FARMACI ANTITUBERCOLARI DI PRIMA LINEA

Alberto Matteelli
Clinica Malattie Infettive e Tropicali
Spedali Civili di Brescia
Centro collaboratore OMS per la co-infezione TB-HIV
Principi di terapia
antitubercolare
Il piano di cura per la TB
1.
2.
3.
4.
Definire la combinazione di farmaci
Il dosaggio
La durata del trattamento
Il timing (e strumenti) dei controlli per
- aderenza
- tollerabilità
- efficacia
Essere sempre disponibili a variare il
piano di cura
Variazioni al piano di cura
Pattern di resistenze:
 gestione delle mono o poliresistenze
 terapia della MDR-TB
Eventi avversi:
 Follow-up ambulatoriale
Valutazione negativa sull’efficacia:
 Follow-up ambulatoriale
I tre assiomi del trattamento
antitubercolare
1. Associazione di farmaci
2. Due fasi distinte di trattamento
3. Durata adeguata
Assioma 1
l’impiego della monoterapia porta invariabilmente
alla selezione di ceppi resistenti al farmaco
impiegato.
Per prevenire l’emergenza di ceppi
farmacoresistenti è necessaria la
somministrazione contemporanea di almeno
due agenti nei confronti dei quali il battere si
dimostri sensibile: in pratica, nel panorama
epidemiologico attuale in cui le resistenze
primarie sono già diffuse, il regime
terapeutico standard contiene 4 farmaci
antitubercolari.
Frequenza delle mutazioni
associate a resistenza
INH = 1 in 106
RIF = 1 in 108
EMB = 1 in 106
Str = 1 in 106
I + R = 1 in 1014
Patogenesi della
farmacoresistenza
 La
densità bacillare di soggetti con malattia tubercolare
attiva è abbastanza ampia (108-109) per rendere
estremamente probabile la presenza di mutanti
naturalmente resistenti ad un farmaco, ma non a due.
 I mutanti farmacoresistenti vengono selezionati quando la
terapia è inadeguata, per esempio quando un singolo
farmaco viene utilizzato per trattare una vasta popolazione
di bacilli.
 Per
eventi di mutazione e selezione additive
determinano la poliresistenza e la multiresistenza.
di
Patogenesi della
farmacoresistenza
La prevenzione della tubercolosi multiresistente si basa su:
Correttezza della
prescrizione
Supporto
all’aderenza
Aderenza alla terapia
Adapted from Reichman LB, 1992
Corollario dell’assioma 1
La regola cardine per effettuare una variazione
allo schema di trattamento è di non
aggiungere mai, a uno schema che ha
fallito, un solo farmaco alla volta; devono
essere aggiunti almeno due, preferibilmente
tre, farmaci che non siano mai stati utilizzati e
ai quali il bacillo è probabilmente sensibile.
Per questo motivo i regimi di trattamento per la
tubercolosi multi-resistente sono totalmente
differenti dal regime di terapia standard.
Assioma 2
Il trattamento si divide in una fase iniziale, o
battericida, e in una fase di mantenimento, o
sterilizzante.
Durante la fase iniziale viene eliminata la maggior
parte dei bacilli tubercolari, i sintomi si
risolvono e il paziente cessa di essere
contagioso.
La fase di mantenimento è necessaria al fine di
eliminare i micobatteri persistenti e prevenire
le recidive.
Assioma 3
La durata del trattamento deve essere sufficientemente
lunga da eradicare la popolazione di micobatteri a
lento metabolismo, responsabili di recidive se il
trattamento è di durata inadeguata.
Negli anni sessanta la durata dei regimi antitubercolari era
di 12-24 mesi
Nei primi anni Settanta l’introduzione della rifampicina
diede inizio all’era della chemioterapia efficace breve,
con una durata del trattamento inferiore ai 12 mesi.
La scoperta che la pirazinamide aumentava la potenza
dello schema con rifampicina e isoniazide ha infine
portato all’utilizzo, come regime standard, di uno
schema di terapia con l’associazione di almeno questi
tre farmaci per 6 mesi.
