Adrenalina: tante vie per tante indicazioni

Farmacologia
ADRENALINA:
TANTE VIE
PER TANTE INDICAZIONI
GIORGIO LONGO1, FULVIO BRADASCHIA2
Clinica Pediatrica dell’Università, 2Servizio di Farmacia, IRCCS “Burlo Garofolo”, Trieste
1
INDICATIONS AND ROUTES OF ADMINISTRATION OF ADRENALINE: WHAT’S
NEW (M&B 1, 17-21, 1997)
Key words
Adrenaline, Anaphylaxis, Bronchiolitis,
Croup, Bronchial asthma, Cardiopulmonary resuscitation
Summary
In recent years, new indications for adrenaline have been added to the most timehonored ones, such as anaphylaxis and
cardiopulmonary resuscitation: Alternative
routes of administration have also been
evaluated. For anaphylaxis, nebulised
adrenaline is very effective if administrated
at an early stage and has the advantage of
allowing a quick and easy administration,
thus preventing the progress of anaphylactic reactions. Findings from recent studies
show that both subcutaneous and nebulized adrenaline are effective in the treatment of acute bronchiolitis in infants and
toddlers. Nebulized adrenaline is now an
accepted indication in croup. Most of the
studies in croup and bronchiolitis were made with racemic adrenaline, but there is
evidence that the laevorotatory form is
equally effective and does not produce cardiac effects even at relatively high dosages
(0.1 mg/kg in croup and 0.25 mg/kg in
bronchiolitis).
L’
Adrenalina (A) o Epinefrina è il
principio attivo della midollare surrenale. È l’ormone che ci permette di affrontare l’emergenza attivando sia i recettori alfa che beta-adrenergici. Aumenta la vigilanza, la tensione, stimola
l’attività cardiaca, dilata i bronchi, fa arrivare più sangue ai muscoli scheletrici:
in poche parole ci prepara all’azione.
L’A come farmaco e nota a tutti per le
sue indicazioni maggiori: lo shock anafilattico e l’arresto cardiocircolatorio. Indicazioni certamente non frequenti, specie per il pediatra. Ma negli ultimi anni
l’A è diventata di attualità per l’uscita in
letteratura di successive esperienze che
ne hanno dimostrato l’efficacia per via
inalatoria nel trattamento della bron-
PREPARAZIONI DI ADRENALINA IN COMMERCIO
ITALIA
Iniezione parenterale
1:1000
1:2000
1:10.000
Adrenalina ISM
Fastjekt
Fastjekt junior
-
ESTERO
+
+
+
+
Soluzione per nebulizzazione
epinefrina 1:100
racepinefrina 2,5:100
-
+
+
Spray predosato
160 microg/puff
-
+
-
+
+
+
+
-
+
Soluzione oftalmica
0,1%
0,5%
1%
2%
Soluzione nasale
1:1000
Con anestetici locali
1:100.000
1:200.000
Eppy coll.
Carbocaina + Adrenalina
Carbocaina + Adrenalina
+
+
Tabella I
Medico e Bambino 1/1997
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Farmacologia
FARMACOLOGIA ED EFFETTI SECONDARI DELL’ADRENALINA
Organo
e apparato
Recettore
adrenergico
interessato
SNC
Apparato
cardiovascolare
beta-1
alfa-1
Proprietà chimiche e stabilità
Gli effetti farmacologici dell’A sono
schematizzati nella Tabella II. Accanto a
questi sono segnati gli effetti secondari
negativi che rappresentano sostanzialmente l’esasperazione dell’effetto farmacologico.
Sul cuore l’A ha un effetto cronotropo (nodo seno-atriale) e inotropo (miocardio) positivo. La gittata cardiaca viene aumentata così come il consumo di
ossigeno, e questo può provocare una
angina pectoris nei pazienti coronaropatici. L’aumentata eccitabilità della muscolatura cardiaca può portare ad aritmie ventricolari fino alla fibrillazione, in
18
vigilanza, ansia
paura, tensione
tremori, insonnia
capogiri, disturbi
psichiatrici
frequenza cardiaca
palpitazione, aritmia,
extrasist.ventricol.,
fibrillazione ventric.
angina pectoris
angina pectoris
emorragia cerebrale
edema polmonare
Apparato
respiratorio
alfa-1
beta-2
vasocostrizione arteriole
precapillari
dilatazione vasi muscolari
pallore
(vasocostrizione arter.)
congestione
edema
broncodilatazione
beta-2
inibizione rilascio
dei mediatori mastocitari
glicogenolisi
rilascio di insulina
→
Altri effetti
lavoro cardiaco
consumo ossigeno
pressione sistolica
pressione polmonare
→
Farmacologia
beta-2
Effetti negativi
→ →
Sia l’A endogena che quella preparata sinteticamente sono isomeri levogiri.
