrà utilizzato per la valutazione della
malattia minima residua mediante RT-PCR dei geni CK19, maspina, mammaglobina.
Dopo 3 settimane dal 6° ciclo con taxotere e doxorubicina, la paziente sarà ricoverata in
camera a bassa carica batterica per praticare chemioterapia ad alte dosi con Melphalan e Thiotepa
(allegato 1) con trapianto autologo di ≥ 5x106 cellule CD34+ per kg con metodica standard (giorno
0). Dal giorno +4, verrà iniziato G-CSF 0.3 mg sc qd. Il farmaco verrà sospeso alla
normalizzazione parziale della crasi ematica (ANC > 1000/µL per 3 giorni consecutivi) dopo la
attesa pancitopenia di grado 4. Fino a completa ricostituzione ematopoietica le paziente saranno
sottoposte a terapia antimicrobica profilattica standard. Trasfusioni di piastrine verranno eseguite
per valori inferiori a 10.000/µL o in presenza di episodi emorragici, mentre concentrati di globuli
rossi verranno trasfusi in presenza di anemia con Hb <8.0.
Le pazienti riceveranno ai giorni +14, +21 e +28 dal trapianto la reinfusione di 1 x 108
cellule CD3+/Kg.
In caso di evidenza clinica o strumentale di progressione di malattia nel corso dell’itinerario
terapeutico, il trattamento verrà interrotto. In questi casi la terapia di seconda linea verrà decisa
sulla base delle linee guida della singola Istituzione.