Osteoporosi severa: ad ogni paziente il trattamento appropriato

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ANNO 15 - NUMERO 1 - 2015
Osteoreport
Osteoporosi severa:
ad ogni paziente
il trattamento
appropriato
a cura della Redazione
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 2
osteoporosi.it
ANNO 15 - NUMERO 1 - 2015
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osteoreport
Osteoporosi severa: ad ogni paziente
il trattamento appropriato
A cura della Redazione
L’impatto economico dell’o- ampiamente dimostrato che no della Comunità Europea,
Impatto sociale ed
economico dell’osteoporosi steoporosi in Italia è stato in- il costo sanitario delle frattu- che dovevano addirittura trivece analizzato in uno stu- re da fragilità è da conside- plicare in 50 anni. In alcune
e della Nota 79
L’impatto sociale e sanitario
delle fratture da fragilità è rimasto invariato negli ultimi
30 anni. Ad esempio, i pazienti con fratture di femore
hanno un eccesso di mortalità rispetto ai soggetti non
fratturati di almeno il 20%;
questa risulta superiore negli
uomini rispetto alle donne e
non è in alcun modo variata
nel tempo, pur avendo introdotto nuove modalità di gestione del paziente osteoporotico (Khosla S. et al. 2010).
Le conseguenze di una frattura di femore sono gravi e
vanno ad impattare in modo
negativo sullo stato di salute
e sulla qualità di vita del soggetto fratturato:
• aumento della mortalità
del 15% nei primi 6 mesi dopo la frattura;
• perdita dell’autosufficienza nel 20-30% dei
casi;
• necessità di assistenza o
ricovero prolungato (es.
case di cura) nel 20%
dei pazienti;
• paura di cadute successive;
• rischio di frattura femorale controlaterale raddoppiato.
dio osservazionale della Comunità Europea, pubblicato nel 2010. Dai risultati è
emerso che nel nostro paese
il costo delle fratture di femore si aggira intorno ai 7
miliardi di euro, ripartiti in:
costi per il primo anno postfrattura, intorno ai 4 miliardi
di euro, costi per la riabilitazione, intorno ai 2,5 miliardi
di euro, e costi per la prevenzione, solo 360 milioni di
euro, una cifra irrilevante e
irrisoria rispetto a quella iniziale (Figura 1) (Svedbom A.
et al. 2013). Inoltre, è stato
ETÀ (anni)
Donne
50-74
75+
Totale
Uomini
50-74
75+
Totale
Donne e Uomini
50-74
75+
Totale
rarsi paragonabile a quello
delle patologie cardiovascolari, in particolare dell’infarto miocardico, ma sia i medici che gli organi deputati al
controllo della salute pubblica sottovalutano ancora
oggi l’impatto economico
della patologia osteoporotica (Piscitelli P. et al. 2007).
Negli ultimi 20 anni, l’epidemiologia delle fratture è notevolmente cambiata. Agli
inizi degli anni ’90, si prevedeva fra il 2000 e il 2050
un’escalation dell’incidenza
di fratture femorali all’inter-
parti del mondo, questa previsione è stata rispettata (cfr.
risultati di studi condotti in
Serbia, Polonia, Giappone),
mentre in altre aree del mondo, dove l’andamento è risultato completamente differente, si è registrato un
trend a calare (cfr. risultati di
studi condotti in Danimarca,
Spagna, Canada e California). In Italia, si stima che
l’incidenza di fratture di femore nei prossimi 10 anni
aumenterà in maniera vertiginosa (Svedbom A. et al. 2013),
anche se in alcune coorti di
Costi del
primo anno
post-frattura
Costi per la
disabilità a
lungo termine
Costi per la
prevenzione di
una nuova frattura
Costi totali
823.498.045
2.110.554.205
2.934.052.250
216.991.128
1.508.825.198
1.725.816.327
183.526.818
132.865.817
316.392.635
1.224.015.991
3.752.24.221
4.976.261.212
570.667.695
763.862.895
1.334.530.589
156.286.640
520.311.116
676.597.756
28.831.907
15.585.496
44.417.403
755.786.242
1.299.759.507
2.055.545.748
1.394.165.739
2.874.417.100
4.268.582.839
373.277.768
2.029.136.314
2.402.414.082
212.358.725
148.451.313
360.810.039
1.979.802.233
5.052.004.727
7.031.806.960
Figura 1 - Costo dell’osteoporosi in Italia in relazione all’età. Dati raccolti nel 2010 su: costi del
primo anno post-frattura, costi correlati alla disabilità a lungo termine e costi per la prevenzione
delle fratture.
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Ospedalizzazioni post-frattura femorale
pazienti (65-79 anni) questo
incremento sembra essere leggermente rallentato negli ultimi anni, forse grazie a un
maggiore interventismo da
parte della classe medic
(Figura 2) (Piscitelli P. et al.
2014). Al contrario, in uno
studio di Piscitelli et al. viene
presentato uno scenario abbastanza sconfortante per i pazienti di età ≥ 80 anni: in questa coorte fino al 2020 le fratture osteoporotiche aumenteranno in generale del 29% e
quelle di femore del 30,8%
(Piscitelli P. et al. 2014).
Inoltre, dati provenienti dalla Comunità Europea, evidenziano come in Italia la
percentuale di pazienti trattati sia molto inferiore a
quella di altri paesi europei
(es. Spagna, Grecia e Portogallo) e quanto la sensibilità
nei confronti dell’osteoporosi sia drasticamente calata
negli ultimi anni, come dimostrato dalla riduzione nel
numero di prescrizioni rispetto al 2007-2008. In termini di treatment gap (quanti
pazienti non si considerano
35.000
2007
2008
2009
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0.000
65-69 70-74 75-79 80-84
Maschi (età)
> 85
65-69 70-74 75-79 80-84
Femmine (età)
> 85
Figura 2 - Dati sulla frequenza di ospedalizzazione fra il 2007 e 2009 in pazienti con frattura di
femore, stratificati per età.
per il trattamento pur avendone necessità), l’Italia mostra un livello molto alto di
disattenzione nei confronti
dei pazienti a rischio di frattura (Figura 3) (Herlund E. et al.
2013). Nel rapporto OsMed
del 2013 si evidenzia che meno del 30% dei pazienti a rischio di frattura elevato (pazienti con una frattura pregressa o in terapia cronica
con glucocorticoidi) viene
trattato in maniera adeguata.
Moderato
te sono causa di un eccesso
di mortalità e morbilità e di
un crescente aumento della
spesa sanitaria. In Italia, l’incidenza delle fratture è in costante aumento, ma i pazienti
sono ancora poco trattati e,
anzi, meno trattati degli anni
precedenti. L’applicazione della nuova Nota 79 dovrebbe
rappresentare uno strumento
utile per migliorare l’approccio culturale e clinico nei confronti di questa patologia.
Inoltre, nel registro della regione Veneto sulla prescrizione di teriparatide si evince
che la terapia viene generalmente iniziata in pazienti
che mostrano già in partenza
un rischio di rifrattura troppo
elevato (61%), ossia pazienti
che sono teoricamente certi
di rifratturarsi in breve tempo in assenza di un trattamento (Rapporto OsMed 2013).
In conclusione, l’osteoporosi e le fratture ad essa correla-
Elevato
Molto elevato
Treatment gap (%)
80
60
40
20
0
1
1
2
3
4
2
3
4
Spagna
Irlanda
Ungheria
Grecia
5
5
6
7
8
6
7
Portogallo
Francia
Lussemburgo
Slovenia
8
9
9
10
11
12
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Belgio
Slovacchia
Austria
Danimarca
13
14
15
16
Regno Unito
Italia
Olanda
Finlandia
17
18
19
20
Svezia
Repubblica Ceca
Germania
Polonia
21
22
23
24
Romania
Lettonia
Estonia
Lituania
Figura 3 - Confronto fra la percentuale di treatment gap per le donne nei paesi dell’Unione Europea.
4
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25 Bulgaria
26 EU27
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Il ruolo del direttore sanitario nel garantire l’appropriatezza diagnostica e terapeutica
Il ruolo del direttore sanitario è stato
sancito dal decreto legislativo N. 502
del 30 dicembre 1992 in cui si riporta
che “il direttore sanitario dirige i servizi sanitari ai fini organizzativi e igienico-sanitari e fornisce parere obbligatorio al direttore generale sugli atti relativi alle materie di competenza” (DL.
N° 502 del 30/12/1992). In generale, il
direttore sanitario ha il compito di garantire l’appropriatezza diagnostica e
terapeutica nella sua struttura ospedaliera, ponendo estrema attenzione al
consumo delle risorse economiche in
suo possesso.
Il concetto di appropriatezza in ambito sanitario si è evoluto nel tempo; inizialmente, con il termine appropriatezza si indicava il concetto di “fai la
cosa giusta, al momento giusto”, ora
questa definizione si è sostanzialmente modificata in “fai la cosa giusta, al
momento giusto, nell’ambito delle risorse economiche disponibili”.
Con il passare del tempo, la necessità
di contenere il peso crescente dei costi
della sanità ha indotto a considerare,
infatti, la variabile “costi” come parte
integrante del concetto di appropriatezza. La definizione più corretta, infatti, è la seguente: “l’appropriatezza è
il risultato di un processo decisionale
che assicura il massimo beneficio netto per la salute del paziente, nell’ambito delle risorse che la società rende disponibili” (Buewtow S.A. et al. 1997).