In commercio esiste, non in Italia, una
formulazione di A racemica che è un miscuglio tra A levogira e destrogira. Quest’ultima ha un’attività 15-30 volte inferiore al composto levogiro.
L’A è molto solubile in ambiente acido, imbrunisce se esposta alla luce, e si
ossida facilmente prendendo una colorazione rosa a bruna (per questo motivo
nei preparati commerciali è di solito associata al sodio bisolfito). Va conservata
a temperatura ambiente (all’incirca 25
°C): questo aspetto va sottolineato in
quanto la Farmacopea Ufficiale Italiana
ne prevede la conservazione a temperatura tra i 2 e i 10°C. Non sappiamo il
perché di questa indicazione, probabilmente riferita alle originali preparazioni
galeniche, ma certamente senza alcun
significato sulla stabilità del composto
(che può quindi essere portata nella valigetta del medico, NAS permettendo).
Azione
→ → → →
chiolite. Sempre negli ultimi anni è stato
dimostrato, nella terapia del croup, che
l’utilizzo dell’A levogira (quella disponibile per iniezioni) non comporta, al pari
della più collaudata A racemica, effetti
collaterali cardiocircolatori importanti.
E l’ultima “novità” è l’entrata in commercio anche in Italia della A con dispositivo di autoinoculazione per il trattamento dello shock allergico. Con questa
confezione si è così, almeno in parte, ridotto il divario esistente tra l’Informatore Farmaceutico italiano e quello internazionale, dove l’A mostra di avere un
peso e quindi verosimilmente un utilizzo molto maggiore (Tabella I).
alfa e beta
alfa-1
rilascio muscolat. gastroint.
contraz. piloro e valvola
ileo-cecale
rilascio detrusore
e contrazione trigono
inibizione contraz. uterine
iperglicemia
iperglicemia
ristagno vescicale
Tabella II
particolare in situazioni di miocardio già
sensibilizzato da altri farmaci tra cui la
digitale, gli antidepressivi triciclici, gli
ormoni tiroidei e alcuni anestetici alogenati (alotano per es.). Nel soggetto sano
le dosi tossiche sono variabili da l fino a
6 mg; molto dipende dalla velocità di
inoculazione e dalle condizioni del paziente, ma sono state segnalate fibrillazioni ventricolari anche con il dosaggio
terapeutico standard di 0,0l mg/kg
quando la dose è stata iniettata inavvertitamente per via endovenosa anziché
intramuscolare o sottocutanea.
L’A costringe le arteriole della cute e
delle mucose. Particolarmente sensibili
all’effetto vasocostrittore dell’A sono le
arteriole delle mani e dei piedi.
L’aumento della gittata cardiaca e la
vasocostrizione periferica producono un
moderato aumento della pressione arteriosa sistolica. La pressione diastolica
per contro diminuisce in quanto alle do-
si terapeutiche predomina l’effetto vasodilatante (beta-2) sulla muscolatura
scheletrica, con riduzione delle resistenze totali.
Farmacocinetica
L’A ingerita viene rapidamente metabolizzata dall’intestino e dal fegato, e risulta pertanto farmacologicamente inattiva per via orale. L’assorbimento per via
intramuscolare è buono, mentre può risultare variabile e ritardato per via sottocutanea. L’A è assorbita in modo molto
rapido dagli alveoli quando utilizzata per
via inalatoria o intratracheale.
L’effetto dell’A è molto rapido e di
breve durata, massimo due ore. Passa la
placenta, supera male la barriera ematoencefalica, entra nel latte. Viene metabolizzata principalmente nel fegato.
