Canapa indiana - Dipartimento di Farmacia

Canapa indiana
Cannabis sativa var. indica
Circa 70 principi attivi
foglie e infiorescenze
femminili
• marijuana
resina
• hashish
olio
• infiorescenze
Derivati della Cannabis
Marijuana:
foglie ed infiorescenze essiccate e
sminuzzate (2-5% THC)
Hashish:
resina essiccata (6-10% THC)
Olio di hashish:
estratto dalle infiorescenze
(15-60% THC).
Attraverso i più moderni metodi di ibridazione sono state prodotte
varietà di Cannabis che arrivano a contenere il 20% di THC (sul
peso secco).
Derivati della Cannabis
Esistono poi prodotti alimentari (prodotti da forno) e prodotti
cosmetici (es. shampoo) contenenti cannabinoidi
Varietà coltivate per la produzione di fibra (hemp) o mangimi per
uccelli che contengono tipicamente meno dello 0,5% di THC.
Cannabinoidi
∆9-tetraidrocannabinolo
∆8-tetraidrocannabinolo
Agonisti della proteina G
CB1
cannabinolo
cannabidiolo
Cannabinoidi
Attraverso il fumo la biodisponibilità varia dal 15 al 50%, a seconda
della tecnica utilizzata dal fumatore e dell’esperienza.
Il fumo di una sigaretta contenente 15 mg di THC (una sigaretta
contiene mediamente da 5 a 20 mg) determina una
concentrazione plasmatica media di picco di ca. 80 ng/ml (50-130
ng/ml) entro 15 min dall’inalazione.
L’ingestione è sostanzialmente inefficace sotto il profilo
stupefacente (scarsa biodisponibilità, 6%, lento assorbimento,
inattivazione epatica).
Cannabinoidi
I cannabinoidi possiedono recettori specifici nel SNC, similmente
agli oppiacei e alle benzodiazepine.
I recettori dei cannabinoidi (CB1) sono localizzati in specifiche
regioni del SNC: l’ippocampo, le aree corticali coinvolte nella
memoria e nell’apprendimento, i gangli basali ed il cervelletto
(controllo della
coordinazione e del bilanciamento).
Esistono poi recettori periferici, denominati CB2, che sembra
giochino un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria e
dell’infiammazione.
Cannabinoidi
L’assenza di recettori dei cannabinoidi nel tronco cerebrale (sede
dei centri del respiro e di altre funzioni vitali) spiega la ridotta
tossicità acuta dei cannabinoidi.
Poco si sa sulla funzione fisiologica di tali recettori. Sono state
isolate sostanze endogene (anandamide e 2-arachidonil glicerolo,
entrambi derivati dell’acido arachidonico, precursore delle
prostaglandine) che sono in grado di mimare in parte l’azione dei
cannabinoidi.
Cannabinoidi
I cannabinoidi producono una gamma di effetti comportamentali e
fisiologici piuttosto ampia che può essere riassunta come uno
sensazione di piacevolezza e di sogno con effetti sulla funzione
cognitiva e psicomotoria.
Il THC produce un incremento misurabile della frequenza cardiaca,
della pressione arteriosa e della temperatura corporea (effetti
dose-dipendenti).
L’incremento della frequenza cardiaca può raggiungere il 50% in
più rispetto al basale entro 30 min per tornare a valori basali dopo
2 ore.
Cannabinoidi
La Cannabis determina inoltre una riduzione della pressione
endooculare (effetto probabilmente dovuto ad un cannabinoide
diverso dal THC ) e della lacrimazione, l’arrossamento della
congiuntiva, modesta midriasi, e diminuita reazione alla luce (con
conseguente fotofobia).
Tali effetti fisiologici sono associati a modificazioni del
comportamento che sono tuttavia in scarsa relazione con i livelli
plasmatici di THC:
Cannabinoidi
Cannabinoidi
Gli effetti psicotropi dei cannabinoidi, più protratti rispetto a quelli
fisiologici, includono uno stato euforico associato a modificazioni
dello stato emozionale e cognitivo. Tale stato è definito come
“high”. In alcuni soggetti, soprattutto quelli inesperti, si può
manifestare invece disforia (ansia, paranoia, panico, sensazioni
spiacevoli).
Alcuni utilizzatori descrivono “flashback”, come nel caso dell’LSD.