Storia della terapia antitubercolare
• 1940: scoperta dell’azione batteriostatica delle sulfonamidi sulle
cavie infettate da BK
• 1944: streptomicina efficace sulle cavie infettate con BK;
utilizzato per la prima volta in TB umana
• 1949: si scopre che PAS (acido p-aminosalicilico) in aggiunta a
Streptomicina previene TB resistente
• 1952: scoperta attività anti-TB dell’isoniazide, sintetizzata circa
40 anni prima – tasso di successo sale dal 70 al 95% ma servono
18-24 mesi di terapia
• 1956: trial di Madras: passaggio dal sanatorio alla terapia
domiciliare
• 1959: scoperta della rifampicina (Prof. Piero Sensi)
• 1986: nasce il regime “2+4” x 6 mesi totali
• 1987: ETB equivalente a Streptomicina: nasce il regime solo
orale
• 1998: introduzione delle combinazioni fisse
Long-term follow-up of a clinical trial of six-month and fourmonth regimens of chemotherapy in the treatment of
pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British
Medical Research Council
In a study in Singapore, patients of Chinese, Malay, or Indian ethnic origin with sputumsmear-positive pulmonary tuberculosis received 2 months of daily treatment with
streptomycin, isoniazid, rifampin, and pyrazinamide followed by daily isoniazid and
rifampin, either with or without pyrazinamide, allocated at random. Both regimens were
given for a total duration of either 6 or 4 months by random allocation. As previously
reported, all 330 patients with drug-susceptible strains of tubercle bacilli pretreatment had a
favorable bacteriologic response during chemotherapy, and only 2 (1%) of 158 in the 6month series, compared with 15 (10%) of 156 in the 4-month series, relapsed
bacteriologically during the 30 months after the start of chemotherapy.
A long-term follow-up assessment has been conducted 5 to 8 yr after admission to the
study. The excellent results in the 6-month series were maintained; only 1 of the 138
patients assessed relapsed after 30 months, compared with 5 of the 131 in the 4-month
series.
Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):779-83.
Classificazione farmaci antitubercolari
Linea
Prima
Classe
1
Seconda 2
3
4
5
Categoria
Farmaci
essenziali
Iniettabili
Farmaci
Rifampicina, isoniazide,
pirazinamide, etambutolo
Capreomicina, kanamicina,
amikacina, streptomicina
Fluorchinoloni
Moxifloxacina, levofloxacina,
ofloxacina
Farmaci
Etionamide, protionamide,
batteriostatici
cicloserina, terizidone, PAS
di II linea
Farmaci di
Clofazimina, linezolid,
incerta
amoxicillina/clavulanato,
efficacia
imipenem/cilastatina
Il regime antitubercolare
standard
Tutti i nuovi casi di tubercolosi dovrebbero
essere trattati con un singolo regime
antitubercolare standard che consiste di
una fase iniziale di 2 mesi con
l’associazione di isoniazide,
rifampicina, pirazinamide ed
etambutolo, seguita da una fase di
consolidamento di 4 mesi con
isoniazide e rifampicina.
Requisiti di un farmaco anti-TB
• Precoce attività battericida
• Attività sterilizzante
• Capacità di prevenire l’emergenza di
resistenze ai farmaci d’accompagnamento
Il contributo dei farmaci
antitubercolari di prima linea
Rifampicina ed isoniazide hanno potente attività
battericida sui bacilli a rapido metabolismo, e
sono attivi su quelli a basso metabolismo
Pirazinamide è battericida e sterilizzante, agisce
su cellule dormienti o semidormienti all'interno
dei macrofagi o nei foci caseosi (pH acido)
Etambutolo è batteriostatico, con elevata capacità
di prevenire l’insorgenza di resistenze nei
companion drugs.
Dosaggio standard farmaci antitubercolari di
prima linea nell’adulto – dose giornaliera
Isoniazide
Rifampicina
Rifabutina
Pirazinamide
Etambutolo
Streptomicina
5 mg/kg
10 mg/kg
5mg/kg
20 mg/kg
15 mg/kg
15 mg/kg
max 300 mg
max 600 mg
max 300 mg
max 2000 mg
max 1600 mg
max 1000 mg*
*10 mg/kg (max 750 mg) se >59 anni di età
ATS 2003
Variazioni della dose dei farmaci
antitubercolari di prima linea
Età pediatrica
Insufficienza renale / dialisi
Dose dei farmaci antitubercolari in
età pediatrica
WHO, 2010. Rapid advice on treatment of TB in children
Ruslami R, LID 2013; 13: 27
Survival according to
rifampicin treatment in all 60
patients (A) and
in 31 bacteriologically
proven cases of
tuberculous meningitis (B)
Ruslami R, LID 2013; 13: 27
6 month mortality and Cox regression
analysis
Ruslami R, LID 2013; 13: 27
Via di somministrazione
La via di somministrazione è orale, anche per il
trattamento delle forme del SNC, perché tutti i
farmaci di prima linea sono ben assorbiti per via
orale, raggiungendo il picco sierico 2-4 ore dopo
la somministrazione, con eliminazione quasi
totale entro 24 ore.