Vediamo di analizzare più da vicino
Medico e Bambino 1/1997
Adrenalina: tante vie per tante indicazioni
Meccanismo d’azione:
alfa 1: vasocostrizione arteriole
→
beta 1: effetto inotropo cronotropo
Anafilassi
edema
pressione arteriosa
→
quelle che sono le indicazioni note e
meno note di questo farmaco.
alfa1 e beta2: soppressione liberazione e antagonismo sui mediatori dell’anafilassi
L’A è il farmaco di scelta nel trattamento delle reazioni anafilattiche. La via
sottocutanea è indicata per correggere
l’orticaria e l’angioedema. L’A si dimostra più rapida e attiva rispetto agli antistaminici ed è potenzialmente in grado
di antagonizzare il coinvolgimento sistemico della reazione allergica. Ma se la
reazione anafilattica è già grave con interessamento respiratorio e cardiovascolare, l’iniezione di A va fatta per via
intramuscolare. La dose da iniettare è di
0,0l mg/kg, fino a un massimo di 0,5 mg
(Figura 1).
In caso di mancata risposta la dose
deve essere ripetuta anche dopo 5’ e,
successivamente o, nei casi particolarmente gravi, va considerata la via endovenosa. Per questa via la dose “standard” è 0,1 mg (1/10 di fiala), diluita
con 10 ml di soluzione fisiologica e iniettata lentamente in non meno di 5’. Nei
pazienti più piccoli il dosaggio può essere inferiore (circa 0.01/mg/kg) mentre
negli adulti la dose può variare da 0.1 a
0.25 mg/dose.
Ovviamente il trattamento dello
shock anafilattico non è limitato alla sola
A. Nella Tabella III sono elencati gli interventi utili in questa condizione. È utile sottolineare come l’A debba essere il
1:1000
(1 mg/ml)
RIPETERE
LA DOSE
+
STOP
monitorizzare
il paziente
–
ADRENALINA E.V.
1. Somministrare i.m. se vi è shock (assorbimento troppo lento per via s.c.)
2. Ripetere la dose, se controllo insufficiente, dopo 15’, ma se il paziente non migliora dopo 5’ fare un’altra dose
Figura 1. Meccanismo d’azione, dosaggio e modalità di somministrazione dell’adrenalmna
nell’anafilassi (+ risposta favorevole; – risposta scarsa o non risposta).
primo farmaco da somministrare, seguito dall’antistaminico e dal cortisonico e
non al contrario, come usualmente succede di osservare. La crisi anafilattica è
un evento che può essere rapidamente
drammatico e il paziente che abbia avuto una tale esperienza e che sia al rischio di ripeterla (gravi allergie ad ali-
Ossigenoterapia
Adrenalina i.m. o e.v.
Sostenere il circolo se shock
plasma expander (20 ml/kg rapido)
+
dopamina
(se non risposta)
+
cimetidina e.v. (300 mg nell’adulto)
Antistaminici anti-H1
Clorfenamina (Trimeton fl. 10 mg)
i.m. oppure e.v. lenta (diluire in 10 ml sol. fisiologica)
Dose: 250 mg/kg da 4 sett. a 1 anno
5 - 10 mg da 6 anni in su, da ripetere ogni 6 ore, se necessario
Medico e Bambino 1/1997
0,5 max
–
+
STOP
Assicurare la pervietà delle vie aeree:
Beta-2 o adrenalina aerosol
intubazione
Tabella III
ADULTI 0,3-0,5 ml
dopo 15’ - 20’ (2)
TRATTAMENTO DELLO SHOCK ANAFILATTICO
Glucocorticoidi
i.m o e.v.
idrocortisone (4 mg/kg)
o metilprednisolone (1 mg/kg)
s.c. o i.m. (1)
BAMBINI 0,01 ml/kg
menti o a punture di insetto) deve essere provvisto di una confezione di A per
autoinoculazione. È fondamentale che il
medico che prescrive questo farmaco
sappia anche fornire accurate indicazioni per il suo corretto utilizzo: la preparazione in commercio è molto facile da
usare, ma nei momenti di emergenza
non si possono avere incertezze. Vanno
sottolineate in particolare la sede dell’inoculazione (parte esterna della coscia),
la possibilità di iniettare anche oltre il
vestito e la necessità di tenere ferma la
siringa per circa 10 secondi dopo la fuoriuscita dell’ago. Va raccomandato infine di fare l’iniezione al primissimo segno di reazione allergica, senza aspettare di verificare se veramente sarà una
cosa grave, e di non considerare questo
come unico intervento ma di portarsi al
Pronto Soccorso più vicino.