In generale, esistono delle regole di
spesa ben precise da rispettare e delle
istituzioni deputate a sancire e vigilare
sul rispetto di queste regole. In Italia
questo ruolo è svolto dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), la quale ha
il compito di:
• determinare il prezzo dei farmaci
rimborsati dal Sistema Sanitario
Nazionale (SSN);
• individuare le nuove specialità medicinali, determinando il regime di
dispensazione e l’indicazione;
• mantenere l’equilibrio economico
relativo al tetto fissato per la spesa
farmaceutica convenzionata e
ospedaliera, che governa tramite
l’applicazione di opportune misure
di ripiano nel caso di sforamento,
quale il pay back e l’incentivazione
all’impiego di medicinali equivalenti (AIFA webpage 1).
Uno degli strumenti utilizzati da AIFA
per il controllo dell’aspetto economico
sono le Note, uno strumento regolatorio che definisce alcuni ambiti di rimborsabilità dei farmaci senza interferire con la libertà di prescrizione del medico. Le Note rappresentano, tuttavia,
delle indicazioni che ogni medico deve
obbligatoriamente rispettare per poter
prescrivere alcuni farmaci a carico del
SSN. Le Note hanno, soprattutto, la finalità di garantire al cittadino un uso
appropriato dei farmaci, promuovendo tra i medici e tra i pazienti, l’impiego corretto dei medicinali secondo
prove di efficacia consolidate (vedi Box
riassuntivo). Una Nota viene essenzialmente introdotta in 3 circostanze:
1 quando un farmaco è autorizzato
per diverse indicazioni cliniche,
di cui solo alcune per patologie
rilevanti;
2 quando il farmaco è finalizzato a
prevenire un rischio che è significativo solo per uno o più gruppi
di popolazione;
3 quando il farmaco si presta non
solo ad usi di efficacia documentata, ma anche ad usi impropri
(AIFA webpage 2).
sono essenzialmente degli strumenti
di verifica e controllo della spesa sanitaria.
Il direttore sanitario deve quindi cercare di muoversi in questo insieme di
regole e fare da arbitro tra la direzione
amministrativa della propria struttura
ospedaliera e il comparto medico, cercando un ragionevole equilibrio fra
due istanze che difficilmente troverebbero un punto di incontro.
Il direttore sanitario funziona un po’
da ammortizzatore fra un mondo di
regole e il terreno sul quale queste regole devono essere applicate.
Il direttore sanitario deve inoltre lavorare sempre in ossequio al DL N. 502,
altrimenti noto come aziendalizzazione del sistema sanitario pubblico.
Questa definizione ha dato origine a
numerosi fraintendimenti: il termine
è stato da alcuni interpretato erroneamente come creare profitti a discapito
dell’aspetto clinico, mentre il senso
originario doveva essere considerare
l’ospedale come un’azienda in grado
di rendere più efficiente la gestione
delle risorse sanitarie (finanziamenti,
attrezzature e strutture), indirizzandone l’utilizzo verso il raggiungimento
degli obiettivi definiti dalla programmazione nazionale e regionale.
Le Note non sono né Linee Guida né
PDTA o PCI, che rappresentano uno
strumento di lavoro quotidiano, ma
BOX RIASSUNTIVO - FOCUS SULLE NOTE
Definizione
• Strumento regolatorio che definisce alcuni ambiti di rimborsabilità dei farmaci
senza interferire con la libertà prescrittiva del medico
• Indicazioni che ogni medico, tuttavia, deve obbligatoriamente rispettare per
prescrivere alcuni farmaci a carico del SSN
Funzione
• Garantire ai cittadini un uso appropriato dei farmaci, basato su prove di efficacia
consolidate
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Profili di utilizzazione
dei farmaci e di
aderenza al trattamento
dell’osteoporosi
Una prescrizione farmacologica può essere considerata
appropriata se effettuata all’interno delle indicazioni
cliniche per le quali il farmaco si è dimostrato efficace e,
più in generale, all’interno
delle indicazioni d’uso (dose
e durata del trattamento).
Generalmente, l’appropriatezza è valutata mediante l’analisi della variabilità prescrittiva e/o dell’aderenza
delle modalità prescrittive a
standard predefiniti.
Nel primo caso, la variabilità
prescrittiva è solitamente
espressa in termini di volumi
(DDD per 1.000 abitanti die)
oppure di spesa (spesa procapite) ed evidenzia lo scostamento delle unità in valutazione rispetto alla media
del contesto di valutazione:
le regioni nel contesto nazio-
farmaci sia gli indicatori di
aderenza alle indicazioni terapeutiche.
Tali indicatori di aderenza si
caratterizzano per un cambio
di prospettiva nella misurazione e valutazione dell’appropriatezza prescrittiva rispetto ai più tradizionali indicatori di consumo. Infatti,
provvedono alla misurazione della modalità d’uso dei
farmaci (piuttosto che del
consumo) e prendono come
obiettivo di riferimento la modalità raccomandata (piuttosto che un valore medio di
consumo).
Si passa, in altri termini, da
un sistema che identifica come inappropriato un uso dei
farmaci che induce un consumo in eccesso (o in difetto)
rispetto a un consumo medio, non provvedendo una
spiegazione di tale variabilità, a un sistema che, viceversa, identifica come inappropriato un uso dei farmaci ef-
nale (Figura 4), le Aziende
Sanitarie Locali (ASL) nel
contesto regionale, i singoli
Medici Specialisti o di Medicina Generale nel contesto
locale.
Tuttavia, si deve ricordare
che se la variabilità prescrittiva (in eccesso o in difetto rispetto alla media di riferimento) non spiegata indica
potenziali problemi di appropriatezza, una maggiore
omogeneità rispetto alla media non è di per sé sinonimo
di appropriatezza prescrittiva
(Degli Esposti L. et al. 2014).
Per definire l’appropriatezza
prescrittiva in senso stretto
sono necessarie analisi che
permettano di confrontare
le modalità prescrittive con
standard predefiniti (analisi
dell’aderenza).
Tra gli indicatori di aderenza
delle modalità prescrittive a
standard predefiniti sono inclusi sia gli indicatori di aderenza alle modalità d’uso dei
fettuato al di fuori delle raccomandazioni per cui ne è
stata sperimentata l’efficacia
o concessa la rimborsabilità
(Degli Esposti L. et al. 2014).
Per avere una panoramica generale dei consumi farmacologici in Italia, AIFA pubblica
ogni anno il Rapporto Nazionale OsMed, realizzato in
collaborazione con un network di 39 enti distribuiti su
tutto il territorio nazionale
(aziende sanitarie).
I Rapporti OsMed rendono
disponibile in maniera continuativa i dati sull'utilizzo dei
farmaci in Italia nella popolazione generale, descritti in
termini di spesa, volumi e tipologia.
Le analisi in essi contenute
offrono anche spunti per correlare la prevalenza delle patologie nel territorio con il
corrispondente utilizzo dei
farmaci e propongono l'interpretazione dei principali
fattori che influenzano la va-
20
15
Diff. % dal costo medio DDD Italia
Campania
10
Calabria
Puglia
Lombardia
Lazio
Molise
0
Piemonte
-5
Liguria
Pa Bolzano
Pa Trento
-15
-20
-30
Sardegna
Abruzzo
5
-10
Sicilia
Basilicata
Friuli VG
Valle
Marche
d’Aosta
Veneto
Toscana
-25
-20
-15
-10
Emilia Romagna
-5
0
Umbria
5
10
15
Diff. % dal valore medio di DDD/1.000 ab die Italia
Figura 4 - Variabilità regionale dei consumi farmaceutici in regime di assistenza convenzionata (2013) per quantità e costo medio
giornaliero di terapia e spesa.
6
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2013
% assist.* Var. %
N
TOTALE
294.319
2012
N % assist.* Var. %
N
2011
% assist.* Var. %
2,2
-2,9
302.960
2,3
-2,8
311.718
2,4
/
Area geografica
Nord
Centro
Sud
113.275
62.196
118.848
1,8
2,2
2,8
-1,6
-1,1
-4,9
115.078
62.886
124.996
2
2
3
-4,6
-3,4
-0,8
120.607
65.073
126.038
2
2
3
/
/
/
Genere
Maschio
Femmina
20.465
273.854
0,3
4,0
-1,4
-3,0
20.758
282.202
0,3
4,1
-4,7
-2,7
21.776
289.942
0,3
4,3
/
/
Classi di età
≤45
46-65
66-75
>75
2.505
67.333
96.860
127.621
0,0
1,6
6,0
8,4
-8,3
-6,9
-3,5
0,1
2.733
72.358
100.361
127.508
0,0
1,7
6,3
8,5
-13,9
-7,4
-1,3
-0,9
3.175
78.176
101.686
128.681
0,1
1,8
6,4
8,6
/
/
/
/
Età media
72,9 ± 10,3
72,5 ± 10,3
72,2 ± 10,4
N = trattati con farmaci per l’osteoporosi di età ≥ 18 anni.
*La prevalenza è stata calcolata sul totale degli assistibili (dato Ministero della Salute, ASL Comuni Popolazione) di età ≥ 18 anni.
Figura 5 - Distribuzione dei pazienti in trattamento con farmaci per l’osteoporosi per caratteristiche demografiche.