Penetrazione
La penetrazione nel liquido cefalo-rachidiano è
ottima, così come quella nei tessuti, incluso
l’osso.
Frequenza del dosaggio
La rifampicina è efficace secondo un
meccanismo picco-dipendente, quindi deve
essere somministrato in una singola
somministrazione quotidiana, mentre gli altri
antitubercolari possono essere somministrati sia
in mono-somministrazione che in dose
frazionate.
Somministrazione
intermittente ?
Il trattamento è somministrato quotidianamente
sia nella fase intensiva che in quella di
continuazione. In Italia non vi sono indicazioni
all’uso dei regimi intermittenti (perché la DOT
non è attuabile).
ISTC Standard 8
All patients (including those
with HIV infection) who have
not been treated previously
should receive an internationally
accepted first-line treatment
regimen using drugs of known
bioavailability. The initial phase
should consist of two months of
isoniazid (INH), rifampicin (RIF),
pyrazinamide (PZA), and
ethambutol (EMB)
ISTC TB Training Modules 2009
1 of 2
ISTC Standard 8
The continuation phase should
consist of isoniazid and rifampicin
given for four months
The doses of antituberculosis drugs
used should conform to
international recommendations
Fixed-dose combinations (FDCs) of two
(INH and RIF), three (INH, RIF, and PZA),
and four (INH, RIF, PZA, and EMB) drugs
are highly recommended
ISTC TB Training Modules 2009
2 of 2
COMBINAZIONI FISSE
RIMSTAR®
H 75 mg
R 150 mg
Z 400 mg
E 275 mg
Posologia per paziente che pesa tra 55 e
70Kg è 4 cpr in monosomministrazione
giornaliera (H300, R600, Z1600, E1100)
Le altre combinazioni
Quali vantaggi delle
combinazioni fisse?
Vantaggio in termini di salute pubblica:
ridotto rischio di “errore” da parte del
paziente
Vantaggio per il paziente in termini di
semplificazione del trattamento
Vantaggio per l’operatore sanitario in termini
di supervisione del trattamento
Durata del trattamento
antitubercolare
ATS 2003
Prolungamento della durata
del trattamento standard
E’ indicata solo in alcune circostanze particolari:
1. I pazienti con tubercolosi polmonare cavitaria e ritardo della
conversione all’esame colturale dell’espettorato (cioè quelli che
rimangono positivi alla coltura a 2 mesi) devono prolungare la fase
di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9
mesi.
2. I pazienti con localizzazione ossea o con meningite tubercolare
devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per
un ciclo complessivo di 9 mesi.
3. I pazienti con tubercolomi cerebrali devono proseguire la fase di
mantenimento di ulteriori 6 mesi, per un ciclo complessivo di 12
mesi.
4. Tutti i soggetti in cui il regime standard non include la pirazinamide
(per resistenze o per intolleranza) devono proseguire la fase di
mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi.
Serve la piridossina ?
L’aggiunta della piridossina (10-25 mg/die) è
consigliata per prevenire la neuropatia
correlata a isoniazide esclusivamente nei
soggetti ad alto rischio di deficit di vitamina
B6 (per es., alcolizzati, persone denutrite,
donne in gravidanza e in allattamento e
pazienti con affezioni quali insufficienza
renale cronica, diabete, infezione da HIV).
Situazioni cliniche particolari
Apportereste variazioni al regime standard
(scelta dei farmaci, dose, durata) nelle
seguenti situazioni ?
1. Paziente con infezione da HIV
2. Paziente di 82 anni diabetico e coronaropatico
3. Paziente con epatopatia cronica attiva
4. Paziente con insufficienza renale grave
5. Paziente con malattia disseminata
6. Paziente con meningoencefalite tubercolare
7. Paziente con morbo di Pott
.