Esiste in commercio una preparazione per adulti (Fast Jekt) con 0,330 mg di
A e una pediatrica (“junior”) con soltanto 0,160 mg, che la casa farmaceutica
produttrice indica per i bambini fino a
45 kg. Considerato però il dosaggio ottimale di 0,01 mg/kg questa preparazione appare insufficiente per bambini sopra i 20 kg.
Il medico che prescrive l’A per autoinoculazione deve essere ben consapevole delle ripercussioni negative che questo comporta: il paziente riceve con l’A
19
Farmacologia
anche l’implicita conferma che la sua è
una forma potenzialmente mortale. Inoltre, per alcuni pazienti l’idea di poterla
utilizzare è peggiore della paura dell’anafilassi; altri, al contrario, sono indotti
ad abbassare pericolosamente le attenzioni confidando troppo nel farmaco.
In considerazione della frequente
compromissione respiratoria (broncospasmo e/o edema laringeo) vi sono alcuni che ritengono preferibile consigliare per l’autogestione dell’anafilassi l’A
per via inalatoria. Esiste in commercio,
anche se non in Italia, una preparazione
di A spray (Medihaler Epi) che eroga
150 microgrammi di A a ogni puff. Chi
ne ha esperienza afferma che il pronto
utilizzo dell’A per questa via di somministrazione può prevenire la necessità di
ricorrere alla via iniettiva. Un indiscutibile vantaggio dello spray è infatti la sua
più facile e immediata esecuzione. Inoltre la via inalatoria permette un più costante e rapido assorbimento rispetto alla via sottocutanea, e consente peraltro
di ottenere un effetto diretto sull’edema
della glottide (ricordo a questo proposito che il 70% dei decessi per anafilassi è
dovuto ad ostruzione delle vie aeree).
Un suggerito possibile impiego dell’A
spray potrebbe essere nelle scuole o in
tutti gli altri luoghi dove non vi sono
operatori capaci (o disponibili) a utilizzare una siringa e che sia frequentato da
un bambino con anafilassi all’ingestione
di qualche alimento. Anche per questa
formulazione vi è però un retro della
medaglia: per avere un buon assorbimento (alveolare) del farmaco, è necessario eseguire una corretta inalazione e
che il paziente non abbia già una grave
dispnea. Per raggiungere una dose adeguata sono inoltre necessari 10-15 puffs
nel bambino e 15-20 puffs nell’adulto e
questo richiede qualche minuto. Alle
dosi più alte, la quota dell’A non inalata
che viene ingerita produce vomito; con
l’uso del distanziatore si evita questo disturbo. Personalmente ho cominciato a
consigliare a ogni paziente entrambe le
confezioni (iniezione e spray) e, probabilmente per il vissuto di soffocamento
di questi soggetti, mi sembra che questo doppio “salvagente” sia molto ben
accetto.
Rianimazione
cardio-polmonare
L’A rimane il farmaco di prima scelta
nell’arresto cardiaco. Viene generalmente utilizzata dopo la ventilazione artificia-
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le e il massaggio cardiaco e/o dopo che
una iniziale defibrillazione non ha dato
esito positivo. Può risultare utile in condizioni di severa bradicardia con ipotensione e mancanza di polso. L’A non va
usata nello shock cardiogeno perché aumenta il fabbisogno miocardico di ossigeno, né va usata nello shock emorragico o traumatico. Oppure: con questa indicazione l’A può essere somministrata
per via endovenosa o intracardiaca (la
dose nei bambini varia da 0.005 a 0.01
mg/kg; negli adulti da 0.3 a l mg/dose)
o ancora per inoculazione diretta nell’albero tracheobronchiale (questa via è la
preferita dai rianimatori in paziente intubato).