Non
prescritto Prescritto
riabilità nella prescrizione
(Rapporto OsMed 2013).
Il Rapporto OsMed 2013 fornisce una panoramica dettagliata anche sull’utilizzo dei
farmaci per l’osteoporosi; i
dati si riferiscono a una popolazione totale di 18 milioni di assistibili.
La prevalenza dei pazienti in
trattamento con farmaci anti-osteoporotici risulta dell’1,8% al Nord, del 2,2% al
Centro e del 2,8% al Sud (Figura 5); nei pazienti con frattura vertebrale-femorale pregressa o in terapia cronica
con corticosteroidi solo il
24% viene sottoposto a trattamento e di quelli in terapia
solo la metà (54,2%) associa
l’assunzione di calcio e vitamina D, come in realtà raccomandato dalla Nota 79.
Dai dati emerge, inoltre, che
solo il 46,3% risulta aderente. Se si riuscisse a trattare la
frattura con il farmaco più
adeguato, associare l’assunzione di calcio e vitamina D e
portare il paziente in cronicità, si potrebbe raggiungere
un miglioramento della prognosi esprimibile con un minor numero di fratture nel
tempo e una riduzione dei
costi associati.
Risulta quindi necessario trovare il sistema più corretto
per fare prevenzione e centrare gli obiettivi di bilancio,
contenendo i costi (Rapporto
OsMed 2013).
Il nostro Sistema Sanitario
Nazionale è caratterizzato da
vincoli di bilancio a breve
termine e non è in grado di
sostenere una crescita non
controllata della spesa farmaceutica. Per questo motivo, bisogna cercare un equilibrio fra appropriatezza prescrittiva e sostenibilità economica. A tal fine, risulta necessario attuare un sistema
che incroci quello che è raccomandato (indicato e non)
con quello che è applicato
Indicato
Non indicato
OK
SOVRA
SOTTO
OK
Figura 6 - Prospettiva per l’equilibrio tra appropriatezza prescrittiva e sostenibilità economica nell’uso dei farmaci: le aree di sotto- e sovra-utilizzo.
nella pratica clinica (prescritto e non).
Valutando e monitorando questo rapporto, possono emergere situazioni di utilizzo
appropriato (prescritto-indicato o non prescritto-non
indicato), situazioni in cui
si è in difetto d’uso (non
prescritto-indicato) e situazioni in cui si è in eccesso
d’uso (prescritto-non indicato) (Figura 6).
In corrispondenza, si possono quindi identificare delle
aree di sotto-spesa (es. la discontinuità terapeutica nei
trattamenti che dovrebbero
essere cronici) e aree di sovra-spesa (es. uso di molecole potenti e costose nei pazienti con ridotta severità di
malattia). Il paziente in overuse sottrarrà risorse al paziente in underuse, con un
conseguente spreco di denaro pubblico (Degli Esposti L.
et al. 2014).
Naturalmente, in seguito ad
un miglioramento dell’utilizosteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
zo dei farmaci e ad un processo di riallocazione delle
risorse dalla sovra- alla sottospesa, qualora il saldo tra
le aree in cui è necessario incrementare la spesa (aree di
sotto-spesa) e quelle in cui è
possibile ridurre la spesa
(aree di sovra-spesa) fosse
positivo, allora sarebbe opportuno prendere in considerazioni politiche di limitazione della rimborsabilità
oppure di incremento del
fabbisogno.
7
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 8
Implicazioni legali di un’appropriatezza diagnostica/terapeutica
La figura del medico risulta ancora
ambigua, da una parte viene visto come garante della salute del paziente
dall’altra come pubblico ufficiale, ma
queste due definizioni spesso non collimano fra loro. La legge sancisce che il
medico deve prescrivere secondo le
modalità previste, ma nel contempo
deve agire secondo coscienza.
La Corte di Cassazione nel 2011 afferma, infatti, che ”il medico deve agire
con discrezionalità, ma questa non
può essere limitata perché deve tendere sempre al miglioramento dello stato di salute del paziente, evitando un
consumo di farmaci eccessivo”.
La giurisprudenza in termini di tutela
della salute si basa sull’articolo 32 della Costituzione, in cui viene chiaramente espresso che il diritto alla salute
è un diritto fondamentale e inviolabile. La legge identifica il garante di questo diritto: il medico. Questo, infatti,
ha una posizione di garanzia e deve
tutelare la salute del paziente affidato
alle sue cure, sfruttando al meglio le
sue capacità.
La Corte di Cassazione afferma che “il
medico esercita la sua professione con
piena autonomia e a questa segue la
responsabilità delle scelte effettuate”;
se il comportamento del medico fosse
vincolato non avrebbe senso dunque
parlare di responsabilità.
Il medico agisce in completa autonomia, che non significa arbitrio, ma potestà ossia ampia discrezionalità nelle
scelte compiute, che devono essere sostenute da principi di scienza e coscienza.
La Corte di Cassazione afferma, infatti, che “l’autonomia spetta al sanitario
e ne sottrae l’attività a condizionamenti e predeterminazioni di tipo legale; questa autonomia si deve estrinsecare in nozioni terapeutiche esercitate secondo criteri scientifici accreditati e sperimentati positivamente”.
A questo proposito vengono in supporto le Linee Guida, che oltre a essere
utili per il medico, rappresentano uno
strumento di conoscenza e consultazione importante anche per il paziente
8
e il magistrato. Quest’ultimo si troverebbe altrimenti a scegliere seguendo
soltanto i criteri di colpa (negligenza,
imperizia e imprudenza), che sono
inevitabilmente soggettivi. Le Linee
Guida rappresentano quindi un importante aiuto, ma portano con sé 2
grossi svantaggi:
1 il medico potrebbe essere portato
a credere che se rispetta le Linee
Guida, rispetta automaticamente
anche i limiti di diligenza, perizia
e prudenza;
2 le Linee Guida possono vincolare
il medico nella scelta del trattamento più adeguato e nella strada più corretta da percorrere per
la gestione del paziente.
Nel 2010, la Corte di Cassazione risponde a queste controversie, affermando che “il rispetto delle Linee Guida per valutare la condotta del medico, nulla può aggiungere o togliere al
diritto del malato di ottenere le prestazioni mediche più appropriate” e “il
medico non è tenuto al rispetto di direttive e protocolli quando queste sono in contrasto con le esigenze di cura
del paziente e non sarà esente da colpa
se si lascerà condizionare, rinunciando al proprio compito”.
Su questo punto, lo scenario cambia
nel 2012 con in Decreto Sanità o Legge
Balduzzi. Nel decreto non viene specificato quali sono le Linee Guida che
discriminano il comportamento del
medico e lo ritengono o meno sanzionabile per colpa grave, ma sancisce comunque che vengano rispettate.
La norma offre un vizio logico: come
ci si trova in colpa pur avendo rispettato le Linee Guida?
In 2 modi: se si è sbagliato nell’applicarle o se non si doveva assolutamente
applicare.
La Corte di Cassazione, successivamente al Decreto Balduzzi, continua
invece a ribadire l’orientamento precedente: “le uniche Linee Guida che il
medico può usare sono quelle dettate
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
dalla migliore scienza medica a garanzia della salute del paziente e non
ispirate a esclusive logiche di economicità della gestione, sotto il profilo
di contenimento dei costi che siano in
contrasto con le esigenze di cura del
paziente”.
In poche parole, sì all’economicità
purché questa non determini un deficit nella cura del paziente e incida in
maniera negativa sulla sua gestione
clinica. Sia per il medico che per il giudice, le Linee Guida non devono rappresentare uno strumento di precostituita ontologica affidabilità ed è quindi importante e necessario valutare
chi le ha emesse, che veste istituzionale possiedono e quale grado di indipendenza presentano nei confronti di
interessi economici condizionanti.
In altre parole, a nessuno è consentito
anteporre la logica economica alla logica della tutela della salute pubblica,
né diramare e seguire direttive che
pongano in secondo piano l’esigenza
del malato.
L’unico limite che ha il medico in tal
senso è rispettare il diritto di decisione
del malato.
L’alleanza medico-paziente è importante e quest’ultimo deve sempre essere informato e conferire il suo consenso nei confronti di ogni scelta terapeutica (Corte di Cassazione).
Tuttavia, esiste una responsabilità penale oggettiva per il Medico Generico
o per lo Specialista
• che non adotti una terapia adeguata nel caso di diagnosi certa di
osteoporosi, soprattutto di grado
severo, rispettando quindi la Nota 79;
• che, pur avendo a disposizione
una vasta gamma di farmaci, prescrive molecole meno efficaci;
• che non invia il paziente verso
strutture specializzate che possiedono le competenze e gli strumenti necessari per fornire cure
adeguate e farmaci specifici o innovativi.
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 9
Quando avviare la terapia
osteo-anabolizzante
nell’osteoporosi senile
Nel 2010, in Europa sono state registrate 3.500.000 nuove
fratture in soggetti di età superiore a 50 anni, 9.500 al
giorno e 390 ogni ora. Nello
stesso anno, in Italia sono
state registrate circa 90.000
nuove fratture, (di cui circa
70.000 vertebrali), 450 nuove fratture al giorno, 20 all’ora (Herlund E. et al. 2013).
In commercio, esiste un ampio spettro di opzioni terapeutiche per l’osteoporosi, la
cui efficacia è stata dimostrata in numerosi studi clinici.