Situazioni cliniche
Dopo 4 settimane di terapia intensiva con regime
standard ottenente il referto del test di sensibilità
ai farmaci. Il ceppo è pansensibile.
Intrerrompete il trattamento con etambutolo ?
• Un regime iniziale con rifampicina, isoniazide e
pirazinamide garantisce efficacia ottimale
• Viene ridotto il pill burden
• Si elimina il rischio di eventi avversi all’etambutolo
• Può essere necessario rinunciare alla combinazione
fissa
• E’ necessario istruire il paziente sulla variazione
terapeutica
Definizione di mono-o poliresistenze
Mono-resistenza è la presenza di resistenza ad un singolo
farmaco antitubercolare di prima scelta
Poli-resistenza è la contemporanea presenza di due o più
resistenze a farmaci di prima linea che non includano la
rifampicina
Mono- o poli-resistenze: impatto
sul regime standard
L’efficacia del regime standard, nella sua fase
intensiva, è quasi sempre adeguata per il
trattamento dei ceppi non-MDR, nonostante la
presenza di eventuali mono- o poli-resistenze.
L’identificazione dei ceppi mono- o poli-resistenti
sarà disponibile prima della conclusione della
fase intensiva in tempo utile per variare il piano di
cura nella sua fase di continuazione
Come affrontereste le seguenti
situazioni cliniche ?
Dopo 4 settimane di terapia intensiva con regime standard
ottenente il referto del test di sensibilità ai farmaci. Il
ceppo è:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Resistente all’isoniazide
Resistente alla pirazinamide
Resistente all’etambutolo
Resistente alla rifampicina
Resistente all’isoniazide ed etambutolo
Resistente all’isoniazide e pirazinamide
Resistente a pirazinamide ed etambutolo
ATS, 2003
WHO, 2008
Trattamento dei ceppi con
mono-resistenze
Monoresistenza all’isoniazide
 associazione di rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per
l’intera durata di 6 mesi.
Monoresistenza alla pirazinamide
 associazione di rifampicina, isoniazide ed etambutolo per 2 mesi
nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su
rifampicina ed isoniazide per 7 mesi.
Monoresistenza all’etambutolo
 associazione di rifampicina, pirazinamide ed isoniazide per 2
mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su
rifampicina ed isoniazide per 4 mesi.
Monoresistenza alla rifampicina
 associazione di isoniazide, pirazinamide, etambutolo e
moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di
mantenimento si basa su isoniazide, moxifloxacina ed etambutolo
per 10 mesi.
Trattamento dei ceppi con
poli-resistenze
Poli-resistenza all’isoniazide e all’etambutolo
 associazione di rifampicina, pirazinamide e
moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la
fase di mantenimento si basa su rifampicina e
moxifloxacina per 7 mesi.
Poli-resistenza all’isoniazide e alla pirazinamide
 associazione di rifampicina, etambutolo e
moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la
fase di mantenimento si basa su rifampicina e
moxifloxacina per 7 mesi.
Poli-resistenza alla pirazinamide e all’etambutolo
 associazione di rifampicina, isoniazide e
moxifloxacina per 2 mesi, seguiti da rifampicina e
isoniazide per 7 mesi
Quesito: terapia nei casi
pre-trattati
Cosa pensate della raccomandazione OMS sul
trattamento dei casi precedentemente trattati
(recidive e fallimenti terapeutici) con:
- Fase iniziale con RHZE3S2
- Fase di mantenimento con RHE5
Efficacia sui ceppi pansensibili ?
Efficacia sui ceppi mono o poliresistenti ?
Efficacia sui ceppi MDR ?
La terapia antitubercolare come
strumento di diagnosi ex adjuvantibus
Non raccomandata !
Non dimostrata affidabilità della
risposta clinica come strumento
diagnostico (troppe variabili !!!)
Il piano di trattamento
antitubercolare deve prevedere
> 6 mesi di durata.
Salvo evidenza certa di altra
patologia
E’ indicato l’utilizzo della terapia
steroidea in associazione alla
terapia antitubercolare?
There is a evidence for the effects of corticosteroids on mortality for
tuberculous meningitis and pericarditis.
Overall, corticosteroids resulted in a significant and clinically important
reduction in mortality, whatever the organ group affected with an overall
reduction in mortality from steroid use of 17% (RR 0·83, 95% CI 0·74–0·92).