Agonisti endogeni
Arachidoniletanolamide (anandamide)
2-Arachidonilglicerolo
rilascio da fosfolipidi di membrana
minore affinità recettoriale rispetto a THC
presenti in latte, cacao
Biosintesi anandamide
Biosintesi 2-arachidonilglicerolo
Inattivazione endocannabinoidi
Ricaptazione neuronale
Diffusione facilitata
Rapida degradazione
idrolitica ad opera
fatty acid amide
hydrolase FAAH
• Inibita da FANS
COX-2
• Ruolo minore
• FANS ↑ anandamide
Paracetamolo
Farmacocinetica THC
estrema liposolubilità
vie di somministrazione
orale, inalatoria
inizio d’azione dopo poche inalazioni
durata 3-8 ore
metabolizzazione
CYP2D6
11-idrossi-THC più attivo
• analgesia
11-norcarbossi-THC, inattivo
• urine e plasma 2-3 giorni successivi
cannabidiolo, inattivo, modifica metabolismo
lenta escrezione
accumulo in tessuto adiposo
emivita 1-3 giorni
Meccanismo d’azione
CB2
sistema emo-linfatico
CB1
SNC
Inibizione presinaptica
• ↓ adenilil-ciclasi
• ↓ canali Ca2+
• ↑ canali K+
modulazione proteine
chinasi
• ↑ MAP chinasi, ERK
• ↓ PKA
VR1
capsaicina
Recettori cannabinoidi
CB1
SNC
Ridotta locomozione e
temperatura corporea,
catalessi, alterazione della
memoria, sedazione, euforia
SNP
Analgesia, riduzione della
tosse, inibizione del transito
intestinale
CB2
Sistema immunitario
Azione Immunomodulatrice
SNP
Analgesia periferica e azione antiinfiammatoria
Meccanismi post-recettoriali
Meccanismi post-recettoriali
Meccanismi indiretti
fluidificazione membrana
modulazione allosterica
• nicotinici
• oppioidi, NMDA, 5-HT
attivazione fosfolipasi
liberazione acido
arachidonico
aumento produzione
eicosanoidi
• acido THC-11-oic
↓ ciclossigenasi
Siti di legame nel SNC
Neocortex
Gangli della base
striato
a. tegmentale
ventrale
n. accumbens
Ippocampo
Cervelletto
Effetto euforizzante
Inibizione presinaptica
Euforia, dipendenza
GABA
Glutammato
Alterazioni cognitive
Glutammato
Acetilcolina
Altri effetti SNC
alterazioni psicomotorie
rilassamento
distorsioni percettive, allucinazioni, stati d’ansia
disturbi memoria, coordinazione motoria (guida)
• persistenti nei 2 giorni successivi
analgesia
recettore CB1
• attivazione vie discendenti noradrenergiche
stimolazione oppioidi endogeni
• dinorfina → recettori κ
possibile interazione recettore vanilloide VR1
• capsaicina → sensibilità termodolorifica
attività anticonvulsivante
inibizione presinaptica neuroni glutammergici
aumento dell’appetito
Tossicità cronica SNC
effetti non dose dipendenti
deficit memoria
apoptosi neuroni ippocampo
• accumulo ceramide
graduale ripresa dopo astinenza
sindrome amotivazionale
schizofrenia
Altre tossicità
cardiovascolare
sistema immunitario
ridotta produzione testosterone
ridotta spermatogenesi, fertilizzazione
fumo
inibizione linfociti T e B
sistema endocrino
vasodilatazione, tachicardia
• cautela in cardiopatici
• iperemia congiuntivale
apparato respiratorio
tumori benzo(a)pirene, catrame, CO
gravidanza e allattamento
basso peso alla nascita
alterato sviluppo psicomotorio
Cannabinoidi
Il THC influenza negativamente ed in modo significativo le abilità
cognitive quali la capacità di richiamare alla memoria numeri o
fatti, l’esecuzione di calcoli semplici, e quelle legate alla vigilanza.
Tali effetti sono in genere più brevi rispetto agli effetti
comportamentali e seguono l’andamento di quelli fisiologici.
Cannabinoidi
Secondo la definizione classica di dipendenza (che include lo
sviluppo di tolleranza e della sindrome di astinenza) i cannabinoidi
non producono dipendenza se non ad alte dosi (circa 10%).
Forse la dipendenza è legata al tabacco.
La sindrome da astinenza è caratterizzata da ansietà, irritabilità,
piloerezione, anoressia, insonnia, sudorazione, tremori, fotofobia
(simile alla sindrome da astinenza da tranquillanti minori, quali le
BDZ).
Difficilmente sono causa o concausa di morte.
Tolleranza e dipendenza
Tolleranza
Crisi da astinenza poco rilevante
internalizzazione recettori
alterazioni proteine G
lunga emivita cannabinoidi
• sperimentalmente indotta da antagonisti CB1
• ↑ cAMP
irritabilità, insonnia, nausea, crampi, vampate di calore
• dopo uso cronico
Dipendenza
polimorfismi FAAH
• più frequente nei lenti metabolizzatori
Potenziali usi terapeutici
analoghi non-psicotropi
dronabinolo, nabilone, levonantradolo
antiemetico
analgesico
dati contrastanti
oressizzante
antagonisti → anoressizzanti (rimonabant)
antiblastico
miorilassante
anticonvulsivante
sclerosi multipla (dronabinolo)
cannabidiolo attivo
dexanabinolo blocca recettori NMDA
antiglaucomatoso