La scelta del farmaco più appropriato da parte dello Specialista non può escludere
una valutazione dei costi: la
maggior parte dei farmaci anti-osteoporotici ha un costo/confezione inferiore ai
30 euro, altri presentano un
costo al pubblico 10 volte superiore (es. teriparatide).
La valutazione economica
però non può fermarsi al costo/confezione, ma deve tenere conto dei costi per frattura prevenuta. Per i farmaci
con costo/confezione inferiore, il costo per frattura prevenuta si aggira attorno ai
20.000-30.000 euro, mentre
per un farmaco a costo/confezione elevato come teriparatide, il costo risulta in questo caso superiore di sole 2-3
volte. Teriparatide, al contempo, mostra un’efficacia
superiore agli altri farmaci,
come evidenziato dal minor
NNT, ossia dal minor numero di pazienti da trattare per
prevenire una frattura osteoporotica maggiore (Figura 7)
(Adami S. et al. 2013). Questa
maggior efficacia porta con
sé una riduzione dei costi
della terapia. Teriparatide risulta quindi superiore agli altri farmaci sia in termini economici che in termini di efficacia sulle fratture vertebrali
STIMA DEL COSTO PER FRATTURA MAGGIORE PREVENUTA
Principio attivo
ARR
Alendronato*
Risedronato*
Alendronato + vitamina D*+
Stronzio ranelato*
Teriparatide§
Denosumab**
10%
8%
10%
6%
16%
11%
FRATTURE OSTEOPOROTICHE MAGGIORI
NNT
Costo del
Costo per frattura
(10 anni) trattamento (€/10 anni) prevenuta (€)
10
1.930
19.300
12
1.780
21.360
10
3.180
31.800
17
6.240
106.080
6
13.476
80.856
9
3.490
31.410-SS
*Considerando il prezzo al pubblico al netto degli sconti di legge 662/96 e 289/02 e assumendo compliance al 100% (il prezzo per alendronato e
risedronato si riferiscono al farmaco generico); + Assumendo che l’efficacia di alendronato + vitamina D sia uguale ad alendronato; ** Considerando il prezzo al SSN (DD/DPC) per un anno e assumendo compliance al 100%; § Considerando un trattamento massimo con teriparatide di 24
mesi seguito da 8 anni di trattamento con risedronato generico: ARR: Absolute Risk Reduction; NNT: Number Needed to Treat
Figura 7 - Analisi di costo/efficacia dei farmaci oggi in commercio per l’osteoporosi con valutazione
del costo del trattamento a 10 anni, del costo per frattura prevenuta a 10 anni e dell’NNT.
PREVALENZA DI OSTEOPOROSI IN RELAZIONE ALL’ETÀ
UOMINI
DONNE
Range delle età
(anni)
% della
popolazione
Numero affetti
(000)
% della
popolazione
Numero affetti
(000)
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
2,5
3,5
5,8
7,4
7,8
10,3
16,6
7,0
7,6
11,4
14,2
14,6
13,7
14,7
6,3
9,6
14,3
20,2
27,9
37,5
47,2
17,0
21,1
30,0
43,7
63,0
68,3
67,8
Età 50-54 anni
27%
15%
4%
39%
15%
Femore
Gomito
Colonna
Omero
Altro
Età 85-89 anni
33%
36%
10% 11% 10%
Risultati provenienti da una
coorte di donne svedesi
Figura 8 - Prevalenza di fratture in relazione all’età e al sesso.
e non. Una spiegazione a
questa superiorità si trova direttamente nel suo meccanismo d’azione; essendo un
farmaco anabolico, va ad agire sulla linea osteoblastica e
osteoclastica e svolge un’azione meccanica specifica,
spostando osso dal canale
midollare all’esterno e aumentandone così il diametro
e la resistenza (Goltzmann D.
et al. 2008; Zanchetta J.R. et
al. 2003). La prevalenza di
osteoporosi aumenta con l’avanzare dell’età, ma l’osteo-
porosi senile non è solo più
frequente, ma anche diversa.
Nei soggetti più giovani (età
50-54 anni), le fratture più
frequenti sono quelle di polso, mentre nei soggetti anziani (età 85-89 anni), le più
frequenti sono quelle di femore, fratture con un impatto estremamente negativo
sulla salute e sulla qualità di
vita (Figura 8) (Herlund E. et
al.; 2013).
Quindi, obiettivo principale
della terapia nel paziente anziano deve esser quello di riosteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
durre l’incidenza di fratture,
soprattutto femorali, e migliorare le condizioni di salute generale. La gestione dell’osteoporosi, inclusa quella
senile non è semplice.
In generale, se il rischio di
frattura è basso occorre trattare un elevato numero di
pazienti per prevenire una
frattura osteoporotica a 10
anni e quel numero di pazienti da trattare rischia di essere del tutto sovrapponibile
all’NNH, ossia al numero di
pazienti che bisogna trattare
9
per registrare un evento avverso grave. Quindi, la gestione dei pazienti in questa
fascia costa sia in termini
economici che clinici, perché
probabilmente per ogni frattura prevenuta si registrerà
un evento avverso grave.
Se si considera una fascia di
rischio più elevata, si avrà invece un NNT basso e un
NNH alto e quindi si spenderà meno in termini economici (minor numero di pazienti
trattati), ma anche clinici perché si avrà una prevenzione
delle fratture con una bassa
incidenza di eventi avversi
gravi. Esiste poi una fascia di
pazienti a rischio elevatissimo per cui risulta sensato utilizzare farmaci che costano di
più e che si sono dimostrati
più efficaci, come appunto teriparatide (Figura 9).
Un’analisi europea del 2013,
ha evidenziato quanto l’Italia
sia superiore agli altri paesi
europei nell’identificazione
dei pazienti con osteoporosi
severa e nella prescrizione del
trattamento più adeguato;
una spiegazione può essere
data dalla legislazione italiana che aiuta il clinico nel riconoscimento di questo tipo di
paziente (Herlund E. et al.
2013). Quando però si analizzano i dati nella pratica clinica nazionale, lo scenario è
ben diverso ed emerge che la
percentuale di pazienti con
frattura vertebrale-femorale
pregressa o in terapia con corticosteroidi che vengono effettivamente trattati sono solo il 24% (Rapporto OsMed
2013). La strategia terapeutica
deve essere quindi ben ponderata, considerando un approccio terapeutico sequenziale. Nei pazienti a rischio
elevato, teriparatide rappresenta il farmaco di scelta per
la sua efficacia e sicurezza, al
quale potrà seguire una terapia con inibitori del riassorbimento. In conclusione, de10
NNT
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2000
1900
1800
1700
1600
1500
1400
1300
1200
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
NNT = Number Needed to Treat,
numero di pazienti da trattare per prevenire una frattura
BASSO RISCHIO
NNT = NNH
Spesa elevata
Rischio elevato
NNH = Number Needed to Harm,
numero di pazienti da trattare per avere un evento avverso
ALTISSIMO RISCHIO
NNT basso
NNH alto
Farmaci + efficaci
anche se + costosi
ALTO RISCHIO
NNT basso
NNH alto
Spesa ridotta
OCCORRE TRATTARE
1
5
10
20
30
Rischio assoluto di frattura (%)
40
50
Figura 9 - Analisi del rischio di frattura assoluto a 10 anni in relazione all’NNT.
ve esserci un grading fra rischio e scelta del trattamento.
Esistono farmaci tagliati per
l’MMG e farmaci per lo Specialista. Esistono farmaci da
considerare di prima linea
nella fascia di rischio più elevata, ma che non devono essere assolutamente presi in
considerazione per le fasce di
rischio più basse. Esistono
poi farmaci più specialistici
per pazienti con osteoporosi
severa che probabimente in
un futuro potranno essere assunti anche in associazione.
Il farmaco appropriato al
momento appropriato per
il paziente in terapia con GC
Nonostante il diffondersi di
numerose Linee Guida, la
GIOP (osteoporosi indotta
da glucocorticoidi) è ancora
sottodiagnosticata e sottotrattata nel 50% dei casi.
Le Linee Guida ACR (American College of Rheumatology)
aiutano a stratificare i pazienti in terapia con GC (glucocorticoidi) ed età superiore a
50 anni in 3 categorie, sulla
base dei risultati dell’algorit-
mo FRAX: i pazienti a basso
rischio (< 10%), pazienti a rischio intermedio (10-20%) e
i pazienti a rischio elevato (>
20%). I pazienti a rischio elevato, in terapia con GC ≥ 5
mg/die, sono gli unici che
possono essere trattati in prima linea con uno stimolatore
della neoformazione ossea,
quale teriparatide (Figura 10)
(Grossman J.M. et al. 2010).
Nella valutazione della terapia più corretta per un paziente con GIOP, bisogna tenere in considerazione:
Valutare i fattori di rischio dei pazienti che iniziano
o sono in terapia con GC
Determinare la categoria di rischio
RISCHIO BASSO (<10%)*
• Se GC < 7,5 mg/die:
non è raccomandato
nessun trattamento
farmacologico
• Se GC 7,5 mg/die:
alendronato, risedronato
o acido zoledronico
RISCHIO MEDIO (10-20%) *
• Se GC < 7,5 mg/die:
alendronato o risedronato
• Se GC ≥ 7,5 mg/die:
alendronato, risedronato
o acido zoledronico
RISCHIO ALTO (>20%)
• Se GC < 5 mg/die per ≤ 1 mese:
alendronato, risedronato o acido zoledronico
• Se GC ≥ 5 mg/die per ≤ 1 mese
o qualunque dose di GC per più di 1 mese:
alendronato, risedronato, acido zoledronico
o teriparatide
Monitorare i pazienti in terapia con GC
*Per i pazienti a rischio basso e medio, le raccomandazioni sono valide nel caso di durata della terapia con GC ≥ 3 mesi
Figura 10 - Diagramma di flusso che indica il trattamento più appropriato in pazienti di età superiore a 50 anni in terapia con glucocorticoidi stratificati in base al rischio e al dosaggio di steroidi assunto.