Indicazioni all’uso per farmaci
di seconda linea
A causa del minore grado di efficacia, della
minore tollerabilità e della maggiore
incidenza di tossicità, i farmaci
antitubercolari di seconda linea vengono
generalmente utilizzati solo nel
trattamento dei pazienti con tubercolosi
multi-resistente.
Impiego dei chinoloni per il
trattamento della MDR TB
I chinoloni sono farmaci essenziali per
i regimi di terapia della MDR TB,
anche se non sono disponibili trials
clinici comparativi
Impiego dei chinoloni nel trattamento
della TB non MDR
• In sostituzione di un antitubercolare
maggiore in regime standard
• In sostituzione di un antitubercolare
maggiore SE evenienza di eventi avversi a
regime standard
• Per accorciare la durata del regime
antitubercolare standard
Impiego dei chinoloni nel trattamento
della TB non MDR
• In sostituzione di un antitubercolare
maggiore in regime standard della
durata di 6 mesi
Fluoroquinolones for treating tuberculosis
Eleven trials (1514 participants) met the inclusion criteria.
1. No statistically significant difference was found in trials substituting
ciprofloxacin, ofloxacin or moxifloxacin for first-line drugs in relation to
cure (416 participants, 3 trials), treatment failure (388 participants, 3
trials), or clinical or radiological improvement (216 participants, 2 trials).
2. Substituting ciprofloxacin into first-line regimens in drug-sensitive
tuberculosis led to a higher incidence of relapse (RR 7.17, 95% CI 1.33
to 38.58; 384 participants, 3 trials) and longer time to sputum culture
conversion (WMD 0.50 months, 95% CI 0.18 to 0.82; 168 participants, 1
trial), although this was confined to HIV-positive participants.
3. Substituting for ethambutol in first-line regimens led to a higher
incidence of total number of adverse events (RR 1.34, 95% CI 1.05 to
1.72; 492 participants, 2 trials).
Ziganshina L, Cochrane Database Syst Rev, 2008
6 month mortality and Cox regression
analysis
Ruslami R, LID 2013; 13: 27
Impiego dei chinoloni nel trattamento
della TB non MDR
• In sostituzione di un antitubercolare
maggiore in regime standard SE evenienza
di eventi avversi maggiori
Safety of Fluoroquinolone in Patients with Hepatotoxicity
Induced by Anti-tuberculosis Regimens
• From September 2003 to August 2006, patients with AST/ALT
levels > 3x upper limit of normal (ULN), in the presence of
hepatitis symptoms, or AST/ALT levels > 5x ULN after
antituberculosis treatment were enrolled. The control group
received ethambutol (EMB) ± streptomycin (SM); study groups
received EMB + levofloxacin ± SM or EMB + moxifloxacin ± SM.
The outcome measure was the time from hepatitis onset to the
normalization of liver functions.
• …. there were 21 control patients while 39 received levofloxacin
and 42 received moxifloxacin. There were no significant prestudy differences between each group.
• Liver function normalization time was similar in each group (29.1
± 21.4, 25.5 ± 17.6, 30.2 ± 14.1 days).
• Levofloxacin and moxifloxacin had no additional hepatotoxicity
when used in patients with hepatitis induced by first-line anti-TB
drugs
Ho CC et al. CID 2009;48:1526-33
Impiego dei chinoloni nel trattamento
della TB non MDR
• In sostituzione di un antitubercolare
maggiore in regime standard della durata di
4 mesi
Tools required for eradication in our lifetime:
(1a) A potent regimen for treatment
 Assessment of fluoroquinolone trials in early 2014
 Three trials:
 OFLOTUB/Gatifloxacin for TB Phase III trial: gatifloxacin substituted for
ethambutol – 4 months Rx - results expected second half 2013
 ReMox: moxifloxacin substituted for ethambutol or isoniazid – 4 months Rx - results
expected early 2014
 Rifaquin trial: moxifloxacin substituted for ethambutol (intensive phase), associated
with rifapentine once weekly in continuation phase – presentation at CROI 2013. 4month arm did not work
 NC-001 regimen: PA-824, pyrazinamide, moxifloxacin
The new antituberculosis drugs
Linezolid
Bedaquiline
http://www.who.int/tb/challenges/mdr/bedaquiline/en/index.html
Delamanid