Bronchiolite
Negli ultimi anni, accanto a lavori
che dimostravano e riconfermavano l’inefficacia dei beta-2 agonisti, della teofillina e dell’ipratropium bromuro nella terapia della bronchiolite, la letteratura ci
ha proposto successive esperienze positive con l’utilizzo dell’A. La prima segnalazione risale a ben 10 anni fa con l’A
per via sottocutanea (alla dose standard
di 0.01 mg/kg, ripetuta due o tre volte
nella prima ora in rapporto alla risposta
clinica). Ma negli ultimi anni sono stati
pubblicati almeno quattro lavori che
hanno documentato il chiaro effetto terapeutico dell’A somministrata per via
aerosolica con nebulizzatore. Il dosaggio utilizzato nelle diverse esperienze è
molto variabile; si va da un minimo di
0,25 mg/kg a un massimo di 1 mg/kg
(sic!). La nostra seppur piccola esperienza personale è stata fatta con il dosaggio
più basso (l fiala di adrenalina ogni 4 kg
di peso, diluita in soluzione fisiologica
per ottenere almeno 3 ml di volume). I
risultati che abbiamo avuto modo di osservare sono stati molto buoni e facilmente misurabili sia clinicamente (immediato miglioramento della dispnea e
dell’agitazione) che con la saturazione
di ossigeno. L’effetto del farmaco è di
breve durata, e pertanto nelle fasi più
critiche la nebulizzazione deve essere ripetuta ogni due ore. Seguendo il miglioramento della condizione respiratoria, la
distanza tra le somministrazioni viene
progressivamente aumentata.
Asma bronchiale
In questa condizione l’efficacia e l’estrema maneggevolezza dei farmaci be-
ta-2 agonisti selettivi hanno lasciato poco spazio all’A. Due anni fa sono state
pubblicate (Pediatrics, 93, 119, 1994), a
cura dell’American Academy of Pediatrics, le linee guita per il trattamento
ambulatoriale del bambino asmatico. In
questo documento veniva raccomandato
l’utilizzo dell’A per via sottocutanea, alla
dose standard di 0,01 mg/kg (massimo
0.3 mg) nel bambino che arrivasse in
ambulatorio con una grave crisi asmatica (quello che per la dispnea non riesce
a pronunciare che poche parole per volta). È un bambino che va ovviamente ricoverato al più presto, ma che il medico
può aiutare con un primo intervento e
che non deve essere né l’aerosol di salbutamolo né l’iniezione di un cortisonico, entrambi troppo poco efficaci e relativamente troppo lunghi da somministrare o d’agire. Nei protocolli internazionali della terapia dell’asma l’A, per
via sottocutanea o intramuscolare, è
inoltre considerata come un possibile
tentativo terapeutico nei pazienti non responsivi ai beta-2 agonisti ad alte dosi.
In singoli casi della nostra esperienza ci
è capitato di usarla in questa situazione
e con apparente successo.
Croup
Che l’A fosse attiva in questa condizione è noto da sempre. Come da sempre era noto che l’efficacia terapeutica
durava al massimo due ore, con possibile e temuto effetto rebound, e che per
questa terapia doveva essere utilizzata
la A racemica. Quest’ultima è un miscuglio di A levogira, che è la forma attiva,
e destrogira, che dovrebbe impedire gli
effetti negativi (sostanzialmente cardiocircolatori) della prima. La A racemica
non è (e non è mai stata) in commercio
in Italia, come non lo è in gran parte delle altre nazioni europee, per cui da sempre si sapeva della sua esistenza ma non
la si poteva utilizzare. Nel 1992 veniva
pubblicato un lavoro nel quale le due
formulazioni, racemica e levogira, venivano paragonate nel trattamento aerosolico del croup. Contrariamente all’atteso, non vi era alcuna differenza né nell’effetto clinico né nella intensità degli
effetti cardiocircolatori, anzi con entrambe vi era una tendenza alla riduzione della frequenza cardiaca e della PA
(verosimile effetto di una migliorata respirazione). È curioso ricordare come la
segnalata superiorità della racemica per