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
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In termini patofisiologici,
nel paziente con GIOP si osserva un’attivazione osteoclastica inziale fugace seguita
da una inibizione osteoblastica, quindi si potrebbe pensare che l’introduzione di una
terapia sequenziale (antiriassorbitivo ➞ anabolico) rappresenti la scelta migliore. Studi recenti in vivo hanno chiaramente dimostrato che l’inibizione dell’attività osteoblastica da parte degli steroidi è comunque rapidissima, solamente all’inizio accompagnata da un lieve aumento transitorio dell’attività osteoclastica. Questo fa sì che considerare l’utilizzo di teriparatide già
come farmaco di prima linea
dovrebbe essere corretto, soprattutto grazie alla sua finestra anabolica e al suo profilo
di sicurezza dimostrata anche
nella GIOP con fratture in premenopausa (Andreasen C.M.
et al. 2015). Anche il grado di
50
Osteoporosi
Osteopenia
Osteoporosi
Osteoporosi
Osteopenia
Osteoporosi
45
Rischio di frattura a 10 anni (%)
1 la durata della terapia
steroidea;
2 la gravità della GIOP;
3 il rapporto costo/beneficio;
4 la sicurezza.
40
35
30
15
10
5
0
50
55
severità della GIOP regola
l’approccio terapeutico. In generale, l’osteoporosi viene definita severa in caso di BMD Tscore ≤ -2,5 e una frattura da
fragilità o ≥ 2 fratture da fragilità, indipendentemente dai
valori di BMD. In realtà, la
GIOP dovrebbe essere considerata severa indipendentemente dalla presenza o meno
di una frattura in quanto invecchia l’osso di 20 anni: il rischio di fratturarsi di un paziente di 50 anni con GIOP è
paragonabile a quello di un
BMD colonna lombare (variazione media % di LS§ ±ES)
65
70
paziente di 70 anni con osteoporosi. In generale, la sola assunzione di GC espone il paziente con GIOP a un rischio
di rifratturarsi a 10 anni superiore rispetto a un paziente
con osteoporosi e una frattura
pregressa, ma non viene comunque considerata un tipo
di osteoporosi severa (Figura
11) (Nuti R. et al. 2009; Angeli
A. et al. 2003). Il rischio di frattura nella GIOP dopo 65 anni
è quindi da considerarsi superiore al limite del 20%, che
rappresenta ragionevolmente
***
Teriparatide 20 g/die
§
**
10
***
6
*
2
2
0
0
0
-2
-2
-2
12
18
Mesi
24
-4
0
3
6
**
8
***
6
**
10
2
6
90
anche la soglia cost/effective di
teriparatide nei pazienti cortisonati, tenendo conto della
sua maggior efficacia rispetto
ad alendronato e risedronato,
che va in parte ad annullare il
suo maggior costo.
Uno studio head-to-head ha
valutato, infatti, l’efficacia di
teriparatide versus alendronato in pazienti con GIOP; dai
risultati è emerso che il trattamento con teriparatide porta
a un aumento significativo
della BMD a livello vertebrale
(Figura 12) e femorale e ad
12
4
3
85
LS = Least Square, metodo dei minimi quadrati
12
8
**
0
80
Uomini
4
-4
75
Età (anni)
Donne in pre-menopausa
***
6
60
Figura 11 - Confronto fra il rischio di frattura a 10 anni in varie categorie di pazienti.
12
***
+ AR
+ AR + Fratt.
+ AR + Fratt.
20
Alendronato 10 mg/die
8
+ AR
25
Donne in post-menopausa
10
+ Cort
+ Fratt.
+ Cort
+ Cort
+ Cort
*
4
12
18
24
-4
0
3
6
Mesi
12
18
24
Mesi
***p≤0,001, **p<0,01,*p<0,05 teriparatide vs. alendronato
Figura 12 - Miglioramento dei valori di BMD vertebrale in donne in pre- e post-menopausa o in uomini trattati per 24 mesi con teriparatide o alendronato.
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Ad ogni paziente la sua
terapia: razionale della
Nota 79
La Nota 79 definisce i criteri
di rimborsabilità dei farmaci
per l’osteoporosi; questa definizione non può essere fissa in quanto l’osteoporosi è
una patologia in continua
evoluzione.
Quando si parla di criteri di
rimborsabilità non si intende il concetto di soglia terapeutica poiché è facile che un
paziente non rientri in questi
criteri, ma necessiti comunque di essere trattato farmacologicamente.
Da un’analisi di confronto a
livello europeo, emerge che
in Italia i pazienti a rischio
molto elevato vengono chiaramente identificati e trattati
in modo adeguato, con risultati che sono generalmente al
di sopra della media europea
(es. Spagna, UK, Paesi Bassi,
Francia, Belgio). Questo però
12
non vale per i pazienti a rischio elevato, in cui l’Italia rimane sotto la media (Hernlund E. et al 2013, Hooven
F.H. et al. 2009) (Figura 13).
La prescrizione di farmaci
dopo una frattura di femore
risulta ancora estremamente
bassa: solo il 16,3% dei pazienti riceve una terapia adeguata.
Inoltre, non solo il numero
di prescrizioni è drasticamente basso, ma anche le scelte
terapeutiche sono spesso inadeguate.
Solo il 62% dei pazienti in terapia con un farmaco per l’osteoporosi assume contemporaneamente calcio e vitamina D, la cui carenza moderata-severa rappresenta la
causa principale di frattura a
livello femorale (Degli Esposti
L. et al. 2012).
Se vengono considerate le soglie di trattamento della IOF
(International Osteoporosis
Foundation), in Italia esiste
un treatment gap del 59% per
le donne e del 30% per gli
uomini (percentuali di pazienti che dovrebbero essere
trattati, ma che non lo sono)
(Svedbom A. et al. 2013).
La vecchia Nota 79 necessitava di essere revisionata per 5
motivi fondamentali:
Rischio basso
1 Definire con più accuratezza le soglie di rischio
e di intervento terapeutico (implementazione
strumento per il calcolo
del rischio, fratture non
vertebrali/non femorali, densità minerale ossea della colonna).
2 Rivalutare il limite della
soglia di età (50 anni).
3 Adeguare la Nota 79 alle
evidenze che hanno identificato “nuove” condizioni cliniche/malattie
che incrementano il rischio di frattura (malattie
e farmaci fragilizzanti per
l’osso, comorbilità).
4 Implementare soglie di
rischio che tengano conto del rapporto costo/efficacia e rischio/beneficio dei farmaci.
5 Standardizzare l’uso di
alcuni farmaci (zoledronato) e rivalutare la reale necessità del piano
terapeutico per il denosumab.
I principi e i punti di discussione che hanno ispirato la
nuova Nota 79 sono stati 6:
1 Inibitori dell’aromatasi/
blocco androgenico.
4 studi clinici condotti su
Rischio elevato
pazienti con tumore mammario hanno dimostrato
che l’incidenza di fratture
da fragilità (outcome secondario) risulta significativamente superiore in pazienti trattate con inibitori dell’aromatasi. Analogamente, in pazienti con tumore
alla prostata in blocco androgenico si registra un aumento del rischio relativo
di frattura vertebrale e femorale. In più, in uno studio recente con follow-up
a 12 anni, è stato dimostrato che l’incidenza di
frattura aumenta ancora di
più in quei pazienti oncologici in blocco androgenico che presentano al basale fattori di rischio indipendenti dalla BMD (Becker T.L. et al. 2012; Shao
Y.H. et al 2013).
2 T-score vertebrale.
Già la metanalisi di Marshall D. et al del 1996 aveva evidenziato che “la sede di misurazione ha la
massima predittività su
quel tipo di frattura, ossia
esiste una sito-specificità
sulla previsione delle fratture” (Figura 14) (Marshall D. et al. 1996). In uno
studio clinico più recente
condotto su 1.804 donne
Rischio molto elevato
60%
Pazienti identificati (%)
un incremento della formazione ossea, indipendentemente dal sesso e dallo stato
menopausale del soggetto
(Dobnig H. et al 2009). Nello
studio EuroGIOPs, invece,
condotto su uomini con
GIOP, l’efficacia di teriparatide è stata confrontata con
quella di risedronato.
Teriparatide si è dimostrato
superiore a risedronato in termini di miglioramento della
microarchitettura dell’osso,
con un aumento significativo
della consistenza e della qualità (Glüer C.C. et al. 2013).
Infine, lo studio EFOS ha valutato l’efficacia a lungo termine di teriparatide in donne in post-menopausa, trattate per 18 mesi e seguite per
altri 18 al termine del trattamento: teriparatide mostra
un effetto coda che porta ad
una riduzione del rischio di
frattura anche dopo la sospensione del trattamento
(Karras D. et al.; 2012).
30%
0%
Belgio
Francia
Italia
Paesi Bassi
Spagna
UK
Figura 13 - Confronto fra i paesi europei in termini di prescrizione corretta in relazione al rischio
di rifratturarsi.
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in post-menopausa, di età
45-70 anni, è stato inoltre
dimostrato che la ca pacità predittiva della DXA femorale e vertebrale sul rischio relativo di frattura
incidentale è sovrapponibile, quindi è necessario
includere almeno il parametro colonna nel calcolo del rischio (Bagger Y.Z.
et al. 2009).
3 Fratture non vertebrali/
non femorali.
Già nel 2004, Kanis J.A. et
al. avevano dimostrato che
il rischio di frattura risultava superiore in caso di qualsiasi tipo di frattura pregressa, non solo vertebrale o
femorale (Kanis J.A. et al.
2004). Studi successivi,
come lo studio Manitoba,
hanno confermato questa
evidenza, dimostrando che
5 Malattie disabilitanti e/o
croniche.
Maggiore è l’età del paziente, maggiore è il numero di
comorbilità e incidenza di
fratture. In altre parole, in
un paziente anziano fragile,
con comorbilità e in politerapia, il rischio di fratturarsi
risulta estremamente elevato. Esistono poi una serie
di patologie che da sole aumentano il rischio di frattura (es. malattia di Parkinson, demenza, AIDS, sclerosi multipla, asma e BPCO)
e nei confronti delle quali
bisognerebbe prestare particolare attenzione.
6 Rapporto costo/efficacia.
Nel scegliere la soglia terapeutica e i criteri di rimborsabilità risulta necessario valutare il rapporto costo/efficacia dei singoli trattamenti.
anche fratture diverse da
quelle di femore e colonna
(es. omerale) determinano
un aumento del rischio di
rifrattura (Hodsman A.B. et
al. 2008).
4 Teriparatide come terapia
di prima linea.
Lo studio di Ettinger B. et
al. del 2004 e lo studio EUROFOS hanno dimostrato
che in pazienti trattate in
precedenza con un antiriassorbitivo, quale alendronato, la risposta a teriparatide tende a tardare
e risultare inferiore (Figura
15). Per ottimizzare i risultati quindi, nelle pazienti
naïve sarebbe necessario
e auspicabile utilizzare l’anabolico come terapia di
prima linea (Ettinger B. et al
2004; Obermayer-Pietsch BM
et al. 2008).
RISCHIO DI FRATTURA PER RIDUZIONE DI 1 DS DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA
TIPO DI FRATTURA
Sede di misura
Polso
Femore
Vertebre
Tutte
Femore
1,6
2,6
1,9
1,6
Vertebre lombari
1,6
1,3
2,0
1,5
Radio prossimale
1,8
1,6
1,6
1,5
Figura 14 - Rischio relativo di frattura in relazione alla sede di misurazione, con evidenziazione
della sito-specificità (Marshall D. et al. 1996).
Variazione (media +/- SEM, g/cm2)
0,12
6 mesi
12 mesi
18 mesi
24 mesi
Con il termine appropriatezza si definisce “l’adeguatezza
delle misure messe in pratica
per trattare una malattia”.
Questa definizione è il risultato della convergenza di diversi fattori: quelli relativi alla salute del malato e quelli
concernenti un corretto impiego delle risorse. Attualmente, la percentuale di pazienti con osteoporosi sottoposti a trattamento adeguato
è solo del 30%, un indicatore chiaro di scarsa applicazione della Nota 79 (Rapporto OsMed 2013).
Al fine di migliorare l’appropriatezza terapeutica, la nuova Nota 79 ha vagliato dati
di efficacia, sicurezza, costo,
rischio di frattura e aderenza,
facendo un’analisi accurata
di costo/efficacia, ed ha tenuto in considerazione alcune varianti importanti per la
valutazione del paziente a rischio:
• Numero di pregresse fratture in sedi differenti da
quella spinale e femorale.
• Fratture non vertebrali, oltre a quella di polso (es. frattura a livello costale e omerale)
Tutte le variazioni: p < 0,001 vs. basale; A: p < 0,001 vs. naïve; B: p < 0,01 vs. naïve
13,1
0,1
11,1
0,08
0,06
Prospettive critiche
alla nuova Nota 79
9,3
A
6,6
5,8
0,04
B
8,6
B
10,2
A
3,5
B
8,4
A
9,8
10,5
8,9
A
6,2
6,8
B
3,8
4,0
0,02
0
Naïve
Pre-trattate con
antiriassorbitivi
Non-responder
agli antiriassorbitivi
Totale
Figura 15 - Risposta al trattamento per 24 settimane con teriparatide in termini di miglioramento dei valori di BMD della colonna
lombare in pazienti non trattate (naïve) o trattate in precedenza con antiriassorbitivi e in pazienti con una risposta inadeguata al trattamento con questi farmaci.
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
13
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 14
• Grading e forma delle fratture. Nella pratica clinica, il
50% dei casi di fratture lievi
non vengono neanche refertate pur essendo correlate a un aumento del rischio.
• Importanza della BMD e
del grado di osteoporosi
del paziente. La predittività
di frattura senza la BMD è
poco accurata (vedi FRAX)
(Sambrook P.N. et al. 2001).
• Scarsa utilità degli ultrasuoni. Per definire la situazione osteoporotica di un
paziente, anche le Linee
Guida indicano come preferibile l’utilizzo di una DXA.
• Ampliamento delle comorbilità. Per definire il rischio
di frattura di un paziente,
non è possibile escludere la
presenza di alcune comorbilità. Come dimostrato da
numerosi studi clinici, nel
calcolo del rischio bisogna
tenere in considerazione
non solo le comorbilità reumatiche, ma anche quelle
respiratorie (BPCO), intestinali (malattie intestinali
croniche) e neurologiche
(malattia di Parkinson e
sclerosi multipla) (Figura
16). Esistono poi dati sufficienti per considerare quali fattori di rischio aggiuntivi alla BMD anche il diabete di tipo 1 e 2 e l’infezione da HIV (Gregson C.L.
et al. 2014, Schwartz A.V.
et al. 2011; Brown T.T. et al.
2015).
• Patologie oncologiche che
richiedono trattamenti ormonali (inibitori dell’aromatasi e deprivazione androgenica). Per questo tipo
di osteoporosi, il farmaco
approvato è denosumab,
ma esistono studi recenti
che dimostrano un’analoga efficacia della terapia
con bifosfonati (Coleman
R. et al. 2014).
RISCHIO DI FRATTURA IN RELAZIONE ALLE COMORBILITÀ
HR aggiustato (IC 95%)
p
Neurologiche
2,29 (1,92-2,72)
< 0,001
Gastrointestinali
1,98 (1,59-2,48)
< 0,001
Reumatologiche
1,64 (1,45-1,85)
< 0,001
Respiratorie
1,64 (1,43-1,89)
< 0,001
Oncologiche
1,61 (1,40-1,86)
< 0,001
Cardiovascolari
1,38 (1,23-1,56)
< 0,001
0
1
2
3
HR aggiustato (IC 95%)
Figura 16 - Rischio di frattura in relazione al tipo di comorbilità.
CONSUMO REGIONALE DEI FARMACI PER L’OSTEOPOROSI
(quartili di DDD/1000 abitantiI die pesate)
13,8-18,8
10,1-13,8
8,9-10,1
7,9-8,9
Figura 17 - Consumo regionale dei farmaci per osteoporosi presentato nel Rapporto OsMed 2013.
Per fare una valutazione reale del rischio di frattura è ne-
cessario utilizzare uno strumento adeguato, ossia un algoritmo. L’algoritmo deve
essere costituito da un numero finito di passi che sia-
14
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
no elementari e interpretabili in modo diretto e univoco.
Dal punto di vista strumentale, esistono 3 soluzioni:
diagramma di flusso, calcolo
matematico e strumento informatizzato. Gli algoritmi
di calcolo matematico ad oggi disponibili non sono stati
riconosciuti come validi e
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 15
sufficienti; per questo motivo, nella nuova Nota 79, è
stata adottata la soluzione
“diagramma di flusso”.
La presenza di un tool di calcolo matematico del rischio
validato e adeguato avrebbe
permesso di determinare in
modo univoco il rischio di
frattura, aumentando l’aderenza alla terapia, e nel contempo avrebbe consentito di
sanare l’imponente disomogeneità che esiste nell’utilizzo dei farmaci per l’osteoporosi sul territorio italiano (Figura 17). Avrebbe inoltre
permesso di evidenziare la
comparsa di errori prescrittivi (ad esempio, teriparatide
viene prescritto a pazienti
con un calcolo DeFra medio
del rischio troppo elevato,
pari al 66%) e di includere in
Nota un range di pazienti ben
più ampio di quello attuale.
Una valutazione europea del
2013 (SCOPE) aveva evidenziato e sottolineato i limiti della Nota 79 allora in uso, includendo la mancanza di indicazioni chiare sui trattamenti di
prima linea (Figura 18) (Kanis
J.A. et al. 2013). Nella nuova
Nota 79 si è cercato quindi di
integrare queste mancanze, inserendo indicazioni specifiche
sui trattamenti di prima linea
che devono avere: evidenze di
efficacia nelle varie forme di
osteoporosi, un bilancio corretto di costo/efficacia e un’esperienza in termini di safety.