uso inalatorio non trovi conforto in nessuna precedente esperienza, ma si è tra-
Medico e Bambino 1/1997
Adrenalina: tante vie per tante indicazioni
mandata acriticamente negli anni senza
sapere chi fosse stato a diffondere questa notizia. Nel Servizio di Pronto Soccorso del nostro Ospedale l’A è entrata
come farmaco di prima scelta nella terapia del croup. E lo si è fatto contestualmente all’altra novità degli ultimi anni:
l’uso del cortisonico topico ad alte dosi
(confronta Medico e Bambino, 3, 128,
1995, “Novità nella terapia del croup”,
M. Canciani e G. Longo). Il nostro “protocollo” prevede la nebulizzazione di
Clenil A (1 o 2 flaconcini) assieme a 1 o
2 fiale di A. 1:1000 (quella per uso iniettivo). Il dosaggio di A da noi utilizzato
(più o meno 0.1 mg/kg, max 3 mg) è
più basso di quanto le esperienze di letteratura indicherebbero (fino a 0.5
mg/kg, max 5 mg). La grande variabilità nel dosaggio dell’A per via aerosolica che troviamo in letteratura, sia in
questa patologia che nella bronchiolite
merita un commento. Da un lato ci conferma l’estrema innocuità di questa molecola, che ci permette dosaggi 10 volte
superiori senza misurabili o significativi
effetti secondari, ma dall’altro è certamente anche espressione di una grossolana variabilità nella quota di farmaco,
erogata con i nebulizzatori,che raggiunge l’albeero bronchiale. Variabilità che
dipende in primo luogo dall’apparecchio
utilizzato. Per ottenere la stessa broncodilatazione nell’asma bronchiale noi sappiamo che possono essere usate dosi di
salbutamolo 10 volte differenti a seconda che il nebulizzatore produca una nebbia a goccioline grosse o sottili e quindi
in grado di raggiungere o meno le vie
bronchiali. È per questo motivo che, a
mio parere, considerando il rapidissimo
assorbimento alveolare dell’A la dose di
0.1 mg/kg è la dose da utilizzare quando si usino apparecchi di aerosol efficaci. La dose di 0,1 mg/kg è dieci volte la
dose standard iniettiva ma di fatto la dose inalata è all’incirca un decimo di quella erogata con il nebulizzatore. Nella
bronchiolite i dosaggi vanno raddoppiati
in considerazione della impossibilità del
lattante a inalare l’intera quota nebulizzata. In conclusione 0,1 mg/kg nel
croup e 0,25 mg/kg nella bronchiolite
sono i dosaggi che noi utilizziamo e consigliamo, disponendo di un valido apparecchio nebulizzatore.
Utilizzo come vasocostrittore
L’A è correntemente utilizzata in associazione agli anestetici locali per ridurre, attraverso la vasocostrizione, l’assorbimento dell’anestetico e prolungarne così l’effetto. Esistono in commercio
formulazioni a due concentrazioni:
1:100.000 e 1:200.000. Anche nella concentrazione più alta la dose di A. iniettata non raggiunge mai livelli sufficienti
per determinare effetti sistemici. La vasocostrizione in loco può essere però
particolarmente marcata e pertanto ne
viene sconsigliato l’uso negli interventi
sulla cartilagine auricolare, narici, estremità delle dita e genitali, per il rischio di
lesioni necrotiche.
L’applicazione con cotone o spray di
una soluzione 1:1 000 di A può essere
utile per ottenere un effetto emostatico
su cute e mucose. È usata con questa indicazione nei piccoli interventi chirurgici in oculistica e odontoiatria. Segnalato
il possibile impiego anche nell’epistassi.
Per completezza si ricorda l’impiego
dell’A per via endoarteriosa nelle gravi
emorragie del tratto gastroenterico o renali. In questi casi il farmaco viene somministrato in infusione continua.
Glaucoma ad angolo aperto
Vi sono formulazioni di A per uso oftalmico. Attraverso la costrizione dei vasi congiuntivali e la contrazione del muscolo dilatatore della papilla produce
una riduzione della pressione endo-oculare. L’effetto di l-2 gocce si misura entro un’ora e persite per 12 ore.