L’analisi di Adami et al. del
2013 ha aiutato nell’analisi
del rapporto costo/efficacia
dei farmaci oggi in commercio
in Italia, evidenziando quanto
un trattamento che spaventa
in termini di costo/confezione
rispetto agli altri diventi logicamente prescrivibile e utilizzabile se si considera il costo
per frattura prevenuta a 10 anni (Adami et al. 2013). Inoltre,
a seguito dell’inclusione dei
farmaci di prima linea, sono
stati segnalati anche quelli di
RIMBORSI: OSTACOLI ALLE CURE E COSTI DEI TRATTAMENTI
Rimborsate (%)
100
Impedimenti
da parte del medico
o del paziente
Identificazione
delle terapie
di prima linea
Costi medi
(€/anno)
Costo di
alendronato
generico (€/anno)
Sì
No
619
294
Figura 18 - Limiti della vecchia Nota 79, secondo un’analisi europea (SCOPE).
seconda linea e le motivazioni
principali che spingono al passaggio da Ia a IIa:
• Intolleranza;
• Incapacità di assunzione corretta;
• Effetti collaterali;
• Controindicazioni al farmaco della classe precedente;
• In caso di frattura osteoporotica vertebrale o di
femore, nonostante trattamenti praticati per almeno un anno con i farmaci della classe precedente.
Negli aggiornamenti successivi della Nota 79 si dovrà pensare di includere la valutazione di marker del riassorbimento osseo (es. CTX), il numero di cadute pregresse, il
grado di disabilità del paziente (valutabile mediante questionario SF-36) e la situazione fisiopatologica generale
(utilizzando una bassa BMD
come unico criterio di scelta
per l’inizio di una terapia di
prima linea con teriparatide).
FLS (Fracture Liaison Service): modelli organizzativi per la gestione
del paziente con osteoporosi severa
Il paziente percepisce la frattura da fragilità come un
evento tragico.
Uno studio australiano ha
evidenziato che l’80% delle
donne anziane preferirebbe
morire piuttosto che affrontare le conseguenze di una
frattura di femore (Salkeld G. et
al.; 2000). Più della metà delle pazienti con frattura femorale ha avuto in precedenza una frattura di Colles
o una frattura vertebrale che
è stata sottovalutata.
Per questo motivo risulta
fondamentale considerare già
la prima frattura come un’opportunità per intervenire
(Port L. et al 2003).
In Italia, la prevenzione della rifrattura non viene ancora
effettuata in modo efficiente.
In uno studio condotto su
5.686 donne in post-menopausa con frattura di femore
ospedalizzate, è emerso che
solo il 16,3% viene dimesso
con una prescrizione terapeutica adeguata (Degli Esposti
L. et al. 2012).
Le cause della mancata gestione del paziente con fratture da fragilità sono numerose: confusione nella definizione della patologia, complessità e scarsa conoscenza
delle Linee Guida, scarsa sensibilizzazione dello specialista, quadri clinici complessi
e politerapie, difficile gestione del follow-up, costi elevati
ed effetti collaterali dei farmaci, comunicazione difficile o assente fra ospedale
e territorio. Per questo motivo l’International Osteoporosis
Foundation (IOF) ha lanciato
la campagna “Capture the fracture”, che pone l’attenzione
sull’importanza di identificare e gestire in modo appropriato la prima frattura da fragilità (Akkesson K. et al. 2013).
A tale scopo, risulta necessario introdurre un metodo di
gestione del paziente che sia
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
condiviso e multidisciplinare.
Le Fracture Liaison Service
(FLS) o Fracture Unit (FU)
rappresentano la soluzione
migliore e ad oggi le più accreditate e strutturate sono quelle olandesi e inglesi.
Dati scientifici pubblicati nel
2014, dimostrano che con il
modello olandese il 51% dei
pazienti viene trattato adeguatamente, l’88% rimane
aderente dopo 1 anno e solo
il 2% va incontro a una rifrattura (Eekman D.A. et al.
2014). Gli obiettivi principali delle FLS sono: individuare
il paziente con frattura da
fragilità, fare diagnosi differenziale con stratificazione
del rischio, impostare una
terapia secondo le Linee
Guida e garantire un’aderenza a lungo termine. La struttura delle FLS prevede inoltre un approccio multidisciplinare nella gestione della
frattura, la presenza di un coordinatore e un collegamento
efficace fra ospedale-territorio, con coinvolgimento dell’MMG per il follow-up.
Il coordinatore delle FLS è
una figura fondamentale e si
occupa sia del case-finding
che di stabilire il percorso
del paziente, cercando un
collegamento costante paziente-MMG (Mitchell P. et al
2013; Ganda K. et al.; 2013).
L’IOF ha patrocinato e sostenuto il progetto FLIP (Fracture Liaison Implementation
Programme), un programma
educazionale di supporto alla realizzazione e allo sviluppo delle FLS per consentire
una più facile gestione dei
15
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 16
Rinvio da parte dell’MMG
Nuove fratture da fragilità
Cure ospedaliere
Ricerca dei
casi clinici
Dipartimento di emergenza
Radiologia
Chirurgia ortopedica
Geriatria
Clinica per le fratture
Coordinatore
dell’FLS
Gestione e monitoraggio
continuo
Comunicazione del
piano di assistenza
Intervento dell’MMG,
Ambulatori, esempio:
reumatologico,
ginecologico,
fisioterapico e geriatrico
Invio allo Specialista
e follow-up
Dipartimento di reumatologia
ed endocrinologia
Valutazione dell’osteoporosi e del trattamento
Valutazione del rischio di frattura ± densitometria DXA - Follow-up
Trattamento
farmacologico
Trattamento
educazionale
Valutazione del
rischio di cadute
Programma
di esercizi
Educazione
nutrizionale
Figura 19 - Progetto FLIP patrocinato dalla IOF a supporto della realizzazione di FLS che abbiano una struttura condivisa e omogenea nelle prestazioni erogate (http://www.capture-the-fracture.org/national-toolkits).
pazienti con fratture da fragilità (Figura 19). Le FLS rappresentano infatti un sistema
altamente costo/efficace per
determinare il rischio di frattura secondaria e valutare
l’appropriatezza terapeutica;
il loro utilizzo è associato a
una significativa riduzione
dei costi, a un miglioramento dell’aderenza al trattamento e un’ottimizzazione
della qualità delle cure rivolte al paziente.
In Italia, sono stati realizzati
numerosi interventi parcellari ed eterogenei (es. iniziative
educazionali per MMG e Specialisti, progetto TARGET in
Toscana...), ma non è stato
ancora realizzato un modello nazionale per la gestione
del paziente con frattura
osteoporotica. Un’esperienza
locale da condividere è quella
del PDT (Percorso Diagnostico Terapeutico) dell’AO della
Provincia di Pavia che ha coinvolto un gruppo di lavoro
multidisciplinare, con Specialisti ortopedici, internisti, fisiatri e infermieri, con lo scopo di individuare precocemente il paziente con frattura
da fragilità e prevenire quindi
una possibile rifrattura.
Per ottenere una validità ufficiale, il PDT è stato anche
sottoposto al coordinamento dell’Ufficio di Accreditamento e Qualità.
In generale, nel PDT la gestione del paziente che si
presenta in pronto soccorso
con una frattura è regolarmente scandita.
In caso di frattura maggiore
il paziente verrà ricoverato
nell’unità di ortopedia per
10-15 giorni e la sua degenza
sarà gestita dall’ortopedico e
16
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
REPARTO ORTOPEDICO
Paziente accede in PS per frattura
ESECUZIONE RX
Esecuzione esami mirati:
• Emocromo • Creatininemia
• Elettroforesi
• VES
• Calcemia • Fosfatasi alcalina
• Fosforemia
4a - Consulenza internistica
se esami alterati
1 - Consulenza ortopedica
2 - Ricovero in ortopedia
INDIVIDUAZIONE
DEL PAZIENTE
3 - Stabilizzazione della frattura
4 - Consulenza fisiatrica con
indicazione di frattura da fragilità
Figura 20 - Organizzazione del PDT e gestione del paziente con frattura da fragilità nel reparto
ortopedico.
dal geriatra; verrà stabilizzata la frattura e verranno eseguiti esami clinici mirati (es.
calcemia e fosforemia) (Figura 20).
Al termine di questo periodo, il paziente verrà dimesso
e inviato nell’unità di riabilitazione per 20-40 gg sotto il
controllo di un fisiatra e un
geriatra o inviato a domicilio
o in RSA dove sarà seguito
dal proprio MMG.
Il PDT prevede la compilazione iniziale di una scheda
di valutazione da parte dell’ortopedico che per primo
visita il paziente in PS; questa scheda richiede, oltre alla
diagnosi ortopedica di ricovero, la presenza o meno di
alcuni fattori di rischio (tipologia di frattura, storia familiare, uso di cortisonici e
fratture pregresse) al fine di
inquadrare correttamente il
paziente. Nel reparto fisiatrico-riabilitativo, il paziente
viene sottoposto ad esami di
secondo livello, per la valu-
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 17
REPARTO FISIATRICO
Paziente proveniente da ortopedia
con diagnosi di frattura da fragilità
6 - Ricovero in fisiatria
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
7 - Consulenza internistica nei casi complessi
8 - Compilazione del DeFRA
9 - Impostazione terapia in Nota 79
Figura 21 - Organizzazione del PDT e gestione del paziente con
frattura da fragilità nel reparto fisiatrico.
tazione del metabolismo osseo, e viene fatta una diagnosi differenziale, che conta
della consulenza internistica
per i casi più complessi.
Successivamente, viene compilato il DeFra per il calcolo
del rischio e viene impostata
una terapia secondo Nota 79
(Figura 21). Ogni 12 mesi,
l’Ufficio Accreditamento e
Qualità analizza l’operato,
verificando indicatori di attività, processo ed esito e identificando quanti pazienti sono stati gestiti e trattati in
modo corretto. Il modello
PDT proposto ha una struttura simile alle FLS e potrebbe rappresentare un metodo
utile e multidisciplinare per
la gestione del paziente con
fratture da fragilità, consentendo il raggiungimento di
un’omogeneità nazionale nell’accesso alle cure.
La centralità del paziente:
QoL
Il paziente con frattura da
fragilità mostra una riduzione generale della qualità di
vita (QoL); questa riduzione
non è solo correlata alla
comparsa di dolore, ma anche ad una serie di conseguenze quali ansia, depressione, disordini del sonno,
paura di cadere che devono
essere affrontate dal paziente
post-frattura. Esistono nu-
merose definizioni di qualità di vita ed essendo sostanzialmente un’entità soggettiva risulta particolarmente
difficile quantificarla.
Per valutare la qualità di vita
del paziente osteoporotico si
utilizzano questionari generici e aspecifici, come l’SF36, o questionari più specifici, come il Qualeffo-41 (Figura 22). Quest’ultimo, validato in molte lingue, è costituito da 41 item suddivisi in
5 domini principali che analizzano il dolore, la funzionalità fisica, la funzionalità
sociale, lo stato di salute generale e la funzionalità mentale (Lips P. et al. 2010).
Con questo strumento è possibile analizzare quanto la
presenza di una frattura da
fragilità incida negativamente sulla QoL del paziente: la
presenza di una frattura da
fragilità è, infatti, associata ad
una riduzione significativa
del punteggio della QoL rispetto al periodo pre-frattura
e questa riduzione si protrae
nel tempo (fino a 18 mesi)
(Ström O. et al.2008). Inoltre,
il sommarsi del numero di
fratture e la presenza di fratture di grado severo peggiora
ancora di più la QoL (Silverman S.L. et al 2001).
Non è solo la presenza di
una frattura ad incidere negativamente sulla qualità di
vita, ma anche la sola presenza di osteoporosi. Dati
recenti hanno dimostrato
che in pazienti con un T-score osteoporotico senza una
storia di frattura pregressa si
osserva una riduzione significativa di alcuni campi del
Qualeffo-41 (es. funzionalità fisica e sociale) rispetto ai
controlli sani (Bianchi M.L.
et al. 2005).
Una spiegazione a questi risultati così negativi può essere data dalla presenza di microcrack nel tessuto osseo, da
una qualità peggiore della
struttura ossea o da inferiori
capacità meccaniche.
Lo studio FEDRO, osservazionale multicentrico, con-
QUESTIONARIO QUALEFFO-41
Dominio
Sottodominio
N. di domande
Dolore
Mal di schiena
Disturbi del sonno
4
1
Funzionalità fisica
Attività della vita quotidiana (vestirsi, lavarsi,
gestire l’igiene personale, dormire bene)
Lavori in casa (pulire, cucinare, lavare i piatti,
fare la spesa, sollevare pesi)
Mobilità (alzarsi, curvarsi, inginocchiarsi, fare le scale)
Camminare all’aperto, prendere i mezzi pubblici
Immagine corporea
4
Funzionalità sociale
Sport, giardinaggio, hobby
Teatro, incontrare gli amici, attività socialmente utili
Intimità
3
3
1
Stato di salute generale
Salute generale, qualità di vita generale
Variazione nella qualità di vita
2
1
Funzionalità mentale
Affaticamento, depressione, solitudine
Energia, speranza, allegria
Paura di essere dipendente
4
4
1
5
4
3
3
Figura 22 - Domini e sottodomini del questionario Qualeffo-41 specifico per l’osteoporosi.
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17
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 18
dotto su pazienti anziane a
rischio senza fratture pregresse, ha evidenziato che la
maggior parte delle pazienti
con una scarsa QoL presentava delle fratture misconosciute e asintomatiche a livello vertebrale.
La riduzione della QoL risultava inoltre direttamente proporzionale al grado di severità della frattura misconosciuta: il 3 % delle pazienti
incluse presentava una frattura vertebrale severa e una
riduzione significativa di tutti i domini del questionario
Qualeffo-41 (Figura 23) (Nuti R. et al. 2014).
Non solo le fratture di femore o vertebrale hanno un impatto negativo sulla QoL, ma
studi recenti hanno dimostrato che tutte le fratture da
fragilità, anche se in maniera
differente, riducono in modo significativo la QoL (Abimanyi-Ochom J. et al. 2015).
Ad oggi abbiamo un’ampia
disponibilità di farmaci per
l’osteoporosi e numerosi studi clinici ne hanno dimostrato l’efficacia in termini di miglioramento della qualità di
vita. Lo studio HORIZONPFT ha sottolineato che il
trattamento con acido zoledronico risulta associato a
un miglioramento significativo della qualità di vita protratto nel tempo, per almeno
3 anni (Sambrook P.N. et al.
2011). Analogamente, lo studio EFOS ha dimostrato l’efficacia di teriparatide in
1.649 donne con osteoporosi post-menopausale, con
una riduzione significativa
del dolore percepito e un
conseguente miglioramento
della QoL, che persiste anche
al termine del trattamento
(36 mesi) (Figura 24).
Nello stesso studio, sono stati analizzati dei sottogruppi
di pazienti ed è stato dimostrato che teriparatide migliora la QoL indipendente-
mente dall’età e dal fatto che
le pazienti fossero precedentemente in terapia con bifosfonati (Fahrleitner-Pammer
A. et al. 2011).
Numerosi studi clinici hanno quindi evidenziato quanto i farmaci per l’osteoporosi
possano migliorare lo stato
di salute del paziente, ma la
loro efficacia si esplica solo
se vengono assunti con costanza e secondo uno schema posologico ben preciso.
L’aderenza del paziente alla
terapia è quindi un punto
18
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2015
PUNTEGGIO QUALEFFO-41 IN RELAZIONE ALLA GRAVITÀ DELLA FRATTURA VERTEBRALE
Domini
Nessuna frattura
Lieve
Moderata
Severa
p
Dolore
39,9 (19,8-59,9)
36,0 (19,7-60,2) 42,5 (30,0-55,5) 45,0 (35,0-76,2) 0,161
Funzionalità
fisica
21,9 (9,6-41,6)
19,1 (7,8-40,1)
Funzionalità
sociale
48,7 (31,3-66,1)
46,1 (33,3-60,0) 52,9 (30,6-72,0) 64,3 (47,7-76,1) 0,135
Percezione
dello stato di
salute generale
56,3 (39,7-74,1)
58,3 (41,6-66,6) 58,3 (41,7-75,0) 75,0 (58,3-83,3) 0,043
Funzionalità
mentale
40,4 (23,7-55,3)
38,9 (22,2-50,1) 38,8 (26,4-51,3) 50,0 (35,4-63,9) 0,054
Punteggio
QUALEFFO totale
38,7 (28,5-48,3)
36,6 (27,9-48,6) 42,3 (32,9-49,9) 50,7 (42,7-55,4) 0,024
22,9 (8,4-42,6) 30,8 (16,1-48.0) 0,080
Figura 23 - Punteggio totale e dei singoli domini del Qualeffo-41 nelle pazienti raggruppate in
base alla presenza e al tipo di frattura vertebrale rilevata.
Variazione del mal di schiena (punteggio VA
VAS)
Tempo (mesi)
0,00
0
3
6
12
18
-5,00
36
Dopo sospensione
di teriparatide
-10,00
-15,00
24
-15,4
15,4
-20,00
-19,8
-22,9
-25,2
-25,00
-24,8
-26,3
26 3
-30,00
Figura 24 - Riduzione del dolore percepito, valutato mediante scala VAS, in 1.649 donne in postmenopausa trattate per 24 mesi con teriparatide e analizzate post-terapia fino a 36 mesi.
cardine nel miglioramento
della sua qualità di vita; in
assenza di una compliance
adeguata (> 80%), l’effetto
del farmaco tende a svanire.
Le motivazioni che spingono il paziente a non aderire
sono molte: barriere di somministrazione, barriere economiche, scarsa percezione
dell’efficacia e della rapidità
della terapia, scarsa conoscenza della propria patologia e delle conseguenze a
lungo termine (Schousboe J.T.
2013).
Migliorare l’aderenza alla terapia deve quindi essere uno
degli obiettivi principali.
Negli ultimi anni si sta cercando una soluzione a questo
problema, come chiamare telefonicamente il paziente o
fare educazione, ma i risultati
sono ancora insoddisfacenti.
Nessun intervento sembra
essere risolutivo, ma appare
chiaro che per migliore l’aderenza l’unica cosa importante
è dedicarsi al paziente, facendo gioco di squadra fra Specialista e MMG.
OSTEOPOROSI n 1 - 2015-019.qxp 06/10/15 10:20 Pagina 19
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