Bibliografia
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B
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HEPATOTOXICITY AND TRANSAMINASE
MEASUREMENT DURING ISONIAZID
CHEMOPROPHYLAXIS IN CHILDREN
PALUSCI VJ, O’HARE D, LAWRENCE RM
Pediatr Inf Dis J 14, 144, 1996
La chemioprofilassi con idrazide previene l’evoluzione in malattia della infezione tubercolare nel 99% dei casi (Pediatrics 89,
161, 1992; JAMA 251, 1283, 1984). Tale profilassi è pressoché esente da effetti collaterali nel bambino (mentre per l’adulto
l’assunzione di alcol costituisce un importante fattore di rischio):
nell’infanzia si registra un aumento subclinico delle transaminasi
Medico e Bambino 1/1997
nel 3-10% dei casi, la possibilità di un ittero (reversibile con la
sospensione del farmaco) mentre l’insorgenza di una insufficienza epatica acuta è considerata eccezionale, e limitata a 7 casi
pubblicati. (Pediatrics 88, 1976, 1976; Clin Pediatr 75, 1989;
Infect Dis J 5, 490, 1986; Chest 101, 1298, 1992).
L’articolo che si è qui ritenuto meritevole di recensione riguarda
un caso di questo genere.
Si tratta di una ragazza di 16 anni, ispano-americana, vaccinata per BCG alla nascita, risultata Mantoux positiva (15 mm) e
RX-negativa, messa in profilassi con idrazide 300 mg/die+piridossina, che dopo 18 settimane di terapia, e essendo stata vaccinata di recente per l’epatite B, ha presentato un primo episodio di debolezza, insonnia, palpitazioni, per cui è stata vista in
21
Digest
Pronto Soccorso e rimandata a casa dopo alcuni accertamenti
non orientati al fegato; dopo una settimana aveva un quadro di
epatite franca, con menorragia, ecchimosi, ittero, urine scure,
edema, aumento moderato della bilirubina e delle transaminasi,
ipoprotrombinemia, ipofibrinogenemia, difetto del fattore V e
VII. Trattata con plasma fresco e vitamina K, lattulosio, neomicina, cimetidina e acetilaminocisteina; miglioramento delle transaminasi, ma peggioramento della bilirubinemia e della coagulazione; trasferimento e trapianto epatico.
L’esame istologico mostrava un’atrofia acuta (peso del fegato
dimezzato rispetto alla norma), necrosi massiva, estesa infiltrazione flogistica con isole di rigenerazione.
Commento
L’osservazione ci è sembrata rilevante per almeno due motivi.
Il primo è, naturalmente, quello della sicurezza della tanto
discussa profilassi idrazidica. Si tratta di una pratica
universalmente accettata e considerata sicura (American
Thoracic Society: Am J Resp Crit Care Med 149, 1359, 1994;
American Academy of Pediatrics: Pediatrics 8 9, 151, 1992)
che M&B, nel suo “disciplinato conformismo” ha sempre
sostenuto. È chiaro che l’osservazione anche di singoli casi che
mettono in dubbio tale sicurezza non può non far rimettere in
discussione tutta la pratica. Infatti, come è vero per le
vaccinazioni, ogni interevento di profilassi, rivolto per la sua
natura al soggetto sano ancorchè a rischio, deve avere
garanzie di innocuità maggiori di quante siano richieste per gli
interventi terapeutici. In effetti, una revisione della letteratura
pediatrica ha messo in evidenza che, su 4473 soggetti in
profilassi valutabili < 20 anni, ci sono stati 59 casi con segni
clinici di epatite, nessuno dei quali deceduti, mentre i casi con
aumento delle transaminasi vanno, nelle diverse statistiche, dallo
0% al 13%. Queste alterazioni sono attribuite prevalentemente a
“fattori idiosincratici”, sostanzialmente per acetilazione troppo
rapida o per acetilazione troppo lenta; i casi di epatite
fulminante, imprevedibile, la cui frequenza è grossolanamente
valutabile a 0,018%) sono probabilmente espressione di
autoimmunità e la loro relazione con l’idrazide è forse
questionabile. Nell’insieme, per ora, M&B rimane sulle sue
posizioni favorevoli alla chemioprofilassi.
Tanto più, e questo è il secondo motivo di interesse del caso
riferito, che nella ipotesi di un’epatite autoimmune non sembra
che il ruolo della vaccinazione anti-epatite possa essere a priori
scotomizzato.
Segnalazioni della letteratura indicano una associazione
possibile tra vaccinazione e sindrome di Guillain-Barré; dal
nostro osservatorio “provinciale” abbiamo osservato casi di
diabete e di epatite autoimmune (in fratelli), di miocardite
autoimmune, di sindrome pseudolinfomatosa da ipersensibilità
alla carbamazepina cronologicamente associate alla
vaccinazione. La significatività statistica dell’associazione
necessita di essere valutata; e anche la significatività clinica
sembra, a priori, debole (la vaccinazione potrebbe avere un
effetto “trigger” in una situazione di disequilibrio
immunologico); tuttavia l’interesse concettuale non è per questo
minore, e l’argomento meriterebbe una sorveglianza “mirata”.
Chiediamo nzi fin d’ora ai lettori di rendere note signole
osservazioni, che da sole restano sprovviste di peso, ma che
possono prestarsi a un riesame del problema.
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AUTOLOGOUS BLOOD STEM CELL
TRANSPLANTATION FOR AUTOIMMUNE
DISEASES
SNOWDEN JA, BRIGGS JC, BROOKS PM
Lancet 348, 1112, 1996
L’atteggiamento sempre più aggressivo della terapia medica nei
riguardi della malattie autoimmuni (più frequenti negli ultimi anni? meglio conosciute? certo clinicamente sempre più importanti,
anche in pediatria) sembra, almeno in parte, coronato da un
certo successo (artrite reumatoide, lupus, vasculiti). L’autotrapianto di midollo, preceduto da un trattamento di mielosoppressione e accompagnato da un trattamento del midollo da impiantare mediante tecniche di deplezione dei T-linfociti, costituisce un modello di immunodepressione particolarmente intensivo
ma ben controllabile o “pilotabile”, con una mortalità non superiore al 2%. Le indicazioni in questo senso ci vengono sia da terapie sperimentali nell’animale, sia da osservazioni “serendipitose” di lunghe remissioni di malattie autoimmuni in soggetti sottoposti a trapianto di midollo per cause oncologiche.
VESCICOURETERIC REFLUX: ALL IN THE GENES?
Report of a meeting of physicians at the Hospital for Sick
Children
GREAT ORMOND STREET, LONDON
Lancet 348, 725, 1996
In un articolo rubricato “grand round”, che parte da un’osservazione clinica (una ragazza con infezioni urinarie ricorrenti, nefropatia da reflusso, insufficienza renale e ipertensione, con 12
fratelli, di cui 6 portatori di reflusso vescico-ureterale), viene affrontata a più voci una revisione del problema del reflusso, e dei
problemi correlati: alla storia naturale (guarigione spontanea
nella maggior parte dei casi); alle tecniche di immagine (radiocistoureterografia, scintigrafia con DMSA per individuare gli
scar minori); alla istologia (copresenza di displasia renale nella
quasi totalità dei maschi); e specialmente alla genetica (difetto
di geni PAX, che sono dei geni che codificano per fattori genetici trascrizionali che intervengono nella strutturazione di strutture
appaiate, come l’occhio, il cervello, la cresta naeurale, la muscolatura somatica): una mutazione di PAX-3 dà luogo alla sindrome di Waardenburg, con cecità, di PAX-6 dà luogo a aniridria, di PAX-2 dei reni. Il danno artificiale di PAX-2 nell’animale provoca una diplasia renale con megauretere e reflusso, associato a malformazione retinico; anche nell’uomo mutazioni
eterozigoti in PAX-2 producono colobomi dell’ottico, reflusso vescico-ureterale e displasia renale. È quasi certo che il reflusso
vescico-ureterale sia legato a un aplodifetto genetico: la metà
dei fratelli e di figli dei soggetti con reflusso vescico-ureterale sono essi pure portatori di reflusso. La frequenza del reflusso è elevata (1-2% della popolazione generale) e la relativa mutazione
genetica è dunque uno dei più comuni errori genetici.
Commento
Una revisione interessante, coerente con le conoscenze
acquisite, quindi non una vera “novità”; tuttavia un
aggiornamento meritevole di lettura.
Medico e Bambino 1